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Extrait de l’argumentaire scientifique de la RBP : « Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 »

Chapitre : Stratégie médicamenteuse – patients ayan t une insuf-fisance rénale chronique

Table des matières

1 Efficacité et tolérance des médicaments chez les pa tients insuffisants rénaux chroniques ......................................... .....................................................................................................2

2 Avis du groupe de travail .......................... ............................................................................................6

3 Recommandations .................................... .............................................................................................7

Références .........................................................................................................................................................8


Chapitre : Stratégie médicamenteuse – patients ayant une insuffisance rénale chronique

HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles – Service évaluation économique et santé publique / janvier 2013

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1 Efficacité et tolérance des médicaments chez les pa -tients insuffisants rénaux chroniques

Cette partie ne contient que des données nouvelles.

Tableau 1. Médicaments utilisables en fonction du niveau de sévérité de l’insuffisance rénale (IR) des patients diabétiques de type 2

Metformine Sulfamides hypoglycé-miants

Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales

Glinides Inhibiteurs de la DPP4

Analogues du GLP-1**

Insuline**

IR modérée (Clairance créatinine. 30 à 50 ml/min)

CI autorisé autorisé autorisé autorisé

Exénatide : autorisé Liraglutide : NR

autorisé

IR sévère (Clairance créatinine. < 30 ml/mi )

CI CI CI† : autorisé autorisé NR autorisé

CI : Contre-indiqué dans RCP. ** : Administré(e) par voie injectable. † : Contre-indiqué si clairance de la créatinine < 25 ml/min/1,73m2. Remarque : les DPP-4 sont autorisés chez les patients insuffisants rénaux modérés à dose réduite (vildagliptine : 50 mg, sitagliptine : 25 mg et saxagliptine : 2,5 mg). Chez les insuffisants rénaux au stade terminal, la sitagliptine est autorisée à 25 mg, la vildagliptine à 50 mg et la saxagliptine à 2,5 mg. Une revue systématique de la littérature avait pour objectif d’évaluer les effets indésirables sur le foie, le pancréas, le système immunitaire et la peau de la vildagliptine en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques (1). Cette revue était déjà décrite auparavant. Les effets de la vildagliptine sur les patients insuffisants rénaux étaient particulièrement étudiés. Les données de 38 études randomisées, contrôlées, de phase 2 et de phase 3, comparant la vildagliptine 50 ou 100 mg par jour au placebo ou à des molécules actives étaient analysées ensemble. Le codage des effets indésirables était fait en utilisant le codage international et validé du MedDRA. Cette harmonisation a permis de limiter les biais. Au total, 2 049 patients étaient sous vildaglitpine 50 mg par jour, 6 116 patients sous vildagliptine 50 mg 2 fois par jour et 6 210 patients sous les autres molécules ou placebo (groupe comparateurs). Les patients avaient en moyenne 56 ans, 31,4 kg/m2 d’IMC, 8,1 % de taux d’HbA1c et 9,8 mmol/l de glycémie à jeun. Plus de 65 % des patients avaient une clairance de la créatinine normale, 30 % avec une clairance entre 50 et 80 ml/min/1,73m2 et environ 1,5 % avec une clairance entre 35 et 50 ml/min/1,73m2. La durée des études incluses dans cette revue ne dépassaient pas les deux ans, et ne permet pas d’avoir assez de recul sur les effets indésirables. Nous rapportons dans cette partie uniquement les données du groupe de patients insuffisants rénaux. EI chez l’insuffisant rénal

Vildagliptine 50 mg/j

Vildagliptine 50 mg x 2/j

Comparateurs

N 665 1 802 1 918 Clairance de créatinine ≥ 50 et ≤ 80 ml/min/1,73m2 % 65,6 % 70,3 % 70,1 %




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Une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo était menée, dans le but d'évaluer la sécurité et l'efficacité de la vildagliptine chez les patients diabétiques de type 2 avec une insuffisance rénale modérée ou sévère (2). L'étude durait 24 semaines. Parmi les 525 patients inclus, 294 patients présentaient une insuffisance rénale modérée (165 sous vildagliptine et 129 sous placebo), 221 patients avaient une insuffisance rénale sévère (124 sous vildagiptine, 97 sous placebo). Quatre patients étaient dialysés. Au total, 90 % des patients avaient une HTA, 60 % une dyslipidémie. L'analyse des résultats était faite avec stratification suivant la sévérité de l'insuffisance rénale. Chez les insuffisants rénaux modérés, l'âge moyen des patients était de 68 ans, l'IMC de 30kg/m2, l'HbA1c moyen de 7,8 % et la durée moyenne de diabète de 15 ans. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, l'âge moyen des patients était de 64 ans, l'IMC de 30kg/m2, l'HbA1c moyen de 7,7 % et la durée moyenne de diabète de 18 ans. Cette étude a des limites. Le calcul du nombre de sujets nécessaires n'est pas décrit. Le critère d'efficacité est l'HbA1c. Pourtant, la valeur de l'HbA1c peut être difficilement interprétable en cas d'insuffisance rénale.

Vildagliptine 50 mg/j vs placebo +/- autres antidiabétiques

Lukashevich et al. 2011 (2)

Insuffisance rénale modérée Insuffisance rénale sévère

HbA1c Différence (%) p

-0,5+/-0,1% p < 0,0001 en faveur vilda

-0,6+/-0,1% p < 0,0001 en faveur vilda

Glycémie à jeun Différence (mmol/l) p

-0,5+/-0,3 mmol/l p = 0,144 (NS)

-0,5+/-0,4 mmol/l p = 0,185 (NS)

Poids Aucune donnée

Hypoglycémie globale proportion de patients (%) 17,2% vs 11,6% 15,3% vs 12,4%

Hypoglycémie sévère proportion de patients (%) 1,2% vs 1,6% 1,6% vs 2,1%

Autres effets indésirables (EI) Proportion patients (%)

EI global 67,5% vs 72,9% 72,6% vs 74,2%

Hyperkaliémie 2,5% vs 3,1% 10,5% vs 4,1%

Hypertension 1,8% vs 2,3% 4,8% vs 9,3%

Hyperuricémie 1,2% vs 2,3% 2,4% vs 6,2%

Rhinopharyngite 5,5% vs 10,1% 3,2% vs 5,2%

Nausée 3,1 % vs 3,1 % 5,6 % vs 6,2 %

Vomissement 0,0 vs 3,1 % 5,6 % vs 4,1 %

Œdème périphérique 11,0 % vs 10,1 % 16,9 % vs 18,6 %




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Vildagliptine 50 mg/j vs placebo +/- autres antidiabétiques

Lukashevich et al. 2011 (2)

Insuffisance rénale modérée Insuffisance rénale sévère

Infections urinaires 3,1 % vs 3,9 % 4,8 % vs 5,2 %

Hyperhydrose 7,4 % vs 9,3 % 10,5 % vs 8,2 %

Vertiges 8,6 % vs 10,9 % 9,7 % vs 10,3 %

Dyspnée 1,2 % vs 1,6 % 3,2 % vs 5,2 %

Diarrhée 4,9 % vs 3,9 % 8,9 % vs 8,2 %

Une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, multicentrique et internationale a été réalisée dans le but d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la saxagliptine 2,5 mg comparée au placebo chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une insuffisance rénale (modérée, sévère et en stade terminal) (3). L’insuffisance rénale était définie comme suit : modérée quand la clairance de créatinine était entre 30 et 50 ml/min, sévère quand la clairance est inférieure à 30 ml/min et sans dialyse, et en stade terminal quand le patient a besoin de dialyse. Les analyses étaient stratifiées sur le degré de l’insuffisance rénale. L’étude a duré 12 semaines. Les antidiabétiques oraux et l’insuline étaient maintenus à la même dose tout au long de l’étude, sauf en cas d’hypoglycémie. Le calcul du nombre de sujets nécessaires était bien décrit. Au total, 170 patients étaient inclus. Ils avaient 66,5 ans en moyenne, dont environ 18 % ayant plus de 75 ans. Leur IMC moyen était de 30,5 kg/m2, leur taux d’HbA1c moyen de 8,3 %. Environ 53 % des patients avaient une insuffisance rénale modérée à l’inclusion, 24 % une insuffisance rénale sévère et 23 % une insuffisance rénale en stade terminale. Leur clairance de créatinine était de 31,5 ml/min dans le groupe saxagliptine et de 30,4 ml/min dans le groupe placebo. Aucun patient n’était sous metformine à l’inclusion, 83,5 % sous insuline dans le groupe saxagliptine et 67,1 % dans le groupe placebo. Vingt pour cent et 30,6 % étaient sous sulfamides hypoglycémiants dans les 2 groupes respectivement. Au total, 75,9 % des patients avaient terminé l’étude jusqu’à la fin. L’interprétation des résultats de cette étude très courte (12 semaines) doit être faite avec précaution, en particulier les résultats dans les différents sous-groupes de patients. Le nombre de patients dans chaque sous-groupe n’était pas très élevé (niveau de preuve 3). .

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HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles – Service évaluation économique et santé publique / janvier 2013 5

Nowicki et al., 2011 (3) Saxagliptine 2,5 mg vs placebo

Population globale n = 81 vs n = 83

Patients avec insuffisance rénale modérée n = 45 vs n = 42

Patients avec insuffisance rénale sévère n = 18 vs n = 23

Patients avec insuffisance rénale en stade terminale n = 18 vs n = 18

Variation HbA1c Différence (%) [IC 95 %] p

-0,86 % vs -0,44 % -0,42 % [-0,71 ; -0,12] p = 0,007

-0,64 % vs -0,05 -0,95 % vs -0,50 % -0,84 % vs -0,87 %

Variation Glycémie à jeun Différence (%) [IC 95 %] p

-0,8 mmol/l vs -0,2 mmol/l -0,7 mmol/l [-2,1 ; 0,7] NS p = 0,339

-1,9 mmol/l vs -1,7 mmol/l -0,2 mmol/l [-2,1 ; 1,7] NS p = 0,798

+1,8 mmol/l vs -0,6 mmol/l 2,4 mmol/l [-1,1 ; 5,9] NS p = 0,164

Variation poids -0,5 kg vs 0 kg

Hypoglycémie Globale

Hypoglycémie sévère : 0 cas vs 2 cas Hypoglycémie modérée devenue sévère : 2 cas vs 2 cas Hypoglycémie sévère devenue modérée : 4 cas vs 6 cas

Hypoglycémie Cas rapportés

20 % vs 22,4 % 20,8 % vs 28,6 % 27,8 % vs 13 % 10,5 % vs 20 %

Hypoglycémie Cas confirmés

4,7 % vs 3,5 % 4,2 % vs 7,1 % 5,6 % vs 0 % 5,3 % vs 0 %

Autres effets indésirables (EI)

EI les plus fréquents : Infections urinaires : 4,7 % vs 2,4 % Hypertension : 3,5 % vs 4,7 % Diarrhée : 3,5 % vs 0 % Hyperglycémie : 3,5 % vs 0 % Anémie : 1,2 % vs 4,7 % Dyspepsie : 0 % vs 3,5 %

41,7 % vs 33,3 % 61,1 % vs 52,2 % 52,6 % vs 50,0 %




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2 Avis du groupe de travail

En pratique la metformine est utilisée sans restriction tant que la clairance de la créatinine en situation stable reste > 60 ml/min (formule de Cockcroft). Le risque d’utilisation de la metformine pour les patients avec une clairance de la créatinine < 60 ml/min est à mettre en regard des risques associés à l’utilisation d’autres traitements. En l’absence d’étude validée, pour une clairance de la créatinine entre 30 à 60 ml/min une utilisation prudente de la metformine avec adaptation posologique peut être envisagée en surveillant la fonction rénale. L’arrêt transitoire du traitement par metformine est recommandé dans les situations aiguës à risque d’hypoxie tissulaire ou d’insuffisance rénale aiguë en particulier iatrogène. Avis de l’ANSM

« Le risque d’utilisation de la metformine pour les patients avec une clairance de la créatinine < 60 ml/min est à mettre en regard des risques associés à l’utilisation d’autres traitements.

La pratique de nombreux experts montre, malgré l'absence d'étude rigoureuse, que l'utilisation de la metformine à dose réduite (≤ 1 500 mg/j) peut suffire, le plus souvent, en termes de contrôle glycémique. Il est donc recommandé de ne pas dépasser 1 500 mg de metformine par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 60 ml/min/1,73m².

Néanmoins, la principale situation associée au développement d'une acidose lactique est l’insuffisance rénale aiguë dont la survenue peut être favorisée dans les situations d'hypoxie tissulaire, ainsi que par les événements induisant une altération de la fonction rénale, notamment en cas de déshydratation ou d'introduction d'un AINS.

Compte tenu du risque élevé de mortalité associé à la survenue d’une acidose lactique, l'utilisation de la metformine chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min/1,73 m² impose un renforcement de la surveillance de la fonction rénale, au moins tous les 3 mois mais aussi en cas de survenue d'événements susceptibles d’altérer la fonction rénale.

Ces mesures de prudence sont encore plus nécessaires chez les patients susceptibles de présenter des variations rapides de leur débit de filtration glomérulaire, notamment chez les sujets âgés et en cas de traitement diurétique ou par un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou par un antagoniste de l’angiotensine II.

La possibilité d’une acidose lactique doit être systématiquement envisagée face à des signes non spécifiques tels que des troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, etc.), une dyspnée, des crampes musculaires, une asthénie sévère ou une anorexie. Si de tels signes apparaissent au cours d’un traitement par metformine jusque-là bien toléré, l’arrêt du traitement est recommandé, au moins de façon temporaire, afin de s’assurer qu’il ne s’agit pas d’une acidose lactique. L’éventuelle reprise du traitement doit être extrêmement prudente, et ne doit être entreprise qu’après s’être assuré de la normalité de la fonction rénale et de l’absence de persistance d’un facteur favorisant la survenue d’une acidose lactique ».




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3 Recommandations

Recommandation 34

AE Au stade de l’insuffisance rénale chronique modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min/1,73m² ; stades 3A et 3B), les molécules à élimination rénale doivent être utilisées avec précaution, car il existe un risque accru d’effets secondaires, dont les hypoglycémies pour certaines classes thérapeutiques. Les traitements doivent être adaptés aux précautions d’emploi spécifiques à l’insuffisance rénale : la posologie sera adaptée, en particulier pour la metformine (cf. annexe 3), et une attention particulière sera portée aux interactions médicamenteuses.

Recommandation 35

AE Au stade de l’insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² ; stades 4 et 5), les seules classes thérapeutiques autorisées (AMM) sont l’insuline, le répaglinide, les inhibiteurs des alpha glucosidases jusqu’à 25 ml/min et les inhibiteurs de la DPP-4 à posologie adaptée1.

Recommandation 36

AE Une coordination entre médecin généraliste, néphrologue et endocrinologue est recommandée, en particulier chez les patients avec une clairance de la créatinine < 45 ml/min/1,73 m².

1 Lors de la rédaction de la recommandation, les inhibiteurs de la DPP-4 sont autorisés à dose réduite ; néanmoins, les présentations commercialisées et remboursables par l’Assurance maladie ne permettent pas l’administration de doses réduites (comprimés non sécables).




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Références

1. Ligueros-Saylan M, Foley JE, Schweizer A, Couturier A, Kothny W. An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver, the pancreas, the immune system, the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of Phase II and III clinical trials. Diabestes Obes Metab 2010;12(6):495-509. 2. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or

severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13(10):947-54. 3. Nowicki M, Rychlik I, Haller H, Warren ML, Suchower L, Gause-Nilsson I. Saxagliptin improves glycaemic control and is well tolerated in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment. Diabetes Obes Metab 2011;13(6):523-32.

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