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Evolution des concepts en addictologie et perspectives
thérapeutiques
Pr F. PailleNancy
Liens d’intérêt
Essais cliniques Lundbeck
Interventions ponctuelles : activités
de conseil
Ethypharm, Lundbeck
Conférences : invitations en qualité
d’intervenant
Lundbeck, Merck Serono
Conférences : invitations en qualité
d’auditeur
D&A Pharma, Lundbeck
La prise en soins des substances psycho-actives :
comment s’y retrouver?
Abstinence Réduction des risquesRéduction des dommages
Réduction des risques et des dommages
Prévention
Soin
slégales
illégales
Dommages sanitaires
Complications sociales
Complications psychologiques
Substitution
L’alcoolismeLa maladie
1848 : Magnus Huss
L’ivrognerie
L’histoire…
Incurables
L’histoire…Tous alcooliques ?Tous abstinents ?
Le dogme de l’abstinence�L’influence des ME�Les patients qui
demandent de l’aide = les plus graves�Un certain nombre de travaux scientifiques reliant sévérité de la dépendance et abstinence
Les substances illicites, au début, puis le tabac se sont inscrits dans cette logique
L’histoire…
1952 : DSM IAlcoolisme = trouble de la personnalitéConsommation produisant des dommages
1968 : DSM IIAddictionConso excessive épisodique ou habituelle
L’histoire…Années 70/80
Les produits illicitesL’héroïne
Années 80/90
Le VIH / l’hépatite C
Le développement de la RdR
1994 : DSM IVUsageusage nocifdépendance
Traitement de la conduite= arrêt
DépendanceUsage nocif
Usage à risqueMés
usag
e
RdRTSO, échanges de seringues…
Usage à faible risque
Non usage
Catégories d’usageObjectifs thérapeutiques
Le traitement ne repose que sur la catégorie d’usage
Pourquoi s’intéresser aux conduites addictives ?
Parce qu’elles provoquent des dommages- Pour les individus- Pour la société
Mais les personnes qui présentent une conduite addictive y trouvent un bénéfice(l’état aussi…)
⇒ Quel est le rapport bénéfice / risque des différentes conduites addictives et de l’alcoolisation en particulier ?
⇒ La question des représentations
L’alcool
Bénéfices
Dommages
Peut-on supprimer les conduites addictives dans une société ?
Non
Il faut donc « faire avec » et en diminuer au maximum les dommages�risque acceptable pour la société et l’individu
Ce concept unificateur permet
�de construire une véritable politique globale sur les conduites addictives
�d’appréhender les conduites addictives de manière plus large en terme de soins
Traitement de la conduite= arrêt
DépendanceUsage nocif
Usage à risqueMés
usag
e
RdRTSO, échanges de seringues…
Usage à faible risque
Non usage
Catégories d’usageObjectifs thérapeutiques
Le traitement ne repose que sur la catégorie d’usage
Més
usag
e
Non usage
Trouble de l’usage± sévère
Usage à risque
Un seul objectif
Réductiondes Risques et desDommages
Sur quoi reposele choix de cet objectif ?
Usage à faible risque
Situations de consommation
La réduction des risques et des dommages a-t-elle un sens en
Alcoologie ?
ou
Est-ce que diminuer la consommation réduit les dommages ?
La dangerosité de l’alcoolLa mortalité augmente de façon exponentielle avec la consommation d’alcool
Rehm J, 2011
=> diminuer la consommation réduit la morbi-mortalité
Morbidité des patients selon leur consommation
Gual A et al. Alcohol Alcohol 1999; 34: 183-192
Amélioration de la qualité de vie avec la réduction de la consommation d’alcool
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
Physical functioning
Role physical Bodily pain
General health Vitality
Social functioning
Role emotional
Mental health
Change in % drinking days
Change in % heavy drinking days
Pettinati et al. Alcohol Clin Exp Res 2009;33(2):350–356Regression coefficient for change in drinking in relation to change in
quality of life (SF-36) following 24 weeks of treatment
Diminution de la consommation – incluant l’abstinenc e complète –versus poursuite d’une consommation excessive(16 études - OR = 0,41 après 8,8 ans en moyenne)
(D’après Roerecke M et al. J Clin Psychiatry 2013
Vaillant et al. 36, 1983
Finney et Moos 38, 1991
Feuerlein et al. 40, 1994
Gerdner et Berglund 42, 1997
Liskow et al. 44, 2000
Bell et al. 45, 2004
Timko et al. 46, 2006
Total
Smith et al. 35, 1983
Barr et al. 37, 1984
Bullock et al. 39, 1992
De Silva et Ellawala 41, 1994
Yoshiro et al. 43, 1997
Vaillant 23, 2003
Mann et al. 24, 2005
Gual et al. 21, 2009
Polich et al. 34, 1981
0,34 (0,14-0,84)
0,73 (0,27-1,97)
0,33 (0,20-0,54)
0,79 (0,33-1,87)
0,58 (0,34-1,00)
0,34 (0,10-1,20)
0,53 (0,33-0,86)
0,41 (0,34-0,50)
0,16 (0,06-0,46)
0,33 (0,18-0,61)
0,25 (0,08-0,77)
0,17 (0,04-0,78)
0,22 (0,06-0,77)
0,81 (0,29-2,27)
0,32 (0,09-1,12)
0,34 (0,20-0,57)
0,49 (0,30-0,79)
4,25
3,51
12,67
4,62
10,80
2,27
13,08
100,00
3,25
8,72
2,81
1,59
2,31
3,27
2,27
11,46
13,11
Source OR (IC95) % pondéréRisque des buveurs excessifs
Et pour d’autres conduites addictives ?
Risque
Consommation
Et pour le tabac ?
Et les opiacés ?
Risque +++ lié à la méthode d’administration = injection
� Diminuer la consommation réduit les dommages (« moins, c’est mieux »)
� Est-ce que cet objectif est stable dans le temps ? Question +++
� Si oui, chez quels patients ?
�Quelles sont les méthodes thérapeutiques disponibles ?
Qu’est-ce qui détermine les objectifs thérapeutiques ?
Le patient
C’est le patient qui agit.Il a plus de chance d’atteindre un objectif qu’il s’est fixé qu’un objectif proposé voire imposé.Il est illusoire de vouloir lui faire atteindre des objectifs qui ne lui conviennent pas.Ce que le patient souhaite + problèmes + compétences cognitives… => objectif adapté
Le résultat est lié à l’objectif des patientsLa consommation n’est qu’1 d’entre eux
Qu’est-ce qui détermine les objectifs thérapeutiques ?
Globalement, les facteurs susceptibles de faciliter une consommation contrôlée sont :- Genre (sexe féminin)- Conduite peu sévère- Durée courte- Moins de facteurs de gravité (comorbidités somatiques, cognitives, psy, polyconso)
- Stabilité psycho-sociale (y compris emploi)- Objectif = C. contrôlée – Les plus confiants dans leur capacité à progresser
- Niveau socio-économique- Environnement aidant…
Interaction personne / environnement
Qu’est-ce qui détermine les objectifs thérapeutiques ?
Une question culturelleLes représentations des soignants et leur acceptation de l’objectif influence son acceptation par les patients
Ex. : réduction de consommation d’alcool = objectif variable selon les époques et les pays.
Qu’est-ce qui détermine les objectifs thérapeutiques ?
Ce que souhaite le patient
Les facteurs de sévérité/pronostiques
- Individuels- Environnementaux
Objectifs- Arrêt- ���� consommation- Autre méthode de réduction des risques
L’adhésion des soignants, de l’entourage
Objectif évolutif dans le tempsComportement à un moment donné, dans des circonstances données. Décision adaptée à cette situation
Quelle est la stabilité des résultats dans le temps en fonction des objectifs de consommation ?
Dépend du profil des patients
0
20
40
60
80
100
120
Abstinence Usage social Usage à risque
Rechute
Rémission
Usage à risque
Usage social
Abstinence
Enquête 1 : rémission complète
Enquête 277,2
13,5
18,3
48,3
11,3
7,4
21,4
31,3
33,9
3,4
94,1
77,9 60,1
Moy = 85,7 %
AlcoolNESARC – Stabilité des résultats à 3 ans
(Dawson DA, 2007)
Patients dépendants hospitalisésAbstinentsà 1 an =
27 % vs 77 %à 3 ans pour la
NESARC…
53%
12%
8%
27%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Devenir à un an
abstinence
rémission complète avec
consommation
rémission partielle
rechute
Aubin HJ. Alcoologie & Addictologie, 2000
Etude MATCH : risque d’évolution d’une conso modérée vers un conso fréquente 6 x plus important chez les patients hospitalisés / sujets ambulatoires.
Le risque de rechute est lié à la sévérité de la dépendance.
Més
usag
e
Non usage
Trouble de l’usage± sévère
Usage à risque
Un seul objectif
Réductiondes risques et desdommages
qui ne repose pas que surla catégorie d’usage,mais sur d’autresfacteurs pronostiqueset le choix du patient à un moment donné
Usage à faible risque
Situations de consommation
Ensemble de méthodes. ���� conso(���� l’abstinence). Autres
méthodes(TSO, e-cig…)
� A A
� L’abstinence : une étape vers la consommation contrôlée ?Consommation importante, difficultés psycho-sociales +++ => CC inadaptée à court termeModification des conditions après un temps d’abstinence suffisant
� Réduction de conso : une étape vers l’abstinence ?Patient pas prêt, ne souhaite pas abstinence, n’y arrive pas, abstinence angoissante, 1ère pas, valorisation de baisse de conso, réduction des dommages.Résultat partiel = mieux que pas de résultat
� CC CC (échec � abstinence)
� Un ensemble de situations
� Un objectif = RdR&D=> diminution de consommation pouvant aller jusqu’à l’abstinence
� Un ensemble de méthodes thérapeutiques, non médicamenteuses et médicamenteuses parmi lesquelles le patient, avec l’aide des soignants, et soignant choisit la(les) mieux adaptée(s) à sa situation, à un moment donné
Quel intérêt de cet approchePour le patient ?
Actuellement, trop peu de patients demandent de l’aide
�Honteux�Résistance à l’idée d’une abstinence totale et définitive �Faible confiance dans leur capacité à y arriver�Incapacité d’atteindre cet objectif => renvoie échec�Motivation limitée / demande de soins par entourage
Quel est l’intérêt de cette approche ?Pour le patient ?
Stratégie de réduction des dommages centrée sur le patient
�Objectif choisi par le patient, correspondant àses souhaits => mieux accepté et plus accessible (notamment patient qui ne veut pas ou ne peut pas arrêter).
Peut modifier sa relation au produitAttitude plus active / addiction
�Pas dans une spirale d’échec.Même une amélioration limitée est un
succès = 1ère étape inscrite dans une dynamique d’évolution
Quel est l’intérêt de cette approche ?Pour le patient ?
Stratégie de réduction des dommages centrée sur le patient
�Meilleure confiance dans sa capacité àatteindre cet objectif. L’objectif de départ est un facteur important du résultat
�Motivation plus forte, renforcée au fur et àmesure de la démarche
�Demande d’aide plus facile. Accès aux soins facilité
Quel est l’intérêt de cette approche ?Pour les soignants (notamment MG) ?
Faible confiance en leur capacité à aider leurs patients à atteindre l’abstinenceNe se considèrent pas légitimes à le faireNe se considèrent pas compétentsDisent ne pas avoir le temps…
Objectif mieux accepté par le patient, plus facile à atteindreOutils simples et efficaces⇒Se sentent plus confiants dans leur capacité àaider les patients⇒On peut espérer plus d’intérêt et d’implication
Comment réduire les dommages ?
Plaidoyer pour une politique globale et cohérente vis-à-vis des addictionsReprésentations sociétalesAspects réglementaires, législatifs, financiers(���� offre, encadrer utilisation, favoriser usage « propre »…)La prévention éducative / « classique »Les CJC
Les soins- EM / IB- Psychothérapies- Médicaments
Place des autres moyens de RdD (PES, e-cig…)
Vers de nouvelles molécules
Dopamine
Effet post-synaptique
Alcool
Neuromodulateurs
Acamprosate
Opioïdesendogènes
GlutamateNMDA
GABA
BaclofèneNa OxybateTopiramate
Naltrexone
Ondansetron
5-HT
Agoniste/ antagoniste
DA
Nalmefène
Nalméfène (selincro)
Antagoniste des opiacés récepteurs mu et delta des opiacés, Agoniste partiel des récepteurs kappa
3 grandes études internationalesESENSE, ESENSE 1, ESENSE 2Commercialisation depuis quelques semaines
Spécificités méthodologiques des études�Traitement « si besoin » : 1 comprimé/j si le patient perçoit un risque de consommer. �Critères de jugement principal :
- Réduction du nombre de jours de forte consommation
- Réduction de la quantité moyenne d’alcool / j
AMM
« SELINCRO est indiqué pour réduire la consommation d’alcool chez les patients adultes ayant une dépendance à l’alcool avec une consommation d’alcool à risque élevé, ne présentant pas de symptômes physiques de sevrage et ne nécessitant pas un sevrage immédiat.
Le traitement par SELINCRO doit être prescrit en association avec un suivi psychosocial continu axé sur l’observance thérapeutique et la réduction de la consommation d’alcool.
SELINCRO doit être initié uniquement chez les patients pour lesquels une consommation d’alcool à risque élevépersiste 2 semaines après l’évaluation initiale. »
SMR modéré
ASMR IV (mineure)
Nalmefene – ESENSE 1 + 2
Consommateurs à risque élevé (> 60 g H - > 40 F)
- 3,2 HDD (p < 0,0001)
Nalmefene – ESENSE 1 + 2
Consommateurs à risque élevé (> 60 g H - > 40 F)
- 14,3 g/j (p < 0,0001)
Nalméfène
Efficacité
�% de patients qui ont réduit leur consommation d’alcool jusqu’à la catégorie à faible risque de l’OMS (H ≤ 40 g/j ; F ≤ 20 g/j)
Nalméfène 43 %Placebo 32 % (p < 0,001)
�% de patients ayant réduit leur consommation d’au moins 2 catégories de l’OMS
Nalméfène 57 %Placebo 42 % (p < 0,001)
35 % des patients ont diminué de façon très importante leur consommation avant la prescription de tout traitement
Nalméfène
ToléranceGlobalement bonne.Pendant l’étude, 67 % des patients sous placebo et 81 % sous nalméfène ont eu 1 ou plusieurs EI.La grande majorité des EI a été d’intensité faible àmodérée.
EI les plus fréquents :- Vertiges- Nausées, vomissements- Fatigue- Céphalées- Troubles du sommeil
Sodium oxybate (GHB)
Analogue structural du GABA, agoniste GABA-B.Indication = narcolepsie – cataplexieAMM en Italie et en Autriche dans le traitement de la dépendance alcoolique (sevrage et prévention de la rechute).
Méta-analyse (collaboration Cochrane - 2010)(prévention de la rechute)7 essais = 362 patients. GHB > PCBAbstinence : OR = 5,35 ; 1,28 à 22,4 (2 études)Consommation contrôlée : OR = 2,13 ; 1,07 à 5,54Rechutes : OR = 0,36 ; 0,21 à 0,63Nombre de verres : OR = - 4,6 ; - 3,02 à - 6,18
Etudes méthodologiquement limitées
Sodium oxybate (GHB)
ToléranceEI fréquents, généralement bénins :Vertiges +++, nausées, vomissements, diarrhée, asthénie, céphalées, insomnie, myalgies, crise convulsive…
Question : quel potentiel addictogène ?Craving ou mésusage (���� doses, dépendance) retrouvé chez 2,6 à 14,9 % des patients selon les études.
Etude internationale en cours (D & A Pharma)Les résultats arrivent…
Baclofène (Liorésal, Baclofène Zentiva)
Agoniste du récepteur GABA-B.Indications actuelles = contractures neurologiques
Agonistes GABA–B : ���� la libération de dopamine dans le système de récompense (NA et ATV).=> ���� ou supprime la réponse conditionnée produite par l’alcool, mais aussi cocaïne, nicotine, héroïne…
Son action = conjonction� effet anticraving� indifférence aux effets de l’alcool et aux signes
contextuels associés à sa consommation � effet anxiolytique
Réduction de consommation / Abstinence
Faiblesse de l’évaluation scientifique
�Essais cliniques contrôlés : 4Méta-analyse (Lesouef N. Thérapie 2014; 69: 427-435)
Analyse sur 3 études (203 patients) : taux d’abstinence augmenté sous baclofène à faible posologie (30 mg/j), durée courte (1 à 3 mois) ; RR = 2,79Pas d’effet sur le cravingConclusions de faible niveau de preuve
�3 cas cliniques (O. Ameisen – 2005)
�Quelques cohortes
De Beaurepaire R, 2010
100 patients. recul de 3 mois, 6 mois, 1 an et 2 ansDose moyenne = 147 mg/j
A 3 mois50 % abstinents ou conso contrôlée (38 % en ITT – Patients non suivis considérés comme échecs)34 % (26 %) diminution de conso (>= 50 %)
84 % de patients ayant une consommation à risque faible à modéré16 % (36 %) échecs
A 1 an : 63 % de patients ayant une consommation àrisque faible à modéré
A 2 ans : 62 %
Moindre efficacité en cas de comorbidité psychiatriqueIdem Rolland B (Int Clin Psychopharmacol 2014)
Effets indésirables les plus fréquents
De Beaurepaire R (88 %)
Fatigue, somnolence 64 (64 %)Insomnie 31 (31 %)Vertiges 21 (21 %)Troubles digestifs 21 (21 %)Paresthésies 18 (18 %)Nausées / vomissements 17 (17 %)Altérations sensorielles 16 (16 %)Troubles sexuels 15 (15 %)Douleurs diverses 14 (14 %)Dépression 10 (10 %)Perte de poids 10 (10 %)
Surveillance de pharmacovigilance renforcée depuis début 2011.1er bilan présenté en mars 2012.
Effets indésirables les plus fréquemment notifiés : � effets sédatifs (���� en cas de prise
associée de psychotropes et/ou d’alcool)� états confusionnels associés ou non à
des troubles mnésiques� vertiges
Baclofène – Utilisation pratique
�Ne peut pas résumer la prise en charge alcoologique
�Commencer par méthodes validées (non médicamenteuses, médicamenteuses)
�Peut être utilisé pour réduire la consommation ou aider à maintenir l’abstinence
�Prescription dans le cadre de la RTUDonner un cadre réglementaire de prescriptionCollecter des données pour mieux connaître le
médicament
Utilisation pratique� 2 indications retenues par la RTU :- Aide au maintien de l’abstinence chez les
patients AD et en échec des autres traitements- Réduction majeure de la consommation d’alcool
jusqu’au niveau faible de l’OMS et en échec des traitements disponibles
Niveau faible de l’OMS≤ 40 g/j chez l’homme≤ 20 g/j chez la femme
� Critères de prescription- Sujets ≥ 18 ans, AD- Informés de l’usage hors AMM et des risques- Après échec des traitements validés- Contraception efficace- Association à un suivi psycho-social
Utilisation pratique
� Contre-indications- Médicaments de l’aide au maintien de l’abstinence- I. rénale, cardiaque ou pulmonaire sévère- I. hépatique sévère- Epilepsie ou ATCD de crises comitiales- Parkinson- Comorbidité psychiatrique sauf troubles anxieux / dépressifs modérés après cs psychiatrique
- Intolérance au baclo- Co-addiction sauf tabac- Conducteur de véhicules ou machines dangereuses pendant titration
- Femmes enceintes- Situation sociale rendant le suivi aléatoire
Utilisation pratique
�Bilan pré-traitement- Biologie, rénale et hépatique si besoin- Rechercher : épilepsie
troubles psychiatriques…
����� très progressive des dosesPoso maxi fonction de :- Efficacité (dose minimale permettant
d’atteindre l’objectif)- Tolérance (fonction des patients)
�Possibilité de redescendre à une dose d’entretien après une phase à très forte dose
����� progressive à l’arrêt (risque de syndrome de sevrage). Ex : 10 à 15 mg tous les 2 j
Schéma de prescription
Temps Posologie (mg/j)
Comprimés(10 mg)
2 – 3 jours 15 ½ ½ ½
2 – 3 jours 20 ½ ½ 1
2 – 3 jours 25 ½ 1 1
2 – 3 jours 30 1 1 1
Augmenter tous les 3 jours
1 comprimésupplémentaire
� apparition de l’effet
� A partir de 120 mg/j : avis d’un médecin expérimenté dans la PEC de l’alcoolo-dépendance : psychiatre, addictologue, médecin de CSAPA
� Poso ≥ 180 mg/j (ou 120 mg pour patients > 65 ans) : avis collégial au sein d’une structure addicto
� Ne pas dépasser 300 mg/j
Problèmes posés :� Contre-indications nombreuses� Avis contraignants
Baclofène
2 essais cliniques en cours
� Bacloville : étude en MGObjectif = réduction de consommation
� Alpadir : étude en structures addictoObjectif = abstinence
Les résultats arrivent…
Topiramate (Epitomax, Topiramate)
Antiépileptique GABAergique + autres mécanismes d’action3 études contrôlées.150, 371, 155 patients inclus. 3 mois.Topiramate > PCBDifférences cliniquement limitées
Méta-analyse (Arbaizar B, 2010) :���� le % de jours de forte consommation = 23,2 %���� le nombre de jours d’abstinence = 2,9 j
Comparaison à la naltrexone dans 2 essais : pas de différence significative entre les 2 groupes N et T.
Ondansetron (Zophren, Ondansetron)
Antagoniste des récepteurs 5-HT3Indication = antiémétique au cours des chimiothérapies et en post-op.
3 essais cliniquesSellers EM, 1994 : 71 hommes. 6 semainesDiminution de conso à la limite de la significativité. Devient significatif après exclusion des patients ayant les conso les plus fortes (> 10 v/j).
Johnson BA, 2000. 271 patients. 3 posologies + TCC. 11 semaines.Les patients ayant un alcoolisme à début précoce ont diminué significativement leur consommation / PCB.D’autres études vont dans le même sens
Pour après-demain…
Système glutamatergique
- Mémantine, néramexane
- Antagonistes des récepteurs mGluR5
- Agonistes mGluR2/3
Neuropeptides
- Antagonistes CRF
- Antagonistes neuropeptide Y, récepteurs NK1…
Système opioergique
- Nociceptine (Récepteurs ORL1)
Système dopaminergique
- Antagonistes D3
Système de la Glycine
- Antagonistes transporteur Gly
Vers une médecine des addictions personnalisée / une pharmacologie prédictive ?
Trouver des critères de matching qui permettraient de personnaliser les traitementsCritères psycho-sociaux : résultats décevants(MATCH, UKATT…)
Et la génétique ?
- Gènes de vulnérabilité
- Gènes de réponse / tolérance aux traitements
Génotypes particuliersSurtout interactions gènes x environnement
Diverses molécules étudiées : acamprosate, ondansetron et surtout naltrexone
Modérateurs génétiques et médicamentsUn certain nombre d’associations ont été récemment mises en évidence entre différents polymorphismes génétiques et la réponse à certains médicaments
Gène OPRM1(récepteur mu) et réponse à la naltrexone :les patients porteur de l’allèle Asp40 répondent mieux
(Oslin, 2003)
