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1 2008-2009 RSA 1 FARM 2219 : Pharmacologie spéciale 1. antagonistes du Ca ++ 2. dérivés nitrés 3. -adrénergiques 4. sartans 5. statines 6. ézétimibe 7. orlistat 8. spironolactone 9. opiacés et codéine 10. tricycliques 11. neuroleptiques 12. sumatriptan RSA vues dans d'autres parties du cours: AINS (et coxibs) – antihistaminiques (H1 et H2) – antibiotiques – antiviraux – inhibiteurs de la pompe à proton – agents procinétiques – antiémétiques (sétrons) – antagonistes muscariniques (respiratoire) – morphiniques – hypnosédatifs – antidépresseurs – agents anti-parkinsoniens – neuroleptiques – anesthésiques locaux – stéroïdes (cort. et sex.) – diphosphonates – insulines – glitazones … Relations structure-activité: quelques notions utiles (ou éclairantes) * * avec l'aide (éclairée) des professeurs Poupaert, Depovere et Sonveaux 2008-2009 RSA 2 Alli, Allo ... calculez mon indice Quételet ! Ah bon,… et qui était Quételet ? He was a Belgian, my dear, look here: http://en.wikipedia.org/wiki/Body_mass_index

FARM 2219 : Pharmacologie spéciale · 1. antagonistes du Ca++ 2. dérivés nitrés 3. -adrénergiques 4. sartans 5. statines 6. ézétimibe 7. orlistat 8. spironolactone 9. opiacés

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  • 1

    2008-2009RSA 1

    FARM 2219 : Pharmacologie spciale

    1. antagonistes du Ca++

    2. drivs nitrs3. -adrnergiques4. sartans5. statines6. ztimibe

    7. orlistat8. spironolactone9. opiacs et codine10. tricycliques11. neuroleptiques12. sumatriptan

    RSA vues dans d'autres parties du cours:AINS (et coxibs) antihistaminiques (H1 et H2) antibiotiques antiviraux inhibiteurs de la pompe proton agents procintiques antimtiques (strons) antagonistes muscariniques (respiratoire) morphiniques hypnosdatifs antidpresseurs agents anti-parkinsoniens neuroleptiques anesthsiques locaux strodes (cort. et sex.) diphosphonates insulines glitazones

    Relations structure-activit: quelques notions utiles (ou clairantes) *

    * avec l'aide (claire) des professeurs Poupaert, Depovere et Sonveaux

    2008-2009RSA 2

    Alli, Allo ...

    calculez mon indice Qutelet !

    Ah bon,et qui taitQutelet ?

    He was a Belgian, my dear, look here: http://en.wikipedia.org/wiki/Body_mass_index

  • 2

    2008-2009RSA 3

    Alli, Allo ...

    que voyez-vous ici ?O

    O

    O

    O

    HN O

    2-Formylamino-4-methyl-pentanoic acid 1-(3-hexyl-4-oxo-oxetan-2-ylmethyl)-dodecyl ester

    ...the inhibition has the characteristics of an irreversible inactivation of the uncompetitive type, thus indicating that an enzyme.substrate.inhibitor complex is formed, which cannot undergo further reaction to yield the normal product. ... Evidence is presented that the reaction product is an acid and that the functional group of tetrahydrolipstatin is the beta-lactone reacting with the active site of the enzyme.

    Mode of action of tetrahydrolipstatin: a derivative of the naturally occurring lipase inhibitor lipstatin. Borgstrom B Department of Physiological Chemistry, University of Lund, Sweden Biochimica et biophysica acta (1988), 962(3), 308-16.

    disponible sur i-campus

    2008-2009RSA 4

    Alli, Allo ... Ouf, sauvs ...la pharmacienne est l ...

    Ah, il vaut mieux, parce que sinon

  • 3

    2008-2009RSA 5

    Pourquoi passer de la spironolactone au canrnone / canrenoate

    mtabolisme rapide et extensif par instabilitde la substitution -S-CO-CH3

    - 7--thiomthyl-spirolactone)

    SO

    - 6--OH-7--thiomthyl-spirolactone)

    SO

    OH

    2008-2009RSA 6

    Pourquoi passer de la spironolactone au canrnone / canrenoate ?

    forme plus stable grace la double liaison 6-7

    rupture de la lactonemais

  • 4

    2008-2009RSA 7

    Pourquoi la codine est-elle essentiellement antitussive tout en tant analgsique (en assoc. avec le paractamol)

    codine norcodine normorphine

    morphine **

    1/9th of the activity of morphine

    10% of the degradation pathway

    O HO

    N

    O

    H

    H

    H

    O HO

    N H

    O

    H

    H

    H

    O HO

    N H

    H O

    H

    H

    H

    O HO

    N

    H O

    H

    H

    H

    ceci explique que l'action "morphinique" de la codine reste

    limite

    weak opiateantitussive *

    * le 6-glucuronoconjugu pourrait tre actif comme analgsique(Int J Clin Pract. 2000; 54:395-8)

    ** le driv 6-glucronoconjugu de la morphine est actif comme analgsique car suffisamment lipophile (J Med Chem. 1991; 34:1272-5).

    2008-2009RSA 8

    N

    O O

    N

    diphnoxylate

    O

    N

    methadone

    Vous avez dit opiacs: l'origine du diphnoxylate

    O O

    N

    pthidine

    pthidine

    methadone "modifie"avec activ. analgsique

    HO O

    N

    OH

    H

    H

    H

    morphine

  • 5

    2008-2009RSA 9

    et l'origine du lopramide

    dextromoramide(utilis dans les douleurs svres)

    [pas en Belgique])

    halopridol(neuroleptique connu)

    O

    FN

    HOCl

    ON

    N

    O

    lopramide

    N O

    N

    OH

    Cl

    partie "gauche" de l'halopridol

    partie active du detromoramide

    2008-2009RSA 10

    Petite correction propos des opiacs

    correct Incorrect sur la dia 29 (opiacs):ceci est l'isomthadone

    (structure errone dans le Schorderet)

    H2C

    O

    O CH

    H2C

    H3C

    N

    H2C

    H3C

    vrai propoxyphne

  • 6

    2008-2009RSA 11

    Tricycliques: "-pramines" et "-ptylines"

    imipramine

    N

    N

    N

    amitriptyline

    maintenir la configuration

    2008-2009RSA 12

    Neuroleptiques: de la phnothiazine aux neuroleptiques atypiques (via l'halopridol)

    N

    S

    NCl

    chlorpromazine(phnothiazine)

    flupentixol(thioxanthne)

    N

    N

    S

    F3C

    OH

    HO

    OH

    NH2

    dopamine

  • 7

    2008-2009RSA 13

    S

    N

    N

    N

    Cl

    clotiapine(thiodibenzodiazpine)

    Neuroleptiques: de la phnothiazine vers les neuroleptiques atypiques

    N

    S

    NCl

    chlorpromazine(phnothiazine)

    HO

    OH

    NH2

    dopamine

    orthographe bizarre selon certains

    pourquoi pas chlothiapine ?

    2008-2009RSA 14

    S

    N

    N

    N

    Cl

    clotiapine(thiodibenzodiazpine)

    Neuroleptiques: de la phnothiazine aux neuroleptiques atypiques

    neuroleptiquesdits "atypiques"

    HO

    OH

    NH2

    dopamine

    N

    HN

    N

    N

    Cl

    clozapine(dibenzodiazpine)

    SHN

    N

    N

    Nolanzapine(thiodibenzodiazpine)

  • 8

    2008-2009RSA 15

    OH

    OHH2N

    dopamine

    O

    FN

    OH

    Cl

    halopridol

    Neuroleptiques: de la phnothiazine aux neuroleptiques atypiques (via l'halopridol)

    N

    S

    NCl

    chlorpromazine(phnothiazine)

    HO

    OH

    NH2

    dopamine

    2008-2009RSA 16

    OH

    OHH2N

    dopamine

    O

    FN

    OH

    Cl

    halopridol(dit "butyrophnone")

    Neuroleptiques: halopridol et compagnie

    N

    OHF

    F F

    Cl

    F

    F

    penfluridol(dit "diphnlypipridine")

    NH

    N

    O

    N

    F

    F

    pimozide(dit "diphnlypipridine")

  • 9

    2008-2009RSA 17

    OH

    OHH2N

    O

    FN

    OH

    Cl

    halopridol(dit "butyrophnone")

    Neuroleptiques: de l'halopridol vers la rispridone

    H2NNH

    HO

    dopamine srotonine

    N

    N

    O

    NO

    N

    F

    rispridone(dite "neuroleptique atypique")

    2008-2009RSA 18

    Neuroleptiques: le mtabolite actif de la rispridone

    N

    N

    O

    NO

    N

    F

    rispridone

    N

    N

    O

    NO

    N

    F

    OH

    palipridone

    EMEA: EPAR for INVEGA, 2007

    OH

    OHH2N

    dopamine

    H2NNH

    HO

    srotonine

  • 10

    2008-2009RSA 19

    Neuroleptiques: vers un agoniste partiel (aripiprazole)O

    FN

    OH

    Cl

    N

    N

    Cl

    ClO

    HNO

    haloperidol(antagonist)

    aripiprazole(dual agonist/antagonist)

    N

    N

    Cl

    ClO

    HNO

    OH

    DM1451(metabolite)(pure antagonist)

    Lawler et al., Neuropsychopharmacology (1999) 20:612-627

    2008-2009RSA 20

    Migraine et ergot de seigle

    historiquement, les extraits d'ergot de seigle ont t les premiers antimigraineux...

    Ces extraits taient connus depuis l'antiquit pour contenir des principes actifs ayant un effet vasocontricteur et myoconstricteur trs puisssantentranant

    des gangrnes des avortementset ayant galement des effets hallucinognes et convulsivants

    Lergot de Seigle, Claviceps purpurea, est un champignon parasite des crales qui contient divers alcalodes polycycliques drivs naturels de l'acide lysergique. Cest un champignon microscopique appartenant la classe des Ascomyctes et la sous-classe des Pyrnomyctes. Il parasite notamment le seigle et le bl.

    http://www.didier-pol.net/8ergot.htm

    N

    O OH

    HN

    H

    acide lysergique (LSD)

    ergotamine

    LSD

  • 11

    2008-2009RSA 21

    Ergotamine et drivs

    OH

    N

    O

    N

    O

    NH

    O

    O

    N

    HN

    H

    H

    ergotamine

    OH

    N

    O

    N

    O

    NH

    O

    O

    N

    HN

    Br

    H

    H

    bromocriptine

    N

    NH

    O

    HN

    OH

    H

    ergomtrine

    N

    S

    HN

    H

    H

    pergolide

    2008-2009RSA 22

    Agonistes-antagonistes srotonergiques

    agoniste

    agoniste partiel antagoniste

    OH

    N

    O

    N

    O

    NH

    O

    O

    N

    HN

    H

    H

    NH2

    HN

    HO

    srotonine

    ergotamine

    N

    N

    NH

    O

    HO

    H

    mthysergide

    N

    HN

    SNH

    O O

    sumatriptan

  • 12

    2008-2009RSA 23

    Qu'a donc le sumatriptan de mieux que la srotonine ?

    N

    HN

    S

    NH

    O O

    sumatriptan

    NH2

    HN

    HO

    srotonine

    dalkylation plus lente etmoindre sensibilit la MAO

    bioisostre du OHmais plus grande spcificitvis--vis du rcepteur 5HT1D

    2008-2009RSA 24

    Vous avez dit "triptans"

    N

    HN

    SNH

    O O

    N

    NH

    S

    O O

    N

    sumatriptan almotriptan

    N

    NH

    N

    N

    N

    rizatriptan

    S

    HN

    O O

    HN

    Nnaratriptan

    N

    NH

    S

    O Oeletriptan N

    NH

    NH

    O

    O

    zolmitriptan

    Les triptans diffrent peu quant leur efficacit mais + quant la pharmacocintique (cours Prof. Dessy)

  • 13

    2008-2009RSA 25

    Le mdicament

    "Scientist" by Ben Shahn New Jersey State Museum, Trenton, N.J.

    est une structure chimique (ou biologique) qui gurit

    2008-2009RSA 26

    Russissez

    Mais aussi, la galnique, la pharmacologie, la pharmacothrapie, la synthse, l'analyse et le contrle

    qualit des mdicaments l'approche pharmaceutique de la

    nutrition .