La Prévention du VIH

Introduction= Evolution des concepts dans les pays du Sud :

Jusqu’en 1996 : « pas de traitement sans prévention »

Mais obstacles à la prévention: accès au préservatif manque de connaissance du statut sérologique du partenaire

Des bonnes « surprises » : la circoncision comme prévention

Actuellement : « traitement comme prévention » Le traitement dans les couples « sérodifférents »

Trithérapies Traitement pré/post exposition du partenaire

La PTME (Prévention de la Transmission Mère-enfant)

…en attendant le vaccin…

Outils de prévention Préservatif

Utilisation systématique dans couple « sérodifférent » : protection estimée entre 85 et 90%

Circoncision Plusieurs études couples hétérosexuels : diminution des

contaminations : réduction du risque : 51 à 60%Métanalyse en 1999 : Weiss et al. AIDS 2000, 14:2361-70, Rakaï en Ouganda, Gray et al. Lancet, 2007, 657–66

Couples homosexuels Peu de données , à priori, pas de diminution des risques si réceptif

Méta analyse Millett, GA. JAMA. 2008;300(14):1674-1684

Diminution si insertif Templeton, DJ, ASHM, 2008

Bénéfice pour les femmes? Indirect : réduction prévalence masculine baisse prévalence féminine

: Modèles mathématiques : si 50% ♂ circoncis, - 20% ♀ infectées Hankins, C, ONUSIDA, Conf Francophone VIH SIDA Casablanca 2010

Cohorte de 3 381 couples hétérosexuels séro-différents en Afrique 7 pays, suivi 2 ans Femme infectée : 2 284 couples, Homme infecté : 1 097 couples

Mise sous traitement selon recommandations nationales 151 contaminations par le VIH, 108 transmissions intra-couple

= Taux de transmission : 2,1 % par an

Donnell D, CROI 2010, Abs. 136

Transmissions intra-couple

Taux de transmission (%) IC 95 %

Sans ARV 102 2,24 1,84-2,72

Sous ARV 1 0,37 0,09-2,04

= Réduction du risque de 92% par le traitement (p = 0,004)ajusté sur CD4 et temps de suivi

Le traitement comme « prévention »

Traitement pré/post exposition du partenaire Microbicides

Sulfate de cellulose : peu d’effet Anti-rétroviraux en gel avant rapports, bi-hebdomadaire

(TDF, Maraviroc, TDF+FTC...)

PrEP : Prophylaxie pré-exposition /PEP : prophylaxie post-exposition Anti-rétroviraux oraux en prophylaxie

... en cours d’étude...

... conséquences sur comportements sexuels à risques ?..

Prévention de la Transmission Mère-Enfant (PTME) du VIH

Etat des lieux : femmes et VIH

Femmes : 51% des personnes infectées par le VIH en Afrique sub-saharienne Disparités :

Swaziland : prévalence : femmes (23%) / hommes (7%) Tchad : prévalence : femmes (3%) / hommes (2,5%)

ONUSIDA, 2008, 2009

% de femmes enceintes séropositives : disparités++ Afrique Australe (Bostwana, Swaziland) : 40% Afrique Est (Ethiopie, Kenya) : 5-10% Afrique Ouest (Burkina, Côte d’Ivoire, Ghana) : 5%

Rapport sur l’épidémie mondiale de SIDA, 2008, ONUSIDA

Femmes enceintes recevant ARV

Enfants recevant prophylaxie ARV

Source : OMS, UNICEF, 2010

Accès femmes à la PTME

Source : OMS, UNICEF, 2010

Pourcentage des femmes enceintes séropositives traitées pendant la grossesse, de 2005 à 2009

Etat des lieux en 2009 : PTME

Principes de la PTME (I):TME en fonction du moment de la transmission

Pendant la grossesse (6-Pendant la grossesse (6-7%):7%):

In utero, via le placentaIn utero, via le placenta

Au cours de l’accouchement Au cours de l’accouchement (19%): (19%): transmission muqueusetransmission muqueuse

Post partum (15-17%):Post partum (15-17%): lait maternellait maternel

TOTALTOTAL= 30-40%= 30-40%

DE RISQUEDE RISQUE

10

Principes de la PTME (II) Placenta et membranes intacts : pas de

passage de virus de la mère à l’enfant Pb des IST : inflammation placenta et annexes

Pas de TME avant 12-14 SA car pas de CD4 fœtaux

Grossesse : Une des seules urgences de ttt ARV Critère de mise sous traitement à vie ?(USA)

« la PTME ne se termine qu’avec la connaissance du statut infectieux de l’enfant »

Principaux déterminants de la TME Charge virale VIH maternelle (CV) +++

Bon reflet de la CV sécrétions génitales/lait maternel Doit être indétectable au 3ème trimestre

Rupture prématurée des membranes Autres :

Etat immunitaire de la mère (CD4) Statut nutritionnel mère Paludisme (indirectement : FDR prématurité, PPDN)

Gestes invasifs ou traumatisants en cours de grossesse (amniocentèse, cerclage, version par manœuvres externes, amnioscopie)

Accouchement prématuré IST, chorio-amniotite, fièvre pendant le travail Pas d’incidence : épisiotomie, déchirure vaginale, extraction

instrumentale

Les 4 temps de la PTME (I)

Eviter la contamination Prévention Primaire

Planning familial

In utéroDépistage

ARV

Per partumARV

Accouchement propre

Post partumAllaitement artificiel

Prophylaxie ARV post natale

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

après la contaminationavant la contamination

15-35%

~1%

En France,TME :

Les 4 temps de la PTME (II)1. Conseil et dépistage du VIH, planning

familial

2. ARV et supplémentation nutritionnelle

3. En salle de naissance

4. ARV et alimentation du nourrisson

Dépistage insuffisant (I)

Source : OMS, UNICEF, 2010

Inde=21%, Nigéria=3%Afrique du Sud>95%...

Pourcentage des femmes enceintes testées pour le VIH, de 2005 à 2009

Dépistage insuffisant (II) Etude au Botswana

Méthodes : femmes VIH - en début de grossesse 400 femmes re-testées au moment de l'accouchement 244 femmes re-testées à l'occasion de la vaccination de leur enfant âgé de 9

à 15 mois

Résultats Accouchement : 5/400 femmes VIH+ (1,3%) Vaccination enfant : 7/244 femmes VIH+ (2,9%)

Conclusion Près de la moitié de la TME (43%) résulterait de contaminations per-

gravidiques ou post-partum ! Modification d’algorithme ?

Tester 2 fois les femmes? Tester les maris pour dépister les femmes à risques?

Lu L, CROI 2009, Abs. 91

118

Lu L, CROI 2009, Abs. 91

Dépistage et planning familial (III) Dépistage :

But : dépister la primo-infection ! PInf pdt grossesse ou allaitement : >90% transmission

Accès au dépistage : 2 options « opt in » : volontaire « opt out » : systématique, sauf refus exprimé

Dépistage en salle de naissance : test rapide

Planning familial : planifier grossesse quand statut immunologique satisfaisant

Les 4 temps de la PTME (III)1. Conseil et dépistage du VIH, planning

familial

2. ARV et supplémentation nutritionnelle

3. En salle de naissance

4. ARV et alimentation du nourrisson

Traitement ARV : principes Quand le débuter?

Évaluer le statut immunitaire de la femme Evaluation du risque Ttt prophylactique?+/- Ttt pour elle-même?

Quels ARV? ARV et allaitement Recommandations OMS 2009

ARV : Quand débuter ? (II)évaluer le statut immunitaire

Traitement plus précoce (Recom 2009): Si CD4<350/mm³ (en France CD4< 500/mm³)

Traitement à débuter dès que possible Indication traitement à vie !

Si CD4>350/mm³ (en France CD4> 500/mm³) Traitement dès 14 SA

Ne pas oublier le cotrimoxazole ! Recommandations OMS : T4<200 ou 15%

Diminution :chorioamniotites, prématurité, mortalité néonatale Walter J et al, CROI 2006

Intérêt sur la prévention anti-palustreThera et al, 2005

Les 4 temps de la PTME (IV)1. Conseil et dépistage du VIH, planning

familial

2. ARV et supplémentation nutritionnelle

3. En salle de naissance

4. ARV et alimentation du nourrisson

PTME : per-partum Dépistage si non fait !

Test rapide en salle d’accouchement Si +, perfusion AZT + NVP du (poursuivre ARV 15 jours)

AZT IV dose de charge puis entretien jusqu’à clampage cordon Césarienne par « experts »

Si CV > 400 copies/mL à 36 SA ou si < 1 mois de ttt ARV À 38 SA, avant travail (contractions=échanges sang) Intérêt sur réduction TME : ssi pas prophylaxie avant accouchement

Read, J.S. Cochrane Database Syst Rev, 2005 (4)

Accouchement « propre » Éviter les TV, désinfection filière vaginale Laver l’enfant dans désinfectant Pas d’aspiration gastrique systématique

Disponibilité des ARV en salle de naissance

Les 4 temps de la PTME (V)1. Conseil et dépistage du VIH, planning

familial

2. ARV et supplémentation nutritionnelle

3. En salle de naissance

4. ARV et alimentation du nourrisson

Contre-indiqué si autre solution Risque contamination :

↑ TME de 14 à 24%FDR : CV, stade avancé, patho mammaire, PInf,

allaitement prolongé

0,8 à 1,2% / mois 75% dans les 6 premiers mois

Nduati, R, JAMA, 2000; 284:956-7 / Métanalalyse, JID 2004; 189 : 2154-66

Afrique : durée médiane de l’allaitement : 21 mois

Allaitement maternel (I)

Allaitement maternel (II) Allaitement artificiel : supprime

la TME mais ...

Stigmatisant dans certaines situations Problème économique Risque d’apports insuffisants : étude au Zimbabwe :

enfants recevant lait maternel : 87% des apports recommandés enfants non allaités < 50% des apports

Lunney, KM, J Nut, 2008 ;138:351-7

Hygiène de la préparation Augmente le risque de diarrhées Pas de facteur protecteur de l’allaitement maternel

Allaitement maternel (III)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Taux d'infectionVIH à 18 mois

Mortalité à 18mois

Allaitementarticiel + AZT1 mois

Allaitementmaternel +AZT 6 mois

33%

53%62%

48%

Thior et al, JAMA 2006; 296:794-805

Causes principales de décès : diarrhées et pneumonies

Allaitement maternel (IV) et Allaitement artificiel critères

AFASS OMS 2006 « Acceptable »

Acceptable dans cette culture ou société

« Feasible » Faisable si la famille peut comprendre comment préparer le lait et être

disponible pour le faire 8 fois par jour

« Affordable » La famille a les moyens de payer le lait + les autres éléments nécessaires

à sa préparation

« Sustainable »  Au long terme, le lait artificiel est disponible en quantité suffisante pour

couvrir les besoins nutritionnels de l’enfant

« Safe » La famille a accès à de l’eau propre pour nettoyer les biberons et préparer

le lait; le lait est suffisamment nutritif et conservé dans de bonnes conditions

Allaitement maternel (V)

EXCLUSIF Protéines animales : réaction inflammatoire du grêle Difficile en pratique :

seules 10% des femmes à 3 mois Becquet, JAIDS, 2005; 40:600-8

en Afrique subsaharienne : chez 41% < 4 mois et 25% < 6 mois

Allaitement mixte => transmission x 2

Allaitement maternel (VI) allaitement protégé : concept

Prophylaxie antirétrovirale chez la mère poursuivie jusqu’à fin de l’allaitement maternel

= allaitement protégé

Prophylaxie chez l’enfant durant l’allaitement maternel

= traitement post-exposition

Combinaisons des deux

Allaitement maternel (VII) allaitement protégé : les

études

Nduati R, IAS 2007, Abs. TUBS202

Tau

x de

tra

nsm

issi

on

22

1213

Aucun

0

5

10

15

20

25

9,3

6,54,7 5

1,6

NVPdu

scZDV +

3TC

ScZDV +

NVPdu

sc (Z

DV + 3

TC) + N

VPdu

Mitr

a (Z

DV/3TC/N

VP)

Amat

a (d

4T/3

TC/NVP

ou Z

DV/3TC/E

FV)

Mon

othé

rapie

ZDV

sc = short course (7 jours)

Efficacité des ARV en PTME chez des nourrissons africains nourris au sein (1995-2004)%

Cohorte prospective, n=500 trithérapie au 3e trimestre de grossesse puis choix :

Allaitement maternel protégé Allaitement artificiel Rq: HAART systématique chez mère < 350 CD4 ou stade 4

TME VIH liée à allaitement maternel à M9 = 0,5%

Mortalité à M9 : 3,3% Allaitement maternel 5,7% Allaitement artificiel (p=0,02)

Peltier, A, AIDS 2009

Allaitement maternel (VIII) Etude au Rwanda : Amata

Naissance 6 mois

2 637 HIV+ Femmes à

l’accouchement(CD4 < 250, Hb >7g/dL)

ARV pour l’enfant : PEP (I)prophylaxie post exposition

1 semaine

Tous les bras : Allaitement maternel

AZT/3TCX 1 sem

AZT/3TCMère

Enfant

NVP

NVPdu

bras 1 : groupe contôle (N=668)

AZT/3TCX 1 sem

AZT/3TCX 1 sem

AZT/3TC/LPV-rMèreEnfant

bras 2 : traitement ARV chez la mère (N=851)

AZT/3TCAZT/3TCX 1 sem

AZT/3TCX 1 sem

NVP

Mère

Enfant

bras 3 : NVP chez l’enfant (N=848)

AZT/3TCAZT/3TCX 1 sem

NVPdu

NVPdu

NVPdu

Chasela C, IAS, Afrique du Sud, 2009, Abst. WE LB C 103

Étude BAN

= Allaitement protégé

= Prophylaxie post-exposition

ARV pour l’enfant : PEP (II)

Age (semaines)1 4 8 12 16 20 24 28

Groupe contrôle vs traitement ARV maternel: p= 0,003Groupe contrôle vs NVP chez l’enfant : p <0,0001Traitement ARV maternel vs NVP chez l’enfant : p= 0,12 6.4%

3.0%

1.8%

Control

traitement ARV maternel

NVP chez l’enfant

2%

4%

6%

8%

Probabilité d’infection

0

Supplémentation nutritionnelle

Malnutrition et transmission mère-enfant Malnutrition maternelle

Perte de poids : risque doublé de TMEVillamor, E. J Acquir Immune Defic Syndr, 2005. 38(5)

Carence vitaminique, anémieMehta, S. Am J Clin Nutr, 2008. 87(6)

Petit Poids de Naissance (< 2500g) TME : 1,9 fois plus de risque

Fawzi, W, and al. Aids, 2001. 15(9)

Supplémentation Intérêt controversé de la supplémentation protéino-énergétique Micronutriments :

Vit B, E : moins de décès dus à IO, augmentation poids naissance, ralentissement progression maladie …

Vitamine A : augmentation poids de naissance

Shah, PS and al. Cmaj, 2009. 180(12), Wiysonge, CS, and al. Cochrane Database Syst Rev, 2005(4)

Comment et quand sevrer ? Recommandations OMS 2006

Précoce : à 6 mois Court sur 3 jours = traumatisant

Toujours problématique : RR transmission = 2 ↑ Risque mortalité chez non contaminés

Nouvelles recommandations 2009 : Allaitement ≥ 1an Sevrage sur 1 mois Arrêt des ARV 1 semaine après la fin de l’allaitement Alimentation de remplacement adaptée

< 6 mois : lait pour NRS, lait maternel traité par la chaleur > 6 mois lait de vache, lait pour NRS

Nouvelles recommandations 2009 OMS

8

Nouvelles recommandations OMS (III)

Si indication pour la santé de la mère

Stade OMS CD4 non disponibles

CD4 disponibles

1 Ne pas traiter Traiter siCD4 < 350

2 Ne pas traiter

3 Traiter Traiter quel que soit le taux de CD4

4 Traiter

Principes : - Débuter les ARV quel que soit l’âge gestationnel

- Continuer pendant la grossesse, l’accouchement et après

- Indications :

Nouvelles recommandations OMS (IV)

Si indication pour la santé de la mère

Mère

Première intentionAZT + 3TC + NVP ou AZT + 3TC + EFV*

AlternativeTDF + 3TC (ou FTC) + NVP ou TDF + 3TC (ou FTC) + EFV** À partir second trimestre

Enfant Allaité NVP pendant 6 semaines

Non allaitéAZT ou NVP pendant 6 semaines

En France : rapport Yéni

AZT+3TC+LPV/r

En France :

AZT 6 semaines

Nouvelles recommandations OMS (V)Femmes non en indication de traitement

Principes : stratégie efficace de prophylaxie par ARV efficace débutée dès la 14ème semaine de grossesse ou dès

que possible si après 2ème trimestre 2 options de traitement

En France, Yéni 2010 : AZT+3TC+LPV/r dès 26 SA (voire 14 SA) Enfant : AZT 6 semaines ou NVPdu + AZT+3TC

si femme vue tardivement

Renforcement de la prophylaxie néonatale (Rapport Yéni 2010) Si prise en charge tardive :

Pendant 3ème T et/ou si la CVmaternelle reste élevée (CV> 1 000 copies/mL) à l’accouchement

À l’accouchement Si FDR concernant les conditions d’accouchement

rupture prolongée de la poche des eaux, chorio-amniotite, hémorragie, blessure du nouveau-né durant l’extraction

3 schémas débutés dans les 48-72h, pdt 4 semaines de trithérapie ARV pour l’enfant : AZT + 3TC + LPV/r AZT+ 3TC+ NVP en dose unique (à la naissance) AZT + 3TC + NVP en une prise quotidienne pendant 15

jours

Problèmes liés à la PTME ARV et conséquences fœtales :

Pas de prématurité, pas de malformation fœtaleMéta analyse, Kourthis AP, AIDS 2007 : 21 ; 607-15

Atteinte neurologique? Cytopathies mitochondriales 12 / 2644 enfants VIH - exposés aux ARV dans cohorte française ANRS CO1 EPF

Williams P et al., Conférence Mexico, 2009, abst. MOAB0102

Hypotrophie?Ekouevi DK, AIDS 2008 : 22;1815-20

PTME et émergence des résistances : problème de la NVP Pour la femme :

25% mutations à 6-8 sem, 8% à 6 mois grossesse suivante : TME=11,1% vs 4,2% à 6 sem de vie traitement ultérieur : échec virologique = 40% si dans les 6 mois post-

PTME Pour l’enfant :

+ mutations, + d’échec virologique

Eshleman, SH, JAIDS, 2004 / Wind-Rotolo, M, JID, 2009 / Martinson NA, AIDS 2009 / Lockman, S, NEJM, 2007

L’enfant séropositif

Le VIH chez l’enfant (I)Spécificités

Primo-infection différente / adulte : charge virale ARN + élevée dans les premiers mois de vie

Rouet, Pediatrics, 2003

Réponse au traitement antirétroviral ? Contrôle virologique globalement moins bon chez les enfants Quels sont les déterminants de cette variabilité ?

Stock viral ? Observance ? Pharmacocinétique ?

Pharmacocinétique : données rares <3 ans

Le VIH chez l’enfant (II) Formes graves :

acquise pendant la grossesse/accouchement Potentiel évolutif + rapide que l’adulte : 50% de décès

à 2 ans

Diagnostic urgent car traitement urgent : dès 4-6 sem chez enfant né de mère VIH+ dès signes cliniques si sérologie mère inconnue remontée CD4 dépend taux à la mise sous traitement

Essai PACTG 219

Diagnostic de l’enfant (I) Avant 18 mois, impossibilité de faire le diagnostic

sur la sérologie persistance des anticorps maternels disparition Ac : 10-18 mois (50% ont perdu à 10 mois)

Mise en évidence + précoce du virus par : PCR à 4-6 sem (ARN (v libre) ou ADN (v intracellulaire))

Par immunologie (Up24ag) Sang total ou Papier Buvard (DBS:Dried Blood Spot)

Confirmation par sérologie à 18 mois

Diagnostic de l’enfant (II) En l’absence de PCR, avant 18 mois (OMS 2006) :

confirmation de l’exposition au VIH par sa sérologie positiveet

existence clinique d’un symptôme définissant le sida pneumocystose pulmonaire, méningite à cryptocoque, cachexie,

Kaposi ou TB extra pulm… : stade IV OMSou

existence de 2 ou + des symptômes suivants : candidose buccale pneumonie sévère infection sévère

Étude au Rwanda :

Se=77% et Spé=53% (Peletier A, Casablanca 2010)

! Facteurs confondants : malnutrition et tuberculose pulmonaire

= CONSIDERER QUE VIH+

Principes de la prise en charge

Avant le diagnostic d’infection Cotrimoxazole :

début à l’âge de 6 semaines poursuivi si contaminé, arrêté sinon (confirmation sérologique)

éviter vaccination / BCG : étude argentine chez 487 enfants infectés 5,3 % de complications localisées et 0,8 % de complications

disséminéesvs < 0,04 % et < 0,0002 % pour la population générale

Uriarte V et al., Conférence Mexico 2009, abstr MOAB0302

Si enfant infecté : Débuter le plus rapidement possible le traitement ARV Revue de la littérature (en Afrique) :

CD4 chez enfants à l’initiation du traitement : 6 % à 15 % CD4 < 10 % dans 53 % des cas

Sutdiffe CG et al., Lancet Infect Dis, 2008, 8, 447-89 Essai CHER

Violari A, NEJM, 2008; 359:2233-44

Atelier PTME Bujumbura 48

Essai CHERn= 375

infection VIH diagnostiquée avant 12 sem et CD4 % > 25%

Bras 1 N=125

Traitement différé

Bras 2 N=125

Traitement court

Jusqu’à 1 an

Bras 3 N=125

Traitement long

Jusqu’à 2 ans

SUIVI pour un minimum de 3,5 ans

11/04/23

Dès que CD4% < 20% (< 25% en août 2006) ou évènement clinique

Traitement débuté dès le diagnostic

Atelier PTME Bujumbura 49

Essai CHERViolari A, NEJM, 2008; 359:2233-44

Variables bras 2 & 3n = 250

bras 1n = 125

Nombre de décès (%) 10 (4%) 20 (16%)

Nb enfants ayant une progression stade C ou stade B sévère (%)

16 (6%) 32 (26%)

11/04/23

Débuter le TARV avant 12 semaines réduit la mortalité précoce de 75% (p= 0,0002) Ttt systématique des enfants < 12 mois :

réduit morbidité et mortalité comparativement à la clinique ou aux CD4

Résultats après une médiane de suivi de 40 semaines :

Les recommandations OMS (I)

OMS, 10-11 avril 2008

Principes : mise en œuvre d’un diagnostic virologique précoce à

l’âge de 4 à 6 semaines chez les enfants exposés au VIH

chez tous les enfants < 12 mois dont l’infection à VIH est confirmée, débuter un traitement ARV systématique quel que soit le stade clinique ou immunologique

Les recommandations OMS (II) OMS, 10-11 avril 2008

Mise en route d’un traitement anti-rétroviral

age < 12 mois 12 – 35 mois

36 – 59 mois

5 ans et >

% CD4 Traiter tous < 20 < 20 < 15

CD4/mm³ < 750 < 350 < 200

CD4 indisponibles, après 12 mois :

•Stade 4 : traitement

•Stade 3 : traitement ou guidé par Ly totaux?

En France (Yéni 2008) :

25% de 1 à 3 ans et 20% >3 ans

Les recommandations OMS (III) OMS, 10-11 avril 2008

Enfant < 12 mois exposés à la NVP

AZT

d4T + 3TC ou FTC + LPV/r

ABC

Enfant < 12 mois sans exposition à la NVP(ou si IP non disponible)

Ou enfant > 12 mois

AZT

d4T + 3TC ou FTC + NVP / EFV

ABC

Conclusions Des progrès certains mais :

Améliorer l’accès au test (secteur communautaire) Dépistage des femmes enceintes insuffisant : élargir++ option « opt out » Accès au programme de PTME Nécessité dépistage précoce du nourrisson Formes pédiatriques des ARV

Inadéquation entre prévalence VIH chez les femmes enceintes et les ressources : débuter une trithérapie chez toute femme enceinte avec CD4 < 350 renforcer l’ensemble des dispositifs de suivi et recherche des perdus de vue