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1
2008-2009RSA 1
FARM 2219 : Pharmacologie spciale
1. antagonistes du Ca++
2. drivs nitrs3. -adrnergiques4. sartans5. statines6.
ztimibe
7. orlistat8. spironolactone9. opiacs et codine10.
tricycliques11. neuroleptiques12. sumatriptan
RSA vues dans d'autres parties du cours:AINS (et coxibs)
antihistaminiques (H1 et H2) antibiotiques antiviraux inhibiteurs
de la pompe proton agents procintiques antimtiques (strons)
antagonistes muscariniques (respiratoire) morphiniques hypnosdatifs
antidpresseurs agents anti-parkinsoniens neuroleptiques
anesthsiques locaux strodes (cort. et sex.) diphosphonates
insulines glitazones
Relations structure-activit: quelques notions utiles (ou
clairantes) *
* avec l'aide (claire) des professeurs Poupaert, Depovere et
Sonveaux
2008-2009RSA 2
Alli, Allo ...
calculez mon indice Qutelet !
Ah bon,et qui taitQutelet ?
He was a Belgian, my dear, look here:
http://en.wikipedia.org/wiki/Body_mass_index
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2
2008-2009RSA 3
Alli, Allo ...
que voyez-vous ici ?O
O
O
O
HN O
2-Formylamino-4-methyl-pentanoic acid
1-(3-hexyl-4-oxo-oxetan-2-ylmethyl)-dodecyl ester
...the inhibition has the characteristics of an irreversible
inactivation of the uncompetitive type, thus indicating that an
enzyme.substrate.inhibitor complex is formed, which cannot undergo
further reaction to yield the normal product. ... Evidence is
presented that the reaction product is an acid and that the
functional group of tetrahydrolipstatin is the beta-lactone
reacting with the active site of the enzyme.
Mode of action of tetrahydrolipstatin: a derivative of the
naturally occurring lipase inhibitor lipstatin. Borgstrom B
Department of Physiological Chemistry, University of Lund, Sweden
Biochimica et biophysica acta (1988), 962(3), 308-16.
disponible sur i-campus
2008-2009RSA 4
Alli, Allo ... Ouf, sauvs ...la pharmacienne est l ...
Ah, il vaut mieux, parce que sinon
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3
2008-2009RSA 5
Pourquoi passer de la spironolactone au canrnone /
canrenoate
mtabolisme rapide et extensif par instabilitde la substitution
-S-CO-CH3
- 7--thiomthyl-spirolactone)
SO
- 6--OH-7--thiomthyl-spirolactone)
SO
OH
2008-2009RSA 6
Pourquoi passer de la spironolactone au canrnone / canrenoate
?
forme plus stable grace la double liaison 6-7
rupture de la lactonemais
-
4
2008-2009RSA 7
Pourquoi la codine est-elle essentiellement antitussive tout en
tant analgsique (en assoc. avec le paractamol)
codine norcodine normorphine
morphine **
1/9th of the activity of morphine
10% of the degradation pathway
O HO
N
O
H
H
H
O HO
N H
O
H
H
H
O HO
N H
H O
H
H
H
O HO
N
H O
H
H
H
ceci explique que l'action "morphinique" de la codine reste
limite
weak opiateantitussive *
* le 6-glucuronoconjugu pourrait tre actif comme analgsique(Int
J Clin Pract. 2000; 54:395-8)
** le driv 6-glucronoconjugu de la morphine est actif comme
analgsique car suffisamment lipophile (J Med Chem. 1991;
34:1272-5).
2008-2009RSA 8
N
O O
N
diphnoxylate
O
N
methadone
Vous avez dit opiacs: l'origine du diphnoxylate
O O
N
pthidine
pthidine
methadone "modifie"avec activ. analgsique
HO O
N
OH
H
H
H
morphine
-
5
2008-2009RSA 9
et l'origine du lopramide
dextromoramide(utilis dans les douleurs svres)
[pas en Belgique])
halopridol(neuroleptique connu)
O
FN
HOCl
ON
N
O
lopramide
N O
N
OH
Cl
partie "gauche" de l'halopridol
partie active du detromoramide
2008-2009RSA 10
Petite correction propos des opiacs
correct Incorrect sur la dia 29 (opiacs):ceci est
l'isomthadone
(structure errone dans le Schorderet)
H2C
O
O CH
H2C
H3C
N
H2C
H3C
vrai propoxyphne
-
6
2008-2009RSA 11
Tricycliques: "-pramines" et "-ptylines"
imipramine
N
N
N
amitriptyline
maintenir la configuration
2008-2009RSA 12
Neuroleptiques: de la phnothiazine aux neuroleptiques atypiques
(via l'halopridol)
N
S
NCl
chlorpromazine(phnothiazine)
flupentixol(thioxanthne)
N
N
S
F3C
OH
HO
OH
NH2
dopamine
-
7
2008-2009RSA 13
S
N
N
N
Cl
clotiapine(thiodibenzodiazpine)
Neuroleptiques: de la phnothiazine vers les neuroleptiques
atypiques
N
S
NCl
chlorpromazine(phnothiazine)
HO
OH
NH2
dopamine
orthographe bizarre selon certains
pourquoi pas chlothiapine ?
2008-2009RSA 14
S
N
N
N
Cl
clotiapine(thiodibenzodiazpine)
Neuroleptiques: de la phnothiazine aux neuroleptiques
atypiques
neuroleptiquesdits "atypiques"
HO
OH
NH2
dopamine
N
HN
N
N
Cl
clozapine(dibenzodiazpine)
SHN
N
N
Nolanzapine(thiodibenzodiazpine)
-
8
2008-2009RSA 15
OH
OHH2N
dopamine
O
FN
OH
Cl
halopridol
Neuroleptiques: de la phnothiazine aux neuroleptiques atypiques
(via l'halopridol)
N
S
NCl
chlorpromazine(phnothiazine)
HO
OH
NH2
dopamine
2008-2009RSA 16
OH
OHH2N
dopamine
O
FN
OH
Cl
halopridol(dit "butyrophnone")
Neuroleptiques: halopridol et compagnie
N
OHF
F F
Cl
F
F
penfluridol(dit "diphnlypipridine")
NH
N
O
N
F
F
pimozide(dit "diphnlypipridine")
-
9
2008-2009RSA 17
OH
OHH2N
O
FN
OH
Cl
halopridol(dit "butyrophnone")
Neuroleptiques: de l'halopridol vers la rispridone
H2NNH
HO
dopamine srotonine
N
N
O
NO
N
F
rispridone(dite "neuroleptique atypique")
2008-2009RSA 18
Neuroleptiques: le mtabolite actif de la rispridone
N
N
O
NO
N
F
rispridone
N
N
O
NO
N
F
OH
palipridone
EMEA: EPAR for INVEGA, 2007
OH
OHH2N
dopamine
H2NNH
HO
srotonine
-
10
2008-2009RSA 19
Neuroleptiques: vers un agoniste partiel (aripiprazole)O
FN
OH
Cl
N
N
Cl
ClO
HNO
haloperidol(antagonist)
aripiprazole(dual agonist/antagonist)
N
N
Cl
ClO
HNO
OH
DM1451(metabolite)(pure antagonist)
Lawler et al., Neuropsychopharmacology (1999) 20:612-627
2008-2009RSA 20
Migraine et ergot de seigle
historiquement, les extraits d'ergot de seigle ont t les
premiers antimigraineux...
Ces extraits taient connus depuis l'antiquit pour contenir des
principes actifs ayant un effet vasocontricteur et myoconstricteur
trs puisssantentranant
des gangrnes des avortementset ayant galement des effets
hallucinognes et convulsivants
Lergot de Seigle, Claviceps purpurea, est un champignon parasite
des crales qui contient divers alcalodes polycycliques drivs
naturels de l'acide lysergique. Cest un champignon microscopique
appartenant la classe des Ascomyctes et la sous-classe des
Pyrnomyctes. Il parasite notamment le seigle et le bl.
http://www.didier-pol.net/8ergot.htm
N
O OH
HN
H
acide lysergique (LSD)
ergotamine
LSD
-
11
2008-2009RSA 21
Ergotamine et drivs
OH
N
O
N
O
NH
O
O
N
HN
H
H
ergotamine
OH
N
O
N
O
NH
O
O
N
HN
Br
H
H
bromocriptine
N
NH
O
HN
OH
H
ergomtrine
N
S
HN
H
H
pergolide
2008-2009RSA 22
Agonistes-antagonistes srotonergiques
agoniste
agoniste partiel antagoniste
OH
N
O
N
O
NH
O
O
N
HN
H
H
NH2
HN
HO
srotonine
ergotamine
N
N
NH
O
HO
H
mthysergide
N
HN
SNH
O O
sumatriptan
-
12
2008-2009RSA 23
Qu'a donc le sumatriptan de mieux que la srotonine ?
N
HN
S
NH
O O
sumatriptan
NH2
HN
HO
srotonine
dalkylation plus lente etmoindre sensibilit la MAO
bioisostre du OHmais plus grande spcificitvis--vis du rcepteur
5HT1D
2008-2009RSA 24
Vous avez dit "triptans"
N
HN
SNH
O O
N
NH
S
O O
N
sumatriptan almotriptan
N
NH
N
N
N
rizatriptan
S
HN
O O
HN
Nnaratriptan
N
NH
S
O Oeletriptan N
NH
NH
O
O
zolmitriptan
Les triptans diffrent peu quant leur efficacit mais + quant la
pharmacocintique (cours Prof. Dessy)
-
13
2008-2009RSA 25
Le mdicament
"Scientist" by Ben Shahn New Jersey State Museum, Trenton,
N.J.
est une structure chimique (ou biologique) qui gurit
2008-2009RSA 26
Russissez
Mais aussi, la galnique, la pharmacologie, la pharmacothrapie,
la synthse, l'analyse et le contrle
qualit des mdicaments l'approche pharmaceutique de la
nutrition .
