UNIVERSITE DE CONSTANTINE 3- SALAH BOUBNIDER

FACULTE DE MEDECINE

DEPARTEMENT DE PHARMACIE

MODULE DE TOXICOLOGIE / 5éme ANNEE PHARMACIE

INTOXICATION AUMONOXYDE DE CARBONE

Présenté par : Dr BELMAHI.M.H ANNEE 2019-2020

I. GénéralitésII. Sources de monoxyde de carbone

III. ToxicocinétiqueIV. Mécanisme d’action toxiqueV. Symptomatologie

VI. TraitementVII. Toxicologie analytique

VIII. Prévention

Conclusion

I/ Généralités

Le monoxyde de carbone de formule brute CO est un asphyxiant chimique. L’intoxication au CO est une

des principales causes de mort toxique. Elle responsable de nombreux cas de décès accidentel en milieu

domestique. L’incidence de l’intoxication au CO augmente pendant les mois d’hiver. Il constitue un

problème de santé publique en Algérie et dans le monde ;

Dans les conditions normales de température et de pression, le CO est un gaz: Incolore, Inodore,

Insipide, Non irritant. Ce qui implique un caractère insidieux des intoxications. Les principales

propriétés physico-chimiques sont :

Densité: 0,976 voisine de l’air

Peu soluble dans l’eau 1,83ml / 100ml

Soluble dans certains solvants organiques 

Extrêmement inflammable.

N’est pas adsorbé par le charbon activé

Absorbe dans les rayonnements IR

réducteur vis à vis de certains sels métalliques (PdCl2)

II/ Sources de monoxyde de carbone

Il existe deux principales origines :

A/ une origine naturelle suite à une formation par photodissociation du CO2 en haute altitude, lors d'activité

volcanique, et par dégradation photochimique de certains composés organiques tels que le méthane retrouvé

dans le gaz des marais. Toutes ces sources sont d’origine exogène.

Il existe également des sources endogènes, le catabolisme des protéines héminiques tels l’hémoglobine et la

myoglobine.

Il existe des taux physiologiques de CO qui sont estimés entre 0,2 et 0,4 mL de CO pour 100 mL de sang chez

un sujet non fumeur

B/ une origine anthropique suite à son émanation qui provient d'une combustion incomplète de composés carbonés

2C + O2 2CO

Mais également par une réaction du carbone incandescent en excès avec le CO2

C + CO2 2 CO

Dans l'industrie, on peut considérer deux principales sources de CO :

celle liée à la production de matériaux (sidérurgie, fonderie, ...)

celle liée à l’emploi d’explosifs (mines et chantiers)

Au niveau de l'environnement, ce sont les véhicules à essence qui en majorité libèrent du CO.

Les incendies constituent également une source importante d'émission de CO dans l'environnement.

En milieu domestique l’étiologie la plus fréquente des intoxications résulte de l’utilisation des

systèmes à gaz ou au charbon installé dans des conditions défectueuses entrainant une combustion

incomplète dans un espace clos ou insuffisamment ventilé

Le tabagisme est responsable d’un oxycarbonisme

ainsi le taux de CO dans le sang est de 3% chez les

non fumeurs et il est de 5-9% chez les fumeurs .La

combustion d’une cigarette donne 25 ml à 50 ml de

CO

III/ Toxicocinétique   :

A/ Absorption:

IL est absorbé exclusivement par les voies respiratoires, très liposoluble d’où une excellente diffusion à

travers la membrane alvéolo-capillaire (voisine de celle de l’oxygène)

• La quantité totale de CO absorbé dépend:

o Du rythme respiratoire (l’absorption augmente en cas d’hyperventilation).

o De l’État cardiovasculaire et respiratoire sous-jacents

o De la concentration en Hb (anémiques plus sensibles)

o De la Pression partielle de l’O2

o De la concentration ambiante en CO

o Et de la durée de l’exposition

B/ Distribution: Le CO va se fixer de manière stable mais réversible sur les structures héminiques:

o 80-85% : Hémoglobine (site de fixation majeur),

o 10-15% : Myoglobine surtout myocardique

o 5% : sur toutes enzymes contenant un hème (Métallo-enzymes, cytochrome-oxydases,

cytochromes P450 (CYP450), Hydro-peroxydases)

La fixation sur l'hémoglobine entraine la formation de la carboxyhémoglobine. La Liaison est

stable, saturable et réversible. La courbe de formation de l’HbCO en fonction du temps est

hyperbolique

La concentration en HbCO augmente rapidement dès le début de l’exposition, ralentit après 3 heures

puis atteint un plateau stable à la fin d’une exposition de 8 heures. Le Plateau d’équilibre ne peut pas

dépasser les 2/3 de l‘Hb (dépend : [CO], duré d’exposition)

Le CO traverse facilement la barrière hémato-méningé, barrière placentaire et pourra se fixer sur l’Hb

fœtale.

C/ Métabolisme /Elimination:

Le monoxyde de carbone n’est presque pas métabolisé :<1 % de la dose absorbée est oxydée en CO2

L’élimination du CO se fait par voie pulmonaire sous forme inchangée. En air ambiant : ½ vie d’élimination= 4 heures  (élimination complète en 12 h) Sous oxygène normobare : ½ vie d’élimination = 80 min. Avec oxygène hyperbare, ½ vie d’E du CO diminue mais les valeurs numériques varient selon

les auteurs• 23 minutes à 3 atm. • 27 minutes à 1.58 atm. • 22 minutes à 2.5 atm

La demi-vie du CO dans le sang fœtal est d'environ 7 heures.

La ½ vie d’élimination peut augmenter avec l'âge et diminuer avec l'activité physique.

IV/ Mécanisme d’action toxique

La toxicité du CO résulte des conséquences de sa fixation sur les hémoprotéine dont il entrave leur rôle

biologique ce qui entraîne des lésions tissulaires par différents mécanismes :

Hypoxie tissulaire dû a :

L’action sur le transport et le relargage périphérique d’O2(Hb)

Une diminution du débit cardiaque

Diminution de la production d’énergie cellulaire suite à la perturbation de la chaîne

respiratoire mitochondriale

Effets par stress oxydant suite à des lésions tissulaires comparables aux lésions d’ischémie-reperfusion

lors de la phase de ré-oxygénation

A/ Hypoxie tissulaire :

A. 1/ Action sur le transport et le relargage périphérique d’O2 (hémoglobine) :

CO déplace l’oxygène de son site de fixation sur l’Hb : dont l’affinité est 210 fois plus grande

Le CO se fixe sur un ligand entre le fer de l’hème et l’azote de l’histidine la plus proche de la globine

Diminution du transport de l’oxygène dans le sang entrainant une Asphyxie biochimique

Le CO augmente l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2 « Effet HALDANE» ceci se traduit par un

relargage périphérique de l'O2vers les tissus plus difficile à partir du pigment et une déviation de la

courbe de dissociation (saturation) vers la gauche provoquant une aggravation de l'hypoxie Tissulaire

(cellulaire) initiale

A.2/ Diminution du débit cardiaque (Fixation sur myoglobine) :La fixation du CO sur Mb (permet de faciliter la diffusion de l’oxygène au niveau des cellules musculaires

squelettiques et cardiaques).Ce qui :

→ Conduit à la formation de carboxymyoglobine (MbCO) non fonctionnelle

→Affectera l’oxygénation de ces cellules musculaires et tout particulièrement le myocarde

→entraine une diminution du débit cardiaque et une aggravation de l’hypoxie tissulaire

En conclusion, une quantité réduite d’oxygène transporté (asphyxie biochimique), associée à une

mauvaise libération dans les capillaires et diminution du débit cardiaque (formation de MbCO)

concourent à une hypoxie tissulaire

B/ Diminution de la production d’énergie cellulaire : Cytochrome-c-oxydase

Le CO se fixe et inhibe la cytochrome-c-oxydase qui est l’enzyme terminale (complexe IV) de la chaîne

respiratoire mitochondriale. Cette inhibition entraine une :

Inhibition de la phosphorylation oxydative

Altération de la production d’ATP

ACIDOSE LACTIQUE (Métabolisme anaérobie)

Le CO peut aussi se fixer sur le cytochrome P450 et sur l’hydro-peroxydase ayant pour conséquences une

modification du métabolisme de molécules endogènes et de xénobiotiques.

C/ Effets par stress oxydant: La perturbation du fonctionnement de la chaine respiratoire associée à une réintroduction brutale d’oxygène en

grande quantité entraine une production exagérée de radicaux libres oxygénés : provenant des molécules

d'oxygène ne pouvant être prises en charge par les chaînes respiratoires ce qui induit un stress oxydatif.

V. Symptomatologie Les manifestations cliniques de l’intoxication au CO sont dominées par les signes neurologiques et

cardiovasculaires. Ces signes sont très polymorphes et variables d’un patient à l’autre

La toxicité de CO dépend de plusieurs facteurs:

la concentration de CO dans l’air et sa pression partielle.

la durée de l’exposition.

le degré de l’activité.

la perfusion et la surface de diffusion pulmonaire.

la tension partielle de l’oxygène.

A/ Intoxication aigue : L’intoxication aigue se caractérise par deux phases :

A.1/ Phase d’installation (d’imprégnation) ou les symptômes sont non spécifiques :

Céphalées (80 % des cas) , asthénie(15 % des cas), vertiges(30 % des cas), nausées et vomissements ,

Troubles de l'humeur (ébriété), troubles du comportement, ainsi que des troubles visuels peuvent

survenir

A.2/ Phase d’état : elle est caractérisée par :

Troubles neurologiques :

- Coma hypertonique, habituellement profond,

- Troubles d’ordre psychique (syndrome confusionnel, un état d’agitation, une altération des fonctions

cognitives)

- Convulsions (surtout chez les enfants).

Troubles cardio-vasculaire :

-Une hypotension artérielle est fréquente, +/- tachycardie avec un risque de collapsus cardiovasculaire

- des douleurs d’origine coronarienne

- des troubles diffus de repolarisation et des troubles du rythme

Signes pulmonaires : avec œdème cardiogénique et/ou lésionnel, et pneumopathie d’inhalation.

Signes musculaires de rhabdomyolyse (action toxique directe du CO sur la cellule musculaire )

Signes cutanéo-muqueux: La cyanose est plus fréquente, une teinte cochenille de la peau est rare (7à9%)

qui disparaît rapidement après la sortie de l’environnement toxique. la Couleur rouge foncé est dû à

l’HbCO, et à la vasodilatation cutanée.

l'hypoxie générale se traduit par une acidose métabolique.

L’évolution se manifeste soit par une :

Récupération complète sans séquelle

Récupération immédiate avec séquelles neurologiques (séquelles immédiates) :

Syndrome parkinsonien, hémiplégie, neuropathies périphériques,…

Récupération après un temps de latence avec séquelles neurologiques (séquelles retardées) :

Mort

B/ Intoxication chronique   : L’existence d’une intoxication chronique au CO résulte d’une exposition prolongée à des faibles doses

de CO. La cause la plus commune d’intoxication chronique au CO est la fumée de tabac qui contient

environ 4% de CO. Les principales manifestations sont :

céphalées nausées vertiges

Insomnie,

Troubles de la personnalité, de mémoire et de la vigilance.

Vertiges et asthénie associes a des troubles digestifs,

Ischémie a l’effort chez les sujets prédisposés.

Rôle athérogène suspecté.

Cas particulier chez la femme enceinte : L’oxyde de carbone est fœtotoxique.

Pour des raisons toxicocinétiques:

le CO traverse la barrière fœto-placentaire

l’Hb fœtale a plus d’affinité pour le CO que l’Hb maternelle

Pour des raisons physiologiques:

Le taux de consommation en oxygène est important

La pression partielle en oxygène est plus faible que chez l’adulte

Les conséquences de l’exposition chez de la mère enceintes sont :

un retard de croissance in utero

une mort du fœtus

Si l’enfant survit des séquelles à long terme.

des graves séquelles neurologiques

VI. Traitement de l'intoxication :

Le principe du traitement de l'intoxication oxycarbonée repose sur 3 points :

- Soustraire la victime de l'atmosphère toxique,

- Maintenir les fonctions vitales déprimées (Traitement symptomatique),

- Favoriser la dissociation du CO de l'hémoglobine (Traitement spécifique).

1) Soustraire la victime de l’atmosphère

toxique:

Evaluation clinique du patient

(l’état de conscience ; Motricité ;

Réflexes et tonus ; complications cardio-circulatoire et pulmonaire).

Un prélèvement sanguin veineux si possible dès le retrait de l’exposition et avant toute

oxygénation.

2) Maintenir les fonctions vitales déprimées : Il s'agit d'un traitement symptomatique : repose sur la mise en

œuvre de mesures de réanimation

En cas de troubles sévères de la conscience (coma) : une ventilation assistée peut être nécessaire.

En cas d'insuffisance circulatoire, un remplissage vasculaire ainsi que l'administration d'un inotrope

positif.

3) Faciliter la dissociation de la HbCO :

Elle doit être aussi précoce que possible

*Oxygénothérapie Normobare : → la demi-vie d'élimination du CO est de 80 min

*Oxygénothérapie Hyperbare : →la demi-vie d'élimination du CO est de 35 min

Indications indiscutables et consensuelles d’OHB en cas d’intoxication au CO :

Coma persistant

Femme enceinte

Ce traitement a plusieurs avantages:

Diminution plus rapide du niveau d’HbCO ;

Dissociation plus rapide du CO du système des cytochromes et des autres hémoprotéines.

Augmentation de la quantité d’oxygène permettant une meilleure délivrance périphérique aux tissus;

Réduction du stress oxydatif par diminution de production des radicaux libres oxygénés.

VII. Toxicologie analytique :

Le dosage de CO a une grande importance

Intérêts : Préventif, Diagnostic, Thérapeutique

Il pourra être pratiqué dans : sang, air ambiant, l’air expiré

A/ Dosage dans l'air ambiant :

1-Méthodes colorimétriques basées sur les propriétés réductrices du CO :

Le tube est gradué sur leur longueur en ppm de CO dans lequel on va faire circuler l'atmosphère à analyser.

En fonction de la teneur en CO, la coloration va se propager sur une certaine longueur du tube.

La mesure de la teneur en CO (en ppm) est donnée directement par la lecture de la graduation, c’est une

méthode qualitative et semi-quantitative

2-Méthodes spectrophotométriques infrarouge   :

Le CO présente 03 bandes d’absorption se situant vers 2,2 ; 4,5 et 4,6 µm

3-Méthodes électrochimiques   :

Méthodes basée sur la mesure d’un courant généré par l’oxydation du CO (moins sensible, moins spécifiques)

B/ Dosage dans le sang

Les dosages dans le sang veineux ou artériel (sur fluorure de sodium de préférence ou EDTA) peuvent être

regroupés sous deux méthodes :

Les méthodes destructrices consistent à doser le CO après dénaturation de la carboxyhémoglobine

(HbCO) et le résultat est exprimé en mL de CO pour 100 mL de sang

Les méthodes non destructrices consistent à déterminer le pourcentage de carboxyhémoglobine présent

dans l'échantillon à analyser et le résultat est exprimé en % HbCO

B.1 / Méthodes destructrices   :

1. a / Méthode par micro diffusion:

Cette méthode repose sur la réduction de sels de palladium par le CO

On réalise la libération des gaz du sang (dont le CO) à l'aide d'un

réactif dénaturant

Le CO libéré qui va servir à la réduction du chlorure de

palladium et la libération de protons.

Les ions H+ titrée au moyen d'une solution aqueuse KOH

Une autre méthode consiste à doser le Palladium formé par colorimétrie à l'aide d'un réactif

Phosphomolybdotungstique

Cette méthode présente le double inconvénient d'être longue et de ne pouvoir être confiée qu'à un personnel

qualifié.

1. b /Méthode par spectrophotométrie infrarouge des gaz extraits du sang

La carboxyhémoglobine est dénaturée par action de l'acide phosphorique (un acide fort) à chaud

provoquant la libération du CO. Le CO dégagé est quantifié par l’absorption de la raie IR à 4600 cm-1

. Il

s'agit d'une méthode rapide (10 à 15 minutes).

1. c / Chromatographie phase gazeuse : C’est une technique de référence en médecine légale:

-Libération du CO par chauffage du sang à 90° en présence de ferricyanure de potassium

-puis quantification du CO après sa réduction en méthane grâce à un détecteur à ionisation de flamme

FID

CO + 3H2 → CH4 + H2O

• Grande précision (entre 0,005 et 0,15 %)

• Absence d’interférence biologique

• Faible quantité (0,2 ul) de sang nécessaire

Interprétation des résultats   : Ces méthodes donnent un résultat exprimé en mL de CO pour 100 mL de sang ; ils

ne renseignent pas sur le taux d’HbCO, pour cela il faut déterminer en parallèle le taux d’hémoglobine

Le pourcentage de carboxyhémoglobine étant donné par la formule suivante :

Coefficient d’empoisonnement= le coefficient

carboxyphorique [1,34 - 1,46]: 1 g d’hémoglobine saturée à

100% de CO fixe 1,39 ml de CO

2. Méthodes non destructrices   : basées sur l'évaluation directe du le pourcentage de HbCO comme étant

un biomarqueur spécifique d’exposition

Ce sont principalement des méthodes spectrophotométriques basées sur les propriétés de l'hémoglobine, de

l'oxyhémoglobine et de la

carboxyhémoglobine qui présentent,

dans la région visible, des spectres

d'absorption se distinguant par le

nombre et les positions des

maximums d'absorption.

Méthode de WOLFF   : Loi des 5: T°=55°C ; pH=5,35 ; temps=5 min

Basée sur la floculation différentielle de HbCO par rapport à HbO2 mettant en jeu le pH isotonique des

deux :

• HbCO ne

commence à

floculer qu’à

pH = 4,5

• HbO2

commence à

floculer dès pH=6

Si on amène le sang de son pH normal (pH=7,4) à un pH intermédiaire entre 6 et 4,5, l’HbO2 précipitera alors

que HbCO restera en solution

Intoxication aigue : HbCO>

15 %

Anémie hémolytique : 4 à 6 %

Population Normale : 1 à 3 %

La formule de Ringold est utilisée dans le cadre de surveillance professionnelle /Consultation anti-tabac

Cette mesure est fondée sur la relation entre le taux sanguin de CO et la teneur en CO de l'air alvéolaire

-Recueil de l’air alvéolaire par la technique de la respiration retenue

-Dosage du CO de l’échantillon par spectrophotométrie dans l’IR ou électrochimie

-Possibilité de convertir le résultat obtenu en % d’HbCO :

VIII. Prévention des intoxications au CO : La prévention des intoxications au CO passe par :

Une meilleure information du public (Les campagnes d’information menées par les ministères de

l’Intérieur, de la Santé et du Travail devraient être plus nombreuses)

le respect de la loi ou des recommandations existant pour les locaux professionnels, et la Surveillance

régulière par le médecin du travail des sujets exposés (Une détermination périodique du taux de CO

pendant l'exposition).

L’entretien préventif régulier, par des professionnels, des appareils de chauffage, des chauffe-eau et des

conduites d’aération, et l’utilisation adéquate de certains autres appareils;

l’installation de détecteurs de CO près des sources potentielles.

Conclusion

- Les sources de CO sont nombreuses et variées, et le caractère insidieux de ce gaz en fait un toxique

redoutable.

- Les complications, essentiellement neurologiques et cardio-respiratoires, peuvent engager le pronostic

vital à court terme, et requièrent un traitement

urgent, dont l’oxygène est la pierre

angulaire.

- Le syndrome post intervallaire peut entraîner des séquelles neuropsychiatriques sévères et sa fréquence

impose une surveillance prolongée au décours de l’intoxication.

- La prévention est un élément indispensable de la prise en charge globale de ce type d’intoxication.