Faculté de médecine Lyon Est

M LièvreService de Pharmacologie Clinique de Lyon

Initiation à la connaissance du médicament

Evaluation clinique pré et post-AMM

• Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique)– Phases I, II, III

– Méthodologie des études de phase II et III

– Etudes post-enregistrement

– Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques

– Protection des personnes participant aux essais cliniques

• Médicaments orphelins• Génériques• Procédures d’évaluation et d’enregistrement

– Procédure nationale française et circuit du médicament

– Procédures européennes

– Contenu des dossiers d’évaluation

• Transparence– ASMR, SMR

Développement précoce

• Brevet• Résolution des problèmes pharmaceutiques

(fabrication, caractérisation, stabilité, galénique)

• Etudes précliniques

Durée: 1 à 2 ans

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Preuve de concept

Entre développement précoce et développement complet

• phase I = recherche de la dose maximum tolérée + pharmacocinétique (volontaires sains)

• phase II = identification d’une relation dose effet (malades)

• Durée: 1 à 2 ans• 90% d’échecs

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Etudes de phase I

• Lieu de recherche agréé (équipement, personnel)• Volontaires sains (sauf cancer généralement)• 1ère dose: très faible:

estimation dose humaine équivalente à NOAEL ou NOEL facteur de sécurité >10

• Augmentation de la dose en fonction de la tolérance• 1 dose = 1 volontaire au début• Plusieurs volontaires par dose ensuite (vs placebo)

– Mesure de paramètres biologiques, physiologiques– Mesures des concentrations sanguines, urinaires

(pharmacocinétique)– Effet de la nourriture, IR, IH…

No Observed

Effect Level

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No Observed Adverse

Effect Level

AbsorptionDistributionMétabolismeElimination

Etudes de phase II

• Service hospitalier / en ambulatoire• Patients appartenant à la population cible• Essais randomisés contre placebo• Critère de jugement facilement mesurable, durée

courte (ex: abaissement de PAD sur 6 semaines), plusieurs doses

• Objectif: relation dose – effet pour choisir la dose à étudier en phase III

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Développement complet

• Phase III (malades)– appréciation de l’efficacité et de la tolérance– permet d’évaluer le rapport bénéfice / risque ou

index thérapeutique

Durée: 2 à 6 ans

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Etudes de phase III

• Service hospitalier / en ambulatoire• Patients appartenant à la population cible• Essais randomisés contre placebo ou

référence• Critère de jugement clinique, durée longue

(ex: prévention des complications de l’HTA sur plusieurs années), une dose

• Objectif: rapport bénéfice / risque• NB: les effets indésirables rares ne peuvent

être détectésM Lièvre 2011

Méthodologie des essais de phase II et III

• Comparatifs: pour distinguer l’effet du produit des facteurs de confusion (évolution de la maladie, effet placebo, etc.) = essai contrôlé

• Randomisés (allocation aléatoire du traitement): pour constituer des groupes comparables

• En double insu (ni le médecin ni le patient ne connaissent la nature du traitement): pour ne pas être influencé dans le suivi des patients et la mesure des effets.

• Prise en compte de tous les patients randomisés: pour conserver la comparabilité des groupes (analyse en intention de traiter)

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Post-enregistrement

• Etudes de phase IV (dans l’indication reconnue)– Efficacité à long terme– Sécurité à long terme– Comparaison aux autres thérapeutiques– Apport des associations

• Etudes pharmaco-épidémiologiques de sécurité

• Etudes de phase IIIb (nouvelles indications)

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Méthodologie des études pharmaco-épidémiologiques (1)

• Etudes d’observation – Pas de randomisation– Le médicament est étudié en dehors de tout protocole,

dans les conditions habituelles de prescription– Patients = population rejointe

• Etudes transversales– Pour déterminer quels patients reçoivent le médicament

(population rejointe), mésusage– Pour déterminer la place du médicament étudié dans la

population rejointe

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Méthodologie des études pharmaco-épidémiologiques (2)

• Etudes de cohorte– Groupe de patients représentatifs de la population cible,

suivis dans le temps– Comparaison des résultats chez les patients exposés au

médicament étudié à ceux chez les patients non exposés (recevant un autre traitement ou pas de traitement)

• Etudes cas / témoins– Recrutement de sujets ayant l’événement étudié (ex:

cancer du poumon)– Recrutement de témoins semblables sur certains

paramètres (ex: âge, sexe), n’ayant pas l’événement– Comparaison de l’exposition au médicament étudié des

cas et des témoinsM Lièvre 2011

Protection des personnes participant aux essais cliniques (1)

• Code de la santé publique– Titre II: recherche biomédicale– Titre III : Examen des caractéristiques génétiques,

identification génétique et recherche génétique

• Loi N°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés – Concerne les traitements automatisés de données

directement ou indirectement nominatives– Information du patient de ses droits d’opposition,

d’accès et de rectification– Autorisation de la CNIL (Commission Nationale de

l’Informatique et des Libertés)M Lièvre 2011

Protection des personnes participant aux essais cliniques (2)

• Principales dispositions du code de la santé publique livre II– L’intérêt des personnes prime celui de la science et de

la société– Avis d’un Comité de Protection des Personnes (CPP)– Autorisation de l’AFSSAPS– Consentement informé, libre, écrit– Protection particulière des personnes dont l’autonomie

est réduite (mineurs, prisonniers, fœtus, etc.)– Droit de sujet de se retirer de la recherche sans

conséquence pour sa prise en charge– Responsabilité civile du promoteur (avec présomption

de faute), assurance obligatoireM Lièvre 2011

Inno-vation

Pré-clinique

Développementclinique

Affaires Réglemen

tairesMarché

0 4 8.5 10 20Années

BrevetFin de brevet

10,000 Entités

chimiques nouvelles

100 explorés

10 candidats

1 médicament

2

Développement dans le temps

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• Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique)– Phases I, II, III

– Méthodologie des études de phase II et III

– Etudes post-enregistrement

– Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques

– Protection des personnes participant aux essais cliniques

• Médicaments orphelins• Génériques• Procédures d’évaluation et d’enregistrement

– Procédure nationale française et circuit du médicament

– Procédures européennes

– Contenu des dossiers d’évaluation

• Transparence– ASMR, SMR

Médicaments orphelins

• Maladie rare: prévalence < 5/10 000• 5000 maladies rares affectant 25 à 30 millions

d’individus en Europe

Peu de patients pour chaque

maladie

Non prioritaire

Connaissance plus difficile

Expérimentation plus difficile

Non rentable

Industrie pharmaceutique peu intéressée

Médicaments orphelinsM Lièvre 2011

Médicaments orphelins

• Législation– USA 1983– Japon 1993– Europe 1999

• Avantages– Enregistrement communautaire– Diminution ou suppression des droits d’enregistrement– Aide de l’Agence au cours du développement– Droit exclusif d’exploitation pour l’indication 10 ans

• En janvier 2011: 60 médicaments avec AMM de médicament orphelin en Europe

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• Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique)– Phases I, II, III

– Méthodologie des études de phase II et III

– Etudes post-enregistrement

– Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques

– Protection des personnes participant aux essais cliniques

• Médicaments orphelins• Génériques• Procédures d’évaluation et d’enregistrement

– Procédure nationale française et circuit du médicament

– Procédures européennes

– Contenu des dossiers d’évaluation

• Transparence– ASMR, SMR

Médicaments génériques

• Définition européenne– Essentiellement similaire à un médicament de

référence (composition qualitative et quantitative, forme pharmaceutique, bioéquivalence)

– Commercialisé depuis plus de 10 ans dans le pays (11 si nouvelle indication dans les 8 ans suivant AMM)

– Non couvert par un brevet (>20 ans)

• Nom– Nom de fantaisie ou– DCI + nom du laboratoire

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Claradol 500Paracetamol RPG 500mg

Développement des génériques

• Développement pharmaceutique complet• Pharmacocinétique

– Bioéquivalence (Cmax, AUC), les marges peuvent être adaptées

– Bioéquivalence impossible pour certaines formes pharmaceutiques locales ou certains produits

– Bioéquivalence non indispensable dans certains cas

• Pharmacodynamie: non requise– Sauf biosimilaires (≠ génériques)– Exceptions ponctuelles (ex: aspirine à libération

prolongée faible dose)M Lièvre 2011

Cmax

AUC (aire sous la courbe de concentration)

Bioéquivalence

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nouveau / référence identique à + 20%

• Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique)– Phases I, II, III

– Méthodologie des études de phase II et III

– Etudes post-enregistrement

– Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques

– Protection des personnes participant aux essais cliniques

• Médicaments orphelins• Génériques• Procédures d’évaluation et d’enregistrement

– Procédure nationale française et circuit du médicament

– Procédures européennes

– Contenu des dossiers d’évaluation

• Transparence– ASMR, SMR

AFSSAPSC. AMM

Groupes de TravailEvaluation interne

EMA

Comité économique des produits de santé

(CEPS)

Remboursement AMRemboursement AMPrixPrix

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Circuit réglementaire du médicament en France

ATUATU

ASMRSMR

Commission de la transparence

RAPPE / EPARAMMRCP

• Conditions générales

– Utilisation à titre exceptionnel

– Maladies graves ou rares

– Pas de traitement approprié

• Et• Efficacité et sécurité fortement présumées• Demande d’AMM en cours ou programmée

• Malades nommément désignés• Sous responsabilité du médecin traitant• Efficacité et sécurité présumées

ATU de cohorte(1 an)

ATU ou importation individuelle(< 1 an)

ou

Autorisation temporaire d’utilisation

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Procédures européennes

• Procédure centralisée (CP)– Produits issus des biotechnologies, nouveaux produits dans

certaines indications: obligatoire– Produits innovants, nouveau principe actif: possible– Variations sur AMM centralisée

• Procédure de reconnaissance mutuelle (MRP)– Produits autres que ceux à CP obligatoire– Produits ayant une AMM dans un état membre– Variation sur AMM obtenue par MRP

• Procédure décentralisée– Produits autres que ceux à CP obligatoire– N’ayant pas d’AMM dans un état membre

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Procédures européennes

• Demande préalable à l’EMEA

• Un ou deux (centralisée) pays rapporteurs (RMS)

• Evaluation scientifique par RMS

• Evaluation sur la base du rapport du (des) RMS par tous les autres pays (CMS) si centralisée, par certains si autre procédure

• Plusieurs tours avec questions

• Réponses de la firme (clock stop)

• Finalisation en 300 jours (hors clock stop)

• Si AMM: s’impose à tous les pays de l’Union si centralisée, tous les CMS si autre procédure

• Réévaluation au bout de 5 ansM Lièvre 2011

European Public Assessment Report (EPAR) 1

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European Public Assessment Report (EPAR) 2

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Rapport Public d’Evaluation (RAPPE)

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Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

1. Nom

2. Composition qualitative et quantitative

3. Forme pharmaceutique

4. Données cliniques

4.1 Indications thérapeutiques

4.2 Posologie et mode d’administration

4.3 Contre-indications

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

4.6 Grossesse et allaitement

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

4.8 Effets indésirables

4.9 Surdosage

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Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

5. Propriétés pharmacologiques

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

5.3 Données de sécurité précliniques

6. Données pharmaceutiques

6.1 Liste des excipients

6.2 Incompatibilités

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

6.6 Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination

7. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

8. Présentations et numéros d’identification administrative

9. Date de première autorisation / de renouvellement de l’autorisation

10. Date de mise à jour du texteM Lièvre 2011

Common Technical Document = CTD

Module 1Regional

AdministrativeInformation

1.0

NonclinicalOverview

2.4

NonclinicalSummary

2.6

ClinicalOverview

2.5

ClinicalSummary

2.7

QualityOverall

Summary2.3

Module 3Quality

3.0

Module 4Nonclinical

StudyReports

4.0

Module 5ClinicalStudy

Reports5.0

CTD Table of Contents2.1

CTD Introduction2.2

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Ensemble des données utilisées pour évaluer un

dossier d’enregistrement

(AMM)

Modèle unique pour l’Europe et

les Etats Unis

• Introduction • Table des matières• Type de demande d’enregistrement• Résumé des Caractéristiques du produit (RCP),

notice• Evaluation du risque environnemental

CTD: partie I

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CTD: qualité (modules 2.3 et 3)

• Composition du médicament• Méthode de préparation• Contrôle des matières premières• Contrôle des produits intermédiaires• Contrôle du produit fini• Stabilité• Biodisponibilité, bioéquivalence

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CTD: préclinique (modules 2.4; 2.6; 4)

• Toxicité• Fonction de reproduction• Toxicité embryo-foetale et périnatale• Potentiel mutagène• Potentiel cancérogène• Pharmacodynamie• Pharmacocinétique• Tolérance locale (le cas échéant)• Effet sur Q-T (risque de troubles du rythme

cardiaque)M Lièvre 2011

CTD: partie clinique (modules 2.5, 2.7 et 5)

• Pharmacologie clinique– Pharmacodynamie

• Relation dose-effet

• Justification posologie et conditions d’administration

• Mode d’action (si possible)

– Pharmacocinétique

– Interactions

– Populations particulières (ex: insuffisance rénale, très âgé)

• Expérience clinique (efficacité et sécurité)– Essais cliniques

– Expérience éventuelle après commercialisation ailleurs

– Données publiées et non publiéesM Lièvre 2011

Réévaluation des AMM

• 1 fois dans les 5 ans• Sécurité: PSUR (Periodic Safety Update Report)

• Eventuellement: nouvelles données d’efficacité

• Bénéfice/risque

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• Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique)– Phases I, II, III

– Méthodologie des études de phase II et III

– Etudes post-enregistrement

– Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques

– Protection des personnes participant aux essais cliniques

• Médicaments orphelins• Génériques• Procédures d’évaluation et d’enregistrement

– Procédure nationale française et circuit du médicament

– Procédures européennes

– Contenu des dossiers d’évaluation

• Transparence– ASMR, SMR

Transparence (HAS)

• Principes– Procédure française uniquement

– Evaluation scientifique comparative indépendante

– Bon usage du médicament

– Eviter à la CNAM des dépenses injustifiées

• Objectifs: préparer– Inscription sur la liste des spécialités remboursables

– Agrément aux collectivités

• Moyens– Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)

– Service Médical Rendu (SMR)

– Fiches de transparence, de bon usage M Lièvre 2011

Transparence: ASMR

• I : progrès thérapeutique majeur• II : Amélioration importante en terme d’efficacité

thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables• III : Amélioration modeste en terme d’efficacité

thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables• IV : Amélioration mineure en terme d’efficacité et/ou

utilité• V : Absence d’amélioration avec avis favorable à

l’inscription• VI Avis défavorable

Destinataire: CEPS (Comité économique des produits de santé)M Lièvre 2011

Transparence: SMR

• Contexte: réévaluation du SMR des spécialités remboursées pour fonder la prise en charge sur des critères de santé publique

• Classification (après le 27/10/99)– Majeur ou important

– Modéré ou faible

– Insuffisant

Destinataire: CEPS

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Sites utiles

• Agence Européenne (EMA)

– http://www.ema.europa.eu

• Agence française (AFSSAPS)

– http://www.afssaps.fr/

• Transparence (HAS)

– http://www.has- sante.fr/portail/jcms/ c_412113/commission-de-la-transparence

• Légifrance, le service public de la diffusion du droit

– http://www.legifrance.gouv.fr/

• Agence américaine (FDA)

– http://www.fda.gov/

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