FARMACOCINÉTICA y MONITORIZACIÓN DE VANCOMICINA - MIERCOLES - 01.pdf · ml/min/1,73 m2; * no estadísticamente significativo;** Cl cr medido en UCI Tabla.- Valores de la relación

FARMACOCINÉTICA y MONITORIZACIÓN

DE VANCOMICINA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Mª del Mar Fernández de Gatta García

Miguel

Cabecera

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Maria del Mar Fernández de Gatta García

VANCOMICINA

Antibiótico glucopeptídico de elevado peso molecular (PM = 1448) y amplia utilización

en clínica.

Figura.- Uso de Vancomicina (en kilogramos) en Estados Unidos, Francia, Italia, Alemania, Reino Unido y

Países Bajos (Kirs y cols., 1998).

MECANISMO DE ACCION: Inhibe la síntesis de la pared bacteriana por un

mecanismo distinto al de antibióticos -lactámicos. Gradual aparición de

microorganismos resistentes en los últimos años.

Tabla.-Concentración mínima inhibitoria (CMI) de glicopéptidos (Van Bambeke el al. Drugs. 2004)

Figura

I-5.-

Uso de

Vancomi

cina (en

kilogram

os) en

los

Estados

Unidos,

Francia,

Italia, Alemania, Reino Unido y Países Bajos (Kirs y cols., 1998).

0

2 0 0 0

4 0 0 0

6 0 0 0

8 0 0 0

1 0 0 0 0

1 2 0 0 0

1 4 0 0 0

1 6 0 0 0

1 9 7 5 1 9 7 7 1 9 7 9 1 9 8 1 1 9 8 3 1 9 8 5 1 9 8 7 1 9 8 9 1 9 9 1 1 9 9 3 1 9 9 5

T o t a l

I n y e c t a b l e

O r a l

Vancom

icin

a (

kg)

Miguel

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Microorganismo VANCOMICINA

( g/ml)

TEICOPLANINA

( g/ml)

Staphylococcus aureus

meticilin susceptible

meticilin resistente(MRSA)

vancomicina-intermedio (VISA)

0.25-2

0.25-4

8

0.125-4

0.06-8

8-32

Staphylococcus haemolyticus


meticilin resistente

0.25-4

8

≤ 0.12-8

0.5-16

Staphylococcus epidermidis



0.25-2

0.5-4

≤ 0.03-16

0.512-16

Otros Staphylococcus coagulasa (-)



0.25-4

0.25-8

≤ 0.12-32

0.06-64

Streptococcus pyogenes 0.25-5 ≤ 0.03-0.12

Streptococcus pneumoniae

penicilin susceptible

penicilin resistente

0.06-0.5

0.06-1.0

≤ 0.01-0.25

≤ 0.01-0.25

Streptococcus pneumoniae

penicilin susceptible

penicilin resistente

-hemolitico

0.12-1.0

0.25-1.0

0.25-1.0

≤ 0.01-0.5

≤ 0.12-32

≤ 0.12-0.25

Enterococcus sp.

vancomicina susceptible

Van A

Van B

Van C

< 0.01-4

64->256

8-128

4-16

≤ 0.012-8.0

32->256

0.125-0.5

0.125-4

Bacillus sp. <0.12-1 ≤ 0.12-4

Corynebacteriun sp. 0.25-05 ≤ 0.12-1

Listerias sp. 0.25-2 0.06-0.25

Clostridium difficile. 0.5-4 0.064-0.5

Clostridium perfringens 0.025-4 0.064-4

Figura.- Tasas de resistencia a meticilina entre las cepas de Staphylococcus aureus identificadas entre 1997-99 en diversos lugares del mundo (Diekema y cols., 2001).

PAÍS NÚMERO DE

CENTROS

NÚMERO DE MUESTRAS

(% resistentes a meticilina)

Austria 1 117 (9,4)

Bélgica 1 82 (25,6)

Inglaterra 1 131(27,5)

Francia 4 718 (21,4)

Alemania 2 347 (4,9)

Grecia 1 128 (34,4)

Italia 2 297 (50,5)

Países Bajos 1 147 (2,0)

Polonia 2 159 (25,8)

Portugal 1 318 (54,4)

España 3 352 (19,3)

Suiza 1 114 (1,8)

- CRITERIOS DE SUSCEPTIBILIDAD (CMI mg/L)

Miguel

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______________________________________________________________________

Susceptible Intermedia Resistente

______________________________________________________________________

Vancomicina < 2 4-8 >16

Teicoplanina < 8 16 >32

______________________________________________________________________

Tenover FC, Moellering RC Jr. The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute

vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus. Clin Infect

Dis. 2007;44:1208-1215

- RECOMENDACIONES ACTUALES PARA EL USO DE VANCOMICINA

(Hospital Infection Control Practices Advisory Comittee de Estados Unidos)

USO ADECUADO

- Tratamiento de infecciones graves por G(+) resistentes a b-lactámicos.

- Tratamiento de infecciones por G(+) en pacientes alérgicos a -lactámicos.

- Tratamiento de la colitis por C. difficile que no responde a metronidazol o es grave.

- Profilaxis de endocarditis en pacientes de alto riesgo.

- Profilaxis quirúrgica en situaciones de especial gravedad (implantación de prótesis en instituciones con

elevada incidencia de infecciones estafilocócicas por mo. resistentes a meticilina).

USO INADECUADO

- Uso profiláctico rutinario excepto alergia grave a b-lactámicos.

- Terapia empírica en pacientes granulocitopénicos febriles excepto si evidencia inicial de infección

debida a mo. resistentes a meticilina.

- Tratamiento de enfermos con un solo cultivo positivo a estafilococos.

- Tratamiento empírico continuado en presencia de cultivos negativos a G(+) resistentes a -lactámicos.

- Profilaxis de infección relacionada con catéteres centrales o periféricos.

- Descontaminación selectiva del tracto digestivo.

- Erradicación de portadores de estafilococos resistentes a meticilina.

- Tratamiento de primera elección de diarreas asociadas a C. difficile.

- Profilaxis rutinaria en neonatos o pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua.

- Tratamiento de infecciones por G(+) sensibles a b-lactámicos.

- Uso en solución para tratamientos tópicos.

Miguel

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FARMACOCINÉTICA DE VANCOMICINA

Modelos farmacocinéticos utilizados

El perfil de la curva concentraciones-tiempo ha sido descrito utilizando modelos

farmacocinéticos mono, bi y tricompartimentales.

* Modelo monocompartimental

* Modelo bicompartimental

* Modelo tricompartimental

KTiempo

log ( Cp)

10

A 2K 21

K 12

A 3K 31

K 13

1AVd, C l

Ko

Miguel

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Figura- Evolución de las concentraciones séricas de vancomicina de acuerdo a un

modelo tricompartimental, tras la administración de 500 mg/6h y 1000 mg/12 h.

DISTRIBUCIÓN

t1/2 = 7 min (1,5-23 min)

t1/2 = 0,7 ± 0,4 h. (No se modifica en la insuficiencia renal)

t1/2 = 7,8 ± 3,4 h.(Su duración aumenta proporcionalmente a la disminución

del aclaramiento de creatinina.)

Volumen de distribución: 0,63 ± 0,16 l/Kg. (Se distribuye en el agua corporal total)

Volumen del compartimento central: 0,14 ± 0,06 l/Kg

Unión a proteínas plasmáticas: 50-60%.

Figura.- Porcentaje de unión de diversas proteínas a Vancomicina (Morita et al., 1995).

Miguel

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Penetración de vancomicina a fluidos corporales:

______________________________________________________________________ TIPO DE Nº de Dosis Vía de Tiempo de Csérica Cfluido Fluido/Suero

FLUIDO pacientes admon muestreo (h) (mg/L) (mg/L) (%) __________________________________________________________________________________________________________

ASCITICO 11 500 mg IV 1,5±0,4 6,9±0,6 3,5±1,4 52 HUMOR ACUOSO 5 500 mg IV 1,0±0,2 13,8±2,3 < 0,8 - BILIS 7 500 mg IV 1,0 7,6±1,7 3,2±0,6 42 HECES Adultos 9 500 mg PO 6-40 NIa 80-20,800 - Niños 2 15-20 mg/Kg/d PO NI 0,9-1,05 85-540 85-850 Niños 5 (6) 10-15 mg/Kg/d IV NI NI 4,1-35,8 - PERICARDICO 11 500 mg IV 2,6±1,3 6,2±1,2 2,3±1,6 37 PLEURAL 8 500 mg IV 1,8±1,1 7,2±1,9 2,4±1,9 33 SINOVIAL 6 500 mg IV 1,3±0,2 7,0±1,3 5,7±0,9 81 3 NI IV NI 8,0±3,6 10,3±2,5 129 ORINA 8 500 mg IV 0-3 3,3-40,0 823±411 20,6-249 12-24 < 0,7-1,5 98,8±35,8 66-141

______________________________________________________________________ a: No indicado

Concentraciones de vancomicina en fluido cerebroespinal

______________________________________________________________________ TIPO DE Nº de Dosis Vía de Tiempo de Csérica Cfluido Fluido/Suero

PACIENTES pacientes admon muestreo (h) (mg/L) (mg/L) (%) ______________________________________________________________________ CON MENINGITIS Adultos 5 (23) NIa IN NI 2-51 2,7±2,5 < 1-7,0 Adultos 2 400 mg/Kg/d IV 1-3 NI 3,8 0,1-8,2 Adultos 3 (6) 1000-1500 mg/sem IV 48-96 15,9±5,6 0,9±0,4 5,7 Adultos 1 2000 mg/d IV 2,0 32 1,2 3,8 1 75 µg/d INVb 6-8 días NI 1,1-1,4 - Lactantes 2 10-15 mg/Kg IV 2 NI 2,0-4,2 - Lactantes 3 (12) 10-15 mg/Kg IV NI NI 1,2-4,8 7-21 Niños 10 (23) 10-15 mg/Kg IV NI NI 1,0-12,3 7-37 SIN MENINGITIS Adultos 2 2000 mg IV NI 50-100 0-10 0-10 Adultos 9 500 mg IV 1,9±0,4 6,3±1,6 0,0 - Lactantes 8 15 mg/Kg IV 1-2 NI 0,2-1,0 - Niños 7 13,3-20 mg/Kg IV 1-12 NI < 0,8 - ______________________________________________________________________ a: No indicado; b: Intraventricular

Acceso a tejidos:

______________________________________________________________________

LCR 26-68%

Hueso 15-38%

Pulmón 24-41 %

Tejidos blandos 30%

Tejido subcutáneo 43%

Miguel

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EXCRECIÓN

Más del 80% de la dosis se excreta inalterada en orina en las 24 horas siguientes a su

administración y el aclaramiento renal supone un 85% del aclaramiento total. Aunque la

filtración glomerular es el principal mecanismo de excreción renal, existen asimismo

procesos de secreción tubular. Existe una relación lineal entre la eliminación de

vancomicina y el grado de funcionalismo renal. De modo general el aclaramiento de

vancomicina supone del 70 al 80% del aclaramiento de creatinina

______________________________________________________________________ Nº y tipo de pacientes Valor de la Ordenada Coeficiente Referencia

pendiente (ml/min) correlación

______________________________________________________________________ 11 (quemados) 0,84 5,8 0,94 Craig Broter 1986

18 0,69 -3,8 0,93 Nielsen 1975

56 (función renal variable) 0,69 3,7 0,88 Matzke 1984

17 0,70 0 0,92 Moellering 1981

7 0,33 32,9 0,57* Rotchafer 1982

21 (quemados) 0,16 55,1 0,35* Rostchafer 1982

37 (función renal variable) 0,79 15,7 0,77 Rodvold 1988

21 0,65 28,6 0,55 Ito, 1993

22 0,67 13,4 0,70 Birt. Chadler, 1990

18 (voluntarios) 0,18 109,8 0,23* Golper 1988 704 0,71 18,9 0,63 Ducharme 1994

31(niños) 0,71 1,41 0,86 Chang 1995

20(transplante hepático) 0,35 38,7 0,45 Taber 2003

37(quemados) 0,64 19.7 0,75 Dolton 2009

25(UCI) 0,63 2,8 0,88** Kees 2010

__________________________________________________________________________________ ml/min/1,73 m2; * no estadísticamente significativo;** Cl cr medido en UCI

Tabla.- Valores de la relación lineal entre el aclaramiento de vancomicina y CLCR.

Clvanco (mL/min) = 2,71 + 0,76 ClCREATININA (Boostrap, N = 121)

Clvanco (mL/min/Kg) = 0,055 + 0,011 ClCREATININA (Zellner, 1998)

Clvanco (L/h) = 1,78 + 0,026 ClCr /ml/min) (Jeurissen 2010)

Clvanco (L/h) = 0,94 + 0.029 Cl Cr (ml/min) (70 pacientes ICU)

0 50 100 150 200

150

100

50

0

A CLA R AM IEN TO D E CR EA TIN IN A (ml/min)AC

LA

RA

MIE

NT

O

DE

VA

NC

OM

IC

INA

(m

l/min

)

CE

D

A

AB

Y = 12,5 + 0,69 X

R = 0,932

p < 0,001

Figura.- Relación entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento total de

vancomicina en distintos tipos de pacientes.

Miguel

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_________________________________________________________________________________________________________________

Nº pacientes Ref. Modelo t1/2 t1/2 t1/2 V1 Vs ClT Clcr

cinético (min) (h) (h) (l/Kg) (l/Kg) (ml/min/Kg) (ml/min)

_________________________________________________________________________________________________________________ 4 Krogstad 1980 Tri 7,3±0,9 1,02±0,44 8,9±2,9 0,12±0,01 0,92±0,32 1,19±0,13 120±12,5

4 Blouin 1982 Tri 6,7±4,1 0,97±0,20 4,8±0,4 0,11±0,03 0,39±0,06 1,09±0,07 138,3±28,1

22 Healy 1987 Tri 4 1,5±0,90 8,1±2,2 0,14±0,06 0,59±0,13 1,10±0,11 94,3±16,5

13 Rostchafer 1982 Bi - 0,50±0,33 5,6±1,8 0,14±0,08 0,62±0,40 1,26±0,59 184,1±52,6

11 Rostchafer 1982 Bi - 0,50±0,30 6,1±3,1 0,10±0,05 0,54±0,41 0,96±0,34 85,2±11,7

6 Brown 1983 Bi - - 2,6±1,3 0,15 0,48 2,45 153,7±54,9

9 Golper 1988 Bi - 0,32±14 5,7±0,6 0,58±0,03 0,89±0,08 1,83±0,17 124,0±10,0

10 Rodvold 1988 Bi - 0,40±20 5,2±2,6 0,21±0,11 0,50±0,20 1,25±0,30 102,2±30,9

12 Hurst 1990 Bi - 0,38±0,24 7,4±3,2 0,14±0,06 - 1,66±0,51 126,0±38,6

121 Guay1993 Bi - 7,5±6,7 0,84±0,38 1,22±0,50 96,9±30,5

190 Yasuhara 1998 Bi - - 12,8 0,32 1,11 1,06 77,1±50,9

7 Matzke 1984 Mono - - 9,1±2,8 - 0,72±0,35 0,92±0,36 87,6±22,3

50 Ryback 1986 Mono - - 13,6±15,1 - 0,55±0,19 0,88 76,9±41,0

53 Burton 1989 Mono - - 13,3±6,5 - 0,69±0,17 0,66±0,37 67,8±30,9

12 Burton 1989 Mono - - 13,0±8,3 - 0,82±0,22 0,90±0,45 65,0±25,0

22 Birt 1990 Mono - - 6,2±1,9 - 0,54±0,23 1,12±0,47 97,4±35,7

31 Ito 1993 Mono - - 10,9±5,9 - 0,72±0,14 0,89±0,32 66,7±22,8

50 Welch 1993 Mono - - 7,6±4,7 - 0,59±0,16 1,02±0,39 -

704 Ducharme 1994 Mono - - 6,13±2,16 - 0,64±0,26 1,08±0,52 80,2±34,5

330 Marra 1996 Mono - - 6,1±9,6 - 0,75±0,25 1,40 103

107 Rushing 2001 Mono - - 7,0±3,5 - 0,6±0,2 1,03±0,42 100±30

15 Kitzes-Cohen 2000 - - - 0.65±0.15 0.99±0.41 82±27.1 _________________________________________________________________________________________________________________ t1/2 : Semivida de eliminación de la fase ; t1/2 : Semivida de eliminación de la fase ; t1/2 : Semivida de eliminación de la fase ; V1: Volumen de distribución del compartimento central;

Vs: Volumen de distribución en el equilibrio; ClT: Aclaramiento sistémico total; Clcr: Aclaramiento de creatinina. Tabla .- Parámetros cinéticos de vancomicina en pacientes adultos con función renal normal.

Miguel

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Miguel

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FACTORES QUE MODIFICAN LA FARMACOCINÉTICA DE VANCOMICINA

- Insuficiencia renal: Proceso patológico con mayor repercusión sobre la cinética de

vancomicina. Determina una prolongación de la semivida y un descenso en el

aclaramiento, que son proporcionales al deterioro del funcionalismo renal. No se

modifica la distribución.

El porcentaje de descenso en los valores de aclaramiento y constante de

eliminación pueden ser estimados de acuerdo a diversas ecuaciones:

CL = 3,66 + 0,689 CLCR (ml/min) Matzke

Ke = 0,0044 + 0,00083 CLCR (h-1) Creighton

Tabla en www.rxkinetics.com

Figura.- Eliminación de vancomicina en pacientes anéfricos y pacientes con función

renal normal.

Criterios de dosificación específicos para esta población y monitorización

justificada.

______________________________________________________________________

TIPO DE ACLARAMIENTO (mL/min) SEMIVIDA (h)

FUNCIÓN RENAL Valor medio I.C. 95% Valor medio I.C. 95%

______________________________________________________________________

Normal 100,67 91,1-110,5 6,66 6,1-7,4

Anúrico 5,7 4,8-7,0 137,85 124,4-159,4

Hemodiálisis 42,26 33,8-52,1 24,66 20,1-29,5

Hemofiltración 43,58 36,2-51,9 17,71 14,9-20,6

Diálisis peritoneal continua 5,48 4,8-6,5 101,43 87,8-111,5

______________________________________________________________________

Miguel

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_________________________________________________________________________________________________________________

Nº de Clcr Referencia Modelo t1/2 t1/2 t1/2 V1 Vss ClT

pacientes (ml/min) cinético (h) (h) (h) (l/Kg) (l/Kg) (ml/min/Kg)

_________________________________________________________________________________________________________________

14 61,2±10,0 Rodwold 1988 Bi - 0,49±0,32 10,5±3,6 0,21±0,14 0,59±0,27 0,86±0,29

13 35,7±12,3 Rodwold 1988 Bi - 0,51±0,21 19,9±10,2 0,24±0,12 0,64±0,18 0,68±0,32

13 37,4±17,1 Matzke 1984 Mono - - 32,3±19,3 - 0,89±0,31 0,41±0,23

19 28,3±13,7 Guay 1993 Bi - - 31,1±25,4 - 0,81±0,32 0,38±0,26

6 < 10 Tan 1990 Tri 0,42±0,09 2,92±0,45 142,6±11,1 0,38±0,09 1,07±0,11 0,09±0,01

8 6,5±2,2 González Martín 1996 Tri 0,31±0,24 6,01±5,36 131,0±46,7 0,16±0,12 0,92±0,21 0,10±0,05

6 < 10 Tan 1990 Bi - 1,13±0,25 121,3±8,2 0,45±0,09 1,00±0,12 0,10±0,01

36 < 10 Matzke 1984 Mono - - 146,7±65,5 - 0,90±0,21 0,08±0,04

10 Hemodiálisis Dunn 1987 Bi - 0,55±0,30 188,6±57,4 0,22±0,08 0,86±0,28 0,05±0,02

18 Hemodiálisis Böhler 1992 Bi - - 100,1±12,1 - 0,86±0,08 0,10±0,01

12 Hemodiálisis Zoeer 1997 Bi - 0,47±0,08 114±45 0,12±0,03 0,71±0,17 -

26 Hemodiálisis Schaedeli 1998 Bi - - - 0,16±0,04 1,11±0,25 2,25±0,58 ClCR*

6 Dialisis peritoneal Bunke 1983 Bi - 0,49±0,09 81,0±10,8 - 0,88±0,07 -

4 Diálisis peritoneal Blewins 1984 Bi - 1,27±0,63 90,2±24,2 0,36±0,08 0,73±0,07 0,08±0,01

5 Dialisis diaria Ahern 2004 Mono - - 43.1±21.6 - 0.84±0.17 0.27±0.09

10 Dialisis diaria Kielstein 2006 Mono - - 37.3 - 0.57 0.31

5 Hemodiafiltración Okada 1999 Mono - - 18.9 - 1.21±0.26 0.27±0.09

10 Hemodiafiltracion Deldot 2004 Mono - - 15.6±8.7 - 0.63±0.37 0.52±0.14 _________________________________________________________________________________________________________________

Tabla .- Parámetros cinéticos de vancomicina en pacientes con insuficiencia renal.

*mL/min (en pacientes con ClCR > 2 mL/min).

Miguel

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- Edad:

- Neonatos y niños: - relación directa entre aclaramiento y edad.

-cambios dependientes del funcionalismo renal

- no modificaciones en la distribución.

Figura- Relaciones entre Cl (L/h y L/kg/h) y Vd (L y L/kg) de vancomicina y edad pos-

concepcional.

Tabla.- Parámetros poblacionales de vancomicina en niños.

______________________________________________________________________

CL (L/h) = (0,119+0,0619 . (Edad-1)) . Peso Edad inferior o igual a 1 año

CL (L/h) = (0,119+0,00508 . (1-Edad)) . Peso Edad superior a 1año

Vd (L) = 0,522 . Peso

______________________________________________________________________

Figura.- Evolución del aclaramiento de vancomicina en pacientes pediátricos.

- Pacientes geriátricos: -modificaciones en la distribución y eliminación.

- Sexo

-Modificaciones en la distribución.

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Edad (años)

CL (

L/h

)

Prematuros

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- Obesidad

-Incremento en el volumen de distribución y en el aclaramiento.

-Mejor correlación del peso corporal real que el ideal con los parámetros cinéticos.

Figura.- Relación entre volumen de distribución y peso corporal (n=371).

Figura. Relación entre aclaramiento y volumen de distribución con el peso corporal.

Embarazo: - Incrementos significativos del aclaramiento y del volumen de distribución.

-Acceso a fluidos fetales.

Figura.- Evolución de las concentraciones en sangre materna (o) y fetal ( ).

Miguel

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Tipo de N E.G/E.P Modelo t1/2 t1/2 V1 Vs ClT Referencia

pacientes cinético (h) (h) (l/Kg) (l/Kg) (ml/min/Kg)

_________________________________________________________________________________________________________________ Neonatos prematuros 7 32/35 Bi 0,15 9,8 - 0,74 0,85 Schaad 1980

7 34/39 Bi 0,05 5,9 - 0,71 2,41 Schaad 1980

15 29,1/33,2 Bi - 5,6±1,6 - 0,48±0,09 1,07±0,34 Kildoo 1990

192 29,5/31,8 Bi 2,8-3,7 13,4-33,7 0,44±0,07 0,76±0,41 0,98±0,40 Seay 1994

14 32/37,1 Mono - 4,9 - 0,48±0,16 1,34±0,45 Naqui 1986

20 26,5/36,4 Mono - 5,0 - 0,69±0,15 - James 1987

13 29,8/38,2 Mono - 5,1±3,0 - 0,47±0,15 1,44±0,89 Lisby 1988

19 29,3/34,2 Mono - 5,6±1,6 - 0,52±0,08 1,20±0,53 Asbury 1993

16 26,6/29,4 Mono - 6,6±0,3 - 0,55±0,02 1,00±0,16 Mcdougal 1995

15 29,4/32,9 Mono - 5,6±0,4 - 0,56±0,02 1,17±0,11 Mcdougal 1995

72 29,4/32,9 Mono - 6,9±4,5 - 0,65±0,34 1,26±0,55 Fofah 1999

13 35,9/39,2 Mono - 4,9±0,4 - 0,57±0,02 1,33±0,08 Mcdougal 1995

29 31,2/33,4 Mono - - - 0,55±0,20 1,01±0,37 Rodvold 1995

108 28,9/14 Mono 0.43 25% 0.95 31% de Hoog 2000

214 30,4 Mono - 0.55±19.4% 1.01±18.6% Anderson 2006

70 32/35 Mono - - - 0,572 1,1 Marques-Miñana 2010

Lactantes 16 3-4 meses Bi 0,38 4,1 - 0,78 3,76 Schaad 1980

6 3-6 meses Mono - 3,0 - 0,38±0,04 1,67±0,61 Naqui 1986

Niños 18 4-8 años Bi 0,35±0,14 2,5±0,4 - 0,71±0,15 5,59±1,09 Schaad 1980

6 2.5-11 años Bi 0,80±0,45 5,6±2,1 - 0,63±0,16 1,83±0,33 Wrishko 2000

78 0,01-18 Bi - 3,9±2,2 0,27±11 0,43±0,18 1,72±0,77 Lamarre 2000

6 2,5-11 años Mono - 3,52±1,85 - 0,57±0,13 2,0±0,33 Wrishko 2000

31 0,2-18 años Mono - 3,9±0,9 - 0,62±0,1 1,9±0,52 Chang 1995

8 0,2-20 años Mono - 4,8±4,0 - 0,54±0,15 1,83±0,83 Harvard 1990

Ancianos 6 > 65 años Bi 1,92±0,30 12,1±0,8 0,11±0,02 0,76±0,06 0,89±0,06 Culter 1984

108 >60 años Bi - 17,8±11,8 - 1,00±0,43 0,71±0,41 Guay 1993

140 >60 años Mono - 10,5±3,7 - 0,75±0,18 0,76±0,4 Ducharme 1994 _________________________________________________________________________________________________________________ EG: Edad gestacional en semanas; EP: Edad postconcepcional en semanas. Tabla.- Parámetros cinéticos de vancomicina para diversos grupos de edad.

Miguel

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Relaciones entre los parámetros cinéticos de vancomicina y diversos factores

fisiológicos.(Ducharme 1994)

______________________________________________________________________ Parámetro Factor Valor Error estándar P Referencia ______________________________________________________________________

Cl Ordenada 1,711

Edad -0,006 0,002 0,0002 Vance-Bryan y cols. 1993

Peso -0,008 0,001 0,0001

Crs -0,165 0,039 0,0001

Clcr 0,005 0,001 0,0001

Vd Ordenada -61,023

Edad 0,394 0,067 0,0001 Vance-Bryan y cols. 1993

Peso 1,436 0,08 0,0001

t1/2 Ordenada -11,514

Edad 0,247 0,032 0,0001 Vance-Bryan y cols. 1993

Crs 11,037 0,818 0,0001

Cl Ordenada 2,939

Edad -0,012 0,001 0,0001 Guay y cols. 1993

Peso -0,009 0,002 0,0001

Crs -0,68 0,11 0,0001

Vd Ordenada -15,287

Edad 0,219 0,075 0,04 Guay y cols. 1993

Peso 0,814 0,13 0,0001

% sobrepeso 0,536 0,094 0,0001

______________________________________________________________________

Miguel

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_________________________________________________________________________________________________________________

Nº y Tipo de Modelo t1/2 t1/2 V1 Vs ClT Referencia

pacientes cinético (h) (h) (L/Kg) (L/Kg) (ml/min/Kg)

_________________________________________________________________________________________________________________

12 Críticos Bi 0,63±0,27 14,8±6,7 0,34±0,27 1,12±0,47 - Alcaraz 1988

10 Críticos Bi - 13,2±8,9 - 0,50±0,20 0,62±0,40 Garaud 1984

17 UVI Bi 0,25±0,15 6,29±4,4 0,19±0,12 0,68±0,47 1,46±0,49 Polard 1999

7 I. hepática Mono - 7,8±1,7 - - 1,63±0,73 Harada 1999

6 Oncológicos Bi ≤ 0,5 2,6±1,3 0,15±0,10 0,48±0,24 2,45±0,94 Brown 1983

9 Oncológicos I. Hepática Bi ≤ 0,5 37,0±74,3 0,12±0,06 0,33±0,18 0,73±0,73 Brown 1983

154 Oncológicos Mono - 10,3±6,2 - 0,66±0,18 0,94±0,47 Aldaz 2000

16 Oncológicos Mono - 5,8 1,4 - 0,83 0,29 1,55 0.48 Byl 2003

33 Oncológicos (niños) Mono - 3,1±0,6 - 0,64±0,08 2,48±0,47 Chang 1995

37 Hematológicos Mono - 4,5±3,6 - - 1,72±0,80 Soto 1991

31 Hematológicos Mono - 6,1±2,6 - 1,00±0,41 2,03±0,97 Fruns 1991

46 UVI Mono - 32.1±44.5 - 1.68±2.19 0.84±0.55 Fdez.de Gatta 2007

10 Hematológicos Neutropénicos Bi 0,5±0,25 3,68±0,78 0,24±0,15 - - Kergueris 1994

10 Quemados - - - - - 1,16±0,63 Craig Brater 1986

10 Quemados - - - - 0,59±0,17 2,38±0,57 Ryback 1990

21 Quemados Bi 0,51±0,30 6,0±2,5 0,13±0,07 0,62±0,44 1,12±0,52 Rotschafer 1992

49 Quemados Mono - 6,2 - 0,86(IC 0,79-0,95) 1,61(IC 1,42-1,82) Elligsen 2010

14 Toxicómanos - - - - 0,56±0,12 1,63±0,49 Ryback 1990 _________________________________________________________________________________________________________________

Tabla.- Parámetros cinéticos de vancomicina en distintos tipos de poblaciones.

Miguel

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Otras poblaciones:

- Pacientes críticos (↑ Vd)

- Quemados ( CL)

- Pacientes Onco-hematológicos ( Vd y CL)

- Pacientes con I. hepática ( T1/2)

Modelos de población en pacientes hematológicos:

CL (L/h) = 1.08 * CLcr, Cockroft and Gault (L/h); CVCL = 28.16 %

Vd (L) = 0.98*TBW; CVVd = 37.15 % = 3.52 mg/L

AML-1: CL(L/h) = 0.49*TBW*Scr0.87

*AGE-0.49

; CVCL = 23.3 %

CL multiplied by 1.08 if the patient was male

Vd (L) = 1.06*TBW; CVVd = 24.2 % = 3.25 mg/L

AML-2: CL (L/h) = 1.17*CLCr; CVCL = 21.6 %

Vd (L) = 0.97*TBW; CVVd = 24.8 % = 3.20 mg/L

Figure 1.- Simulated mean VAN profiles in a standard patient (male, 65 kg and CLCR of 90 mL/min)

receiving 1000 mg/12 h

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, dec. 2005, p. 4934–4941

Modelo poblacional en pacientes de UCI:

Br J Clin Pharmacol 2010; 70:2 p 201–212

Técnicas de diálisis:

General

0

10

20

30

40

0 20 40 60

Time (h)

Co

ncen

trati

on

(m

g/L

)

General

AML

PKS

Leucemia

CL (ml /min/ kg) = 0.67 * CLCr (ml/ min/ kg) + EDAD (años)-0.24

; CVCL=30.1%

V (L/ kg) = 0.82 * 2.49A siendo A = 0 si Crs≤ 1mg/ dL y A = 1 si Crs > 1mg/ dL;

CVV = 22.8% = 4,2 mg/L

Miguel

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- Diálisis peritoneal intermitente (mínima contribución al CL)

- Diálisis peritoneal continua (15-25% contribución al CL)

- Diálisis diaria extendida (15-25% contribución al CL)

- Hemodiálisis (50-75% contribución al CL, efecto de rebote)

- Hemodiafiltración continua (50-60%)

Figura.- Descenso en las concentraciones séricas de vancomicina en un paciente

sometido a sesiones de hemodiálisis.

______________________________________________________________________ Investigador Técnica Nº Filtro/Area Aclaramiento t1/2

extracorpórea (ml/min) (h) ______________________________________________________________________ Bastani Hemodiálisis 5 Celulosa acetato/1,4 m2 21,1 (3,3) 19,0 (1,1)

Poliacrilonitrilo/1,4 m2 31,3 (2,2) 12,0 (1,5)

Cuprophano/1,1 m2 8,9 (3,0) 38,5 (9,4)

Lanese Hemodiálisis 6 Cuprophano/0,8 m2 9,6 (2,9) 35,1 (11,2)

Polisulfona F-40/0,65 m2 44,7 (6,7) 11,8 (5,6)

Polisulfona F-60/1,2 m2 73,0 (5,0) 6,7 (1,0)

Polisulfona F-80/1,9 m2 85,2 (7,0) 4,5 (-0,1)

Schoumcher Hemodiálisis 1 Celulosa acetato/0,9 m2 13,8 6,0

Pollard Hemodiálisis 6 Polisulfona F-80/1,9 m2 146 (23) NI

Minakata Hemodiálisis 23 Celulosa diacetato/C-D 4000 53 NI

Celulosa triacetato/FB-1504 21 NI

Polimetilmetacrilato 72-116 NI

Matzke Hemofiltración 5 Gambro poliamida 152,6 (21,5) 4,1 (1,2)

Rawer Hemofiltración 4 Gambro HF88 61-157 NI

Lau CAVH 1 Polisulfona D-10 0,67-0,83 NI

Dupuis CAVH 1 Polisulfona D-10 62-6,6 45 ______________________________________________________________________ CAVH: Hemofiltración continua arteriovenosa.

Miguel

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_________________________________________________________________________________________________________________

METODO PROGRAMA MODELO PARAMETROS Tmuestreo N NIVEL MAXIMO NIVEL MINIMO REFERENCIA

CINETICO POBLACIONALES Exactitud Precisión Exactitud Precisión

_________________________________________________________________________________________________________________

Nom. Matzke - MC Generales 1 - 2 h 86 -1,29±6,4 14,4 -5,3±8,7 6,9 Ryback y Brike 1986

Nom. Moellering - MC Generales 1 - 2 h 86 -8,8±14,3 11,4 -1,3±10,0 5,2 Ryback y Brike 1986

Nom. Matzke KINZINF BC Específicos 3 h 25 13,29±4,52 18,51 -5,29±2,31 8,48 Ackerman 1989

Nom. Moellering KINZINF BC Específicos 3 h 25 3,00±2,63 8,11 -3,65±1,43 5,50 Ackerman 1989

Ec. Like-Petersen KINZINF BC Específicos 3 h 25 3,11±2,5 7,94 0,69±2,57 7,39 Ackerman 1989

Nom. Matzke No comercial MC Generales 1 h 46 -5,95±11,62 10,40 1,67±9,03 8,90 Garrels 1987

Nom. Moellering No comercial MC Generales 1 h 46 -5,35±9,15 12,80 2,26±6,13 6,40 Garrels 1987

Nom. Específico ---------- MC Específicos 2 h 26 -0,68±2,63 2,67 0,30±2,19 2,17 Fdez de Gatta y col. 1993

Bayesiano No comercial MC Generales 0,5-3 h 50 17,0±14,8 22,5 13,2±13,1 18,5 Burton y cols. 1989

Bayesiano No comercial MC Específicos 0,5-3 h 24 4,2±9,4 9,90 2,8±6,5 6,80 Burton y cols. 1989

Bayesiano Abbott Pharmacokinetic Systems MC Específicos 1 h 20 -7,58±7,23 10,35 0,94±4,86 4,83 Pryka y cols. 1989

Bayesiano Abbott Pharmacokinetic System BC Específicos 1 h 20 -1,19±7,11 7,03 0,22±4,17 4,07 Rodwold y cols. 1989

Bayesiano T.D.M.S. BC Generales 0,25-1,5 h 62 10,2±10,8 --- 7,7±7,6 --- Ito y cols. 1993

Bayesiano T.D.M.S. BC Específicos 1 h 10 5,2±11,1 --- -0,3±4,7 --- Ito y cols. 1993

_________________________________________________________________________________________________________________

MC: Monocompartimental; BC: Bicompartimental Tabla .- Capacidad predictiva de diversos métodos a priori utilizados en la individualización posológica de vancomicina.

Miguel

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ADMINISTRACION EN INFUSION CONTINUA

Perfil simulado de concentraciones-tiempo en un paciente joven (40 años, 67 kg, 170cm) y función renal

normal (Crs=0.6 y Clcr= 2.31 ml/min/kg) tras la administración de una dosis fija de 30 mg/kg/dia en forma

de infusión intermitente (cada 6 o 12 horas) y en forma de infusión continua tras una dosis de choque de 15

mg/kg . Simulación realizada con PKS y modelo bicompartimental.

La administración en forma de infusión continua y con el objetivo de lograr una concentración media en el

equilibrio de 15 mg/L permite alcanzar un valor de ABC/CMI mayor de 360 para patógenos con CMI < 1

Adaptado de Clinical Pharmacokinetics 2008, vol 3:147-152. Pea F; Viale,P. Should the Currently

Recommended Twice-Daily Dosing Still be Considered the Most Appropriate Regimen for Treating MRSA

Ventilator-Associated Pneumonia with Vancomycin? Posibilidad teórica de incrementar eficacia para las dosis usuales pero no invalida la

necesidad de monitorizar

Miguel

Cabecera



VANCOMICINA INFUSIÓN CONTINUA

CARACTERÍSTICAS

DE LA POBLACIÓN

TIPO DE

ESTUDIO

DOSIS CONCENTRACIÓN MONITORIZACION PRINCIPALES

RESULTADOS

REFERENCIA

Pacientes de UVI con

infecciones

estafilocócicas serias

(58 vs 61)

Multicéntrico

Prospectivo

Randomizado

30 mg/Kg

15 mg/Kg/12 h

2520Css

1510Css

min

Diaria hasta

alcanzar e.e. o si

cambio > 10% en

peso o creatinina

sérica.

Eficacia clínica y toxicidad

similar pero la C deseada se

obtuvo antes, con menor

variabilidad en la dosis y menor

coste de monitorización con la i

continua.

Wysoki M. 2001.

Ab.Ag.Chemoter.

Pacientes críticos con

infecciones

documentadas (14 vs

11)

Retrospectivo 500 mg/6 h

83 mg/h

4.67.30Css

max

9.34.2Css

Cada 48 h. No influye en el resultado del

tratamiento.

Di Filippo 1998.

Chemotherapy.

Pacientes UCI con

ventilación mecánica

(13)

Farmacocinética 50-60 mg/Kg/día 3020C

ss

N.A. Css entre 46.8-11.6. Eficaz para

el tratamiento de meningitis.

Albanese 2000

Ab.Ag.Chemoter.

Pacientes con

infecciones por G(+)

documentadas o no (10)

Prospectivo

Randomizado y

cruzado.

2gr/24h(80mg/h)

1000 mg/12 h

15Css

Cmin = 5-10

Cmax=25-35

Cada 24 h. Variabilidad en concentraciones

alcanzadas 7.96-43.0. Actividad

farmacodinámica equivalente de

ambos regímenes.

James JK. 1996

Ab.Ag.Chemother.

Voluntarios (12) Randomizado

Cruzado 1 gr/12 h

1 gr/24 IC

2 gr/24 IC

Cmin=5.5 1.9

Css=8.8 1.6

Css=16.9 1.9

Actividad bactericida similar.

No usar de modo rutinario.

Klepser 1998

Pharmacotherapy

Neonatos (53) Ko=Clx12 (Cssdes)

D*=(7 mg/Kg) 5.74.14C

ss

Tras la dosis de

choque y cada 24 h

(hasta interrumpir)

Necesidad de usar D* y peso

para dosificar y alcanzar

concentraciones adecuadas.

Pawlotsky 1998

Br.J.Pharmacol.

Pacientes sometidos a

cirugía pulmonar

Cinético 15 mg7kg c 12h

30mg/kg 24h (i.c) Cmax=48.3 14.9

Cmin=5.6 2.1

Css=16.0 4.5

ABC en sangre y fluido pleural

idénticas pero niveles mas

sostenidos en fluido pleural

Byl 2003

Ab. Ag. Chemother

Pacientes con

osteomielitis (44)

Prospectivo 20 mg/kg c 12h

40 mg/kg /24h

(i.c.)

Cmin = 20-25

Cmax < 50

Css= 20-25

Diaria hasta

concentraciones

deseadas

No superioridad clinica de IC

pero menos efectos adversos

Vuagnat 2004

J Clin Pharm Ther

Pacientes UCI (40) Prospectivo Dosis choque:

500 mg vs 15

mg/kg

Css = 20 Hasta las 24h Se logra antes la concentración

deseada

Mohammedi 2006

Int J Antimicrob

AG

Miguel

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BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

DeRyke CA, Alexander DP. Optimizing vancomycin dosing through pahrmacodynamic assessment targeting area

under the concentration-time curve/minimum inhibitory concentration. Hospital Pharmacy.2009;44:751-65.

Darko W, Medicis JJ, Smith A, Guharoy R, Lehman DF. Mississipi Mud no more: cost- effectiveness of

pharmacokinetic dosage adjustment of vancomycin to prevent nephrotoxicity.Pharmacotherapy 2003, 23:643-50

Ducharme MP, Slaughter RL,Edwards DJ. Vancomycin pharmacokinetics in a patient population: effect of age,

gender, and body weight. Ther Drug Monitor. 1994; 16:513-18.

Hidayat LK, Hsu DI, Quist R et al. High-dose vancomycin therapy for methicillin resistant staphylococcus aureus

infections. Arch Intern Med 2006; 166: 2138-44.

Leader WG , Chandler MHH , Castiglia M. Pharmacokinetic optimization of vancomycin therapy. Clin

Pharmacokinet. 1995; 28(4): 327-42.

Levine DP. Vancomycin: a History. CID 2006; 42 supl 1: s5-s12.

Lodise TP, Lomaestro B, Graves J, Drusano GL. Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are

associated with an increased incidence of nephrotoxicity. Ab Ag Chemother 2008; 52 : 1330-6.

Marra F., Cairns B., Jewesson P. Vancomycin serum concentrations monitoring. The middle ground is best. Clin.

Drug Invest. 1996; 12: 105-18.

Matzke GR., Zhanell GG., Guay DRP. Clinical pharmacokinetics of vancomycin. Clin. Pharmacokinet. 1986; 11:

257-82.

MacGowan AP. Pharmacodynamics, pharmacokinetics and therapeutics drug monitoring of glycopeptides. Ther.

Drug Monit. 1998, 20: 473-7.

Moise-Broder P, Forrest A, Birmingam MC,Schentag JJ.Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials

in patients with Sthaphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin. Pharmacokinet. 2004; 43:925-42.

Rodvold KA, Everet JA, Pryka RD, et al. Pharmacokinetics and administration regimens of vancomycin in neonates,

infants and children. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.

Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. CID 2006: 42 (Supl 1): s35-9

Rybak M, B Lomaestro, Rotschafer JC et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin in adult patients: a

consensus review of the American Society of Health- System Pharmacists, The Infectious Diseases Society of

America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacist. Am J Health-Syst Pharm 2009, 66: 82-98.

Tobin CM., Darville JM., Thomson AH. Et al. Vancomycin therapeutic drug monitoring: is a consensus view?. The

results of a UK National External Quality Assessment Scheme (UKNEQAS) for Antibiotic Assays questionnary. J.

Antimicrob. Chemother. 2002, 50: 713-8.

Welty TE, Copa AK. Impact of vancomycin therapeutic drug monitoring on patient care.Ann Pharmacother. 1994;

28:1353-9.

Wilhelm MP. Vancomycin. Mayo. Clin. Proc. 1999; 74: 928-35.

Wysocki M, Delatour F, Faurisson F et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe

staphylococcol infections: prospective multicenter study. Ab. Ag. Chemother. 2001; 45: 2460-7.

Zelner D, Frankewitsch T, Keller F. Synthesis of pharmacokinetic parameters of vancomycin via boostrap methods.

Inter. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 36: 554-60.

Zimmermann AE, Katona BG, Plaisance KJ. Association of vancomycin serum concentrations with

outcomes in patients with gram-positive bacteremia. Pharmacotherapy 1995; 15: 85-91.

Miguel

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FARMACOCINÉTICA y MONITORIZACIÓN DE VANCOMICINA - MIERCOLES - 01.pdf · ml/min/1,73 m2; * no estadísticamente significativo;** Cl cr medido en UCI Tabla.- Valores de la relación