Séminaire intensif NSFA26 mars 2010

Historique et rationnel des équations de risque

M Lièvre

Service de pharmacologie clinique de Lyon

Plan

• Introduction• Historique des équations de risque

– Études épidémiologiques– Rationnel des équations de risque– Enrichissement des équations de risque– Transposabilité des équations de risque

• Validation du concept de RCV global par les essais cliniques– Rationnel– Les premières études

• RCV global et AMM• RCV global et recommandations• Conclusion

Introduction (1)

• Émergence des facteurs de risque cardiovasculaires– Age– HTA (Fischer 1917)– Obésité (assurances, 1930)– Hypercholestérolémie (années 1940)– Sédentarité (années 1940)– Régime alimentaire, tabac, diabète….

• Athérosclérose: point commun de beaucoup de pathologies cardiovasculaires

Introduction (2)

• Importance grandissante des maladies CV athéroscléreuses après la 2nde guerre mondiale– Amélioration des conditions de vie– Antibiotiques, vaccinations

• Facteurs de risque modifiables: ouverture sur une prévention

Historique des équations de risqueÉtudes d’épidémiologie CV: Framingham

• Initiative: USPHS, 1948• Dawber TR, Meadors GF, Moore FE. Epidemiological approaches

to Heart Disease: the Framingham Study. Am J Pub Health 1951;41:279-86.

• « the epidemiological approach is used to explore certain relationships in health and disease which [ ] cannot be observed directly »

• « Of the epidemiology of hypertensive or arteriosclerotic cardiovascular disease almost nothing is known »

• « It is assumed that these diseases do not each have a single cause »

• Framingham, Mas, 28000 habitants, 21 miles W de Boston, blancs, objectif 6000 sujets.

• Fin de recrutement et 1ère visite: 1952

Études d’épidémiologie CV Framingham 1957

• « The data in the preceding section indicated that hypertension, obesity, and hypercholesteremia were each associated with increased risk of ASHD in a group of men 45-62. In this section it will be shown that these attributes appear to make independent but varying contributions to risk, and the joint elevation of two or three is associated with a greatly increased risk. »

• « In this group of men the three attributes are not highly interrelated. [ ] the correlation between blood pressure and relative weight is low, and there is almost no correlation in this age group between serum cholesterol level and either blood pressure or relative weight. »

Rationnel des équations de risque

• Il n’existe pas de caractéristique conférant une immunité contre les maladies CV ou qui conduit inévitablement à une telle maladie

• Le risque associé à un FdR varie en fonction de l’ensemble des autres FdR présents

• Une constellation de FdR permet une meilleure prédiction qu’un seul FdR

• Il est utile d’estimer la probabilité qu’a un individu ayant certaines caractéristiques de développer une maladie CV dans un délai donné = prédiction

Prémices de l’équations de risque CV de Framingham

• Truett J, Cornfield J, Kannel WB. A multivariate analysis of the risk of coronary heart disease in Framingham. J Chron Dis 1967;20:511-24.

• « The traditional analytic method of the epidemiologist, multiple cross-classification, quickly becomes impracticable as the number of variables [ ] increases. »

• Méthode proposée sur 2 variables en 1962 par Cornfield

• « the primary interest is methodological »

P(x1….xk)=1/[ ]1+1-p

p

f0(x1…xk)

f1(x1…xk)

1-p

p

f0(x1…xk)

f1(x1…xk)= e

-[+ ixi]Sous certaines conditions de normalité

Fonction logistique multiple

Probabilité qu’un individu

caractérisé par les variables x1…xk

développe la maladie

Probabilité non conditionnelle de

développer la maladie

Prémices de l’équations de risque CV de Framingham: résultats

• Fichier: 2187 hommes et 2669 femmes, 30-62 ans, sans maladie CV à l’inclusion, suivis 12 ans

• Facteurs de risque étudiés– Age (ans)– CT (mg/100 mL)– PAS (mmHg)– Poids relatif (Framingham)– Hb (g/100 mL)– Cigarettes / jour (0=jamais, 1=<1p/j, 2=1p/j, 3=>1p/j)– ECG (0=normal, 1=HVG / anomalie aspécifique / BdB)

Équations de risque CV de Framingham

• 1976 (Kannel WB, et al. A general cardiovascular risk profile: the Framingham study. Am J Cardiol 1976;38:46-51)– Paramètres: Age, AgexAge, PAS, tabagisme, HVG-ECG,

intolérance au glucose, CTxAge– Horizon: 8 ans, modèle logistique– Événements: coronarien/AVC/claudication

intermittente/IC(HTA); coefficients différents pour chaque événement et sexe

• 1991 (Anderson KM, et al. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-62).– Paramètres: Age, HDL-C, TC, PAS (ou PAD), tabagisme,

diabète, HVG-ECG– Horizon: variable (modèle paramétrique de Weilbull)– Événements: maladie coronarienne

Tables de risque CV dérivées de l’équation de Framingham

Nom PAD HDL LDL Diab HVG FA mCV AtcdF HTAt

Framingham

New Zealand

Modified Sheffield

Joint British Societies

Joint European Societies

Canadian risk nomogram

Sheridan S, et al. J Gen Intern Med 2003;18:1039-52

Paramètres de base : âge, sexe, PAS, TC, fumeur

Équations de risque CV dérivées de l’équation de Framingham

Nom PAD HDL LDL Diab HVG FA mCV AtcdF HTAt

Brit Cardiac Risk

BMJ cardio risk manager

Birmingham Heartlands

Stat Card. risk for Palm

FramPlus

NCEP

Center CV Sciences Edinburgh

Healing hearts

Heart to heart

AHA’s calculator

Paramètres de base : âge, sexe, PAS, TC, fumeur

Enrichissement des équations de risqueQuelques facteurs / marqueurs de risque CV

Age Sexe PAD PAS

LDL-C HDL-C TC Diabète

Tabagisme HVG électrique TG Apo B

LPa VOP Index systolique PA pulsée

IMC Périmètre abdom. CRP IL 18

Excrétion Alb U Débit filtration glom D Dimères Fibrinogène

Taille plaquettes Adiponectine basse Stress oxydatif Fc élevée

HbA1c Testostérone basse Homocystéine Von Willebrand F

BnP Troponine I Cystatine C Acide urique

IMT carotidien Calcifications coro Calcifications aorte HVG écho

Calibre Vx rétine Remodelage VG Etc. ……………… Etc. ………………..

Peuvent-ils améliorer la prédiction ?

Enrichissement des équations de risqueEx: CRP-us

• Shah T, et al. Int J Epidemiol 2008. Advance Access Oct 17, 2008

• Northwick Park Study II (3012 hommes 50-64) et Endinburgh Artery Study (1592 hommes et femmes 55-74, prévention primaire

NPS-II EAS

Association sCRP /risque (HR) ajusté/âge (tertile sup / inf)

2.22 [1.50 ; 3.30] 1.87 [1.21 ; 2.89]

Discrimination (AUC) Fram. Seule 0.62 [0.60 à 0.65] 0.68 [0.63 à 0.67]

Discrimination (AUC) Fram. + sCRP 0.66 [0.63 à 0.68] 0.67 [0.63 à 0.71]

Calibration (H-L p) Fram. Seule 0.82 0.65

Calibration (H-L p) Fram. + sCRP 0.90 0.65

Reclassification (NRI) apport sCRP 8.5% [-1.3 à 18.3] 8.8% [-1.3 à 18.9]

Transposabilité des équations de risque

Lièvre 2010

• L’équation de risque établie sur une population permet-elle la prédiction du risque dans d’autres populations?

• En France, risque coronarien plus faible que dans d’autres pays pour une distribution comparable de facteurs de risque (French paradox)

• L’équation de Framingham surestime le risque dans des populations à risque CV moindre qu’aux USA

• Les équations de risque établies dans des pays à haut RCV surestime le risque dans des pays à bas RCV

• Le RCV varie probablement avec les traitements de prévention CV utilisés

Transposabilité des équations de risque

Lièvre 2010

• Utilisation de l’équation de Framingham sur 6643 hommes 40-59 ans, UK (Brindle P, et al. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort

study. BMJ 2003;327)

L’équation de Framingham surestime le risque dans une population française

Lièvre 2010

• Evaluation sur 3340 hommes 45-60 ans de l’étude SUVIMAX. Vergnaud AC, et al. Ten-year prediction in French men using the Framingham coronary score: results from the national SU.VI.MAX cohort. Preventive Med 2008;47:61-5.

Francisation de l’équation de FraminghamEquation Framingham-Laurier

Lièvre 2010

• Laurier D, et al. J Clin Epidemiol 1994;47:1353-64.– Comparaison des estimations de risque CHD par Framingham

1991 et équation de l’EPP dans l’étude PCV-METRA (population de PCV-METRA 43-53 ans)

• Résultats– Le risque estimé par EPP est deux fois plus faible que celui estimé

par Framingham 1991– Une simple modification de constante permet une bonne

adéquation du risque Framingham au risque EPP

• L’équation de Framingham-Laurier est-elle fiable?– Non validée– Modèle de l’EPP: fonctionnaires de police mâles, HDL-C non pris

en compte, plage d’âge étroite

Une estimation européenne du RCVSCORE

Lièvre 2010

• Conroy RM, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE projec. Eur Heart J 2003;24:987-1003.

• Regroupement de 12 cohortes européennes (France = EPP) recrutées 1967-1986, 205 178 sujets, 2.7 MPxA

• Paramètres: âge, sexe, tabagisme, PAS, CT (HDL-C)• Risque: maladie cardiovasculaire mortelle• Diabète: multiplier par 2 (hommes) ou 4 (femmes)• Score pour

– Populations à haut RCV– Populations à bas RCV

Risque à 10 ans de maladie cardiovasculaire mortelle pour les pays à bas RCV

Interprétation

Lièvre 2010

• Notion de risque• Dans quelle mesure s’agit-il d’une prédiction

individuelle?• C’est le risque moyen d’un sous groupe auquel

appartient le patient

0 2 4 6 8 10t0

0.2

0.4

0.6

0.8

1Survie

0 2 4 6 8 10t0

0.2

0.4

0.6

0.8

1Survie

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel

• Méta-analyse APTCBMJ 1994;308:81-106

• Rationnel– Bénéfice prouvé des antiagrégants à la phase aiguë

de l’IDM, en cas d’antécédents l’IDM, d’AVC ou d’AIT (CF/ méta-analyse de 1988)

– Bénéfice incertain chez d’autres populations à haut risque de maladie vasculaire occlusive

– Rapport bénéfice / risque inconnu chez les sujets à beaucoup plus bas risque (prévention primaire)

• Critère de jugement principalDécès vasculaire / IDM non mortel / AVC non mortel

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel

• Méta-analyse APTT: essais considérés– Randomisés, > 1 mois d’antiagrégant vs contrôle (0 ou placebo)– 159 essais, 96 935 patients

• Pathologies considérées

Phase aiguë de l’IDM Antécédents d’IDM

AVC aigu Antécédents d’AVC/AIT

Endarterectomie carotidienne Angor instablePost-pontage aortocoronarien Post angioplastie coronaireAngor stable/maladie coronarienne FA

Valvulopathie rhumatismale Chirurgie valvulaire

Claudication intermittente Pontage autre que coronarien

Angioplastie périphérique Hémodialyse

Diabète Prophylaxie des TVP

Divers haut risque Bas risque (prévention primaire)

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre

• Étude HOPEN Engl J Med 2000;342:145-53.

• Rationnel– Les FdR traditionnels n’expliquent pas tout le RCV– L’activation du SRA est liée à un risque CV augmenté

• Méthode – Essai randomisé, en double insu, ramipril 10mg/j vs

placebo, 9297 patients– Patients: haut risque CV (>55 ans, antécédents

coronariens / AVC / AOMI ou diabète + HTA / TC élevé / HDL-C bas / fumeur / microalbuminurie)

• Critère principal– IDM / AVC / décès CV

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: Résultats de HOPE

Résultat sur le critère principal (suivi 5 ans)

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre

• Étude Heart Protection StudyLancet 2002; 360: 7–22.

• Rationnel– Pas d’effet de seuil dans la relation CHD / LDL-C– Modèle d’effet supposé linéaire, donc bénéfice absolu

plus grand si RCV plus grand

• Méthode – Essai randomisé, en double insu, simvastatine 40mg/j

vs placebo, 20 536 patients– Patients: haut risque CV (TC>1.35 g/L, >40 ans,

atteinte artérielle / diabète / HTA + [homme >65 ans]

• Critère principal– Décès de toute cause

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: Résultats de HPS

Résultat pour 1er événement CV majeur (IDM, mort cause coronaire, AVC, revasc.)

RCV global et AMM

• RamiprilPrévention des complications cardiovasculaires chez les patients à haut risque vasculaire (notamment les coronariens et les

diabétiques), ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée. • Simvastatine

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs

• Aspirine (en cours d’implémentation)Prévention des complications cardiovasculaires et cérébro-vasculaires liées à l’athérosclérose chez les patients à haut risque vasculaire ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée

RCV global et recommandationsRationnel

• Objectif thérapeutique = diminuer le risque d’événements CV

• Le RCV est une fonction continue des FdR traditionnels

• Le modèle d’effet est multiplicatif pour les traitements CV validés dans la plage de RCV testée: RR constant, NNT fonction du RCV

• Le seuil d’intervention ne peut être décidé que– En fonction des ressources disponibles– En fonction du risque iatrogène

Décision médico-économiqueCoût de l’événement évité

• Simvastatine 40mg/j (étude HPS)– Diminution de 30% du risque d’IDM mortel ou non,

quel que soit LDL-C (extrapolé à 10 ans)– Application (risque par Framingham Anderson)– Zocor® 40mg, boîtes de 84 comprimés

R absolu

à 10 ans

B relatif

NNT Coût / événement

Femmes, 30 ans, non fumeuses, PAS=110mmHg, TC/HDL-C=3, non diabétique

0,0002 30% 16 667 68 693 040

Hommes, 60 ans, fumeurs, PAS=150mmHg, TC/HDL-C=6, diabétique

0,3520 30% 9.5 39 154

Inconnue: bénéfice cumulé à long terme

Seuil d’intervention en fonction du rapport bénéfice / risque

Patrono C, et al. N Engl J Med 2005;353:2373-83.

Conclusion pratique

• Concept de RCV global validé par ETC• Les équations et scores de risque sont des outils

de décision en prévention primaire• Les problèmes de calibration limitent théoriquement

l’utilité des équations de risque• L’outil adapté à la population française reste à

mettre au point• Outils actuels: bonne discrimination• Calibration: problème peut être réglé simplement?• L’utilité opérationnelle doit être testée par des

essais de stratégie randomisés

Études d’épidémiologie CV The Western Collaborative Group Study

• Rosenman RH, et al. A predictive study of coronary heart disease. The Western Collaborative Group Study. JAMA 1964;189:15-22.

• Réconcilier les hypothèses de 3 équipes:– Comportement type A– Rapport / lipoprotéines– Anomalies de la coagulation

• « to determine what characteristics [ ] possessed predictive importance in regard to subsequent occurrence of manifest CHD »

• « evaluate and intercorrelate the importance of possible pathogenic factors »

• Suivi de 3524 hommes 39-59 ans (113 avec CHD) dans 11 entreprises californiennes, recrutés 1960-1961

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre

• Étude CAPRIELancet 1996;348:1329-39

• Rationnel– Utilisation des antiagrégants selon les résultats

d’essais menés sur des pathologies distinctes– Méta-analyse APTT: effets cohérents dans diverses

populations de patients

• Méthode– Essai randomisé, en double insu, clopidogrel 75mg/j

vs aspirine 325 mg/j, 19 185 patients, 1 à 3 ans– Patients avec IDM récent, AVC ischémique récent ou

AOMI symptomatique– Critère principal: AVC ischémique, IDM ou décès

vasculaire

Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: résultats de CAPRIE

8.7% [0.3% - 16.5%] P(het) = 0.042

Résultat sur le critère principal après 1.9 ans de suivi

Enrichissement des équations de risquePerformances d’un score de risque

Lièvre 2010

• Calibration– Adéquation du risque prédit au risque observé– Hosmer-Lemeshow ² (bon si <15, mauvais si >20)

• Discrimination– Capacité à séparer les groupes de risques (ex: déciles)– Aire sous la courbe ROC (0,5 = absence; 1 = parfaite)

• Pour un seuil de risque donné– Sensibilité– Spécificité

• Reclassification– Aptitude à faire changer un patient de catégorie de risque évaluée

par les facteurs de risque classiques– NRI = % patients « bien » reclassés