FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA CLÍNICACLÍNICA

CESAR GARCIA CASALLASCESAR GARCIA CASALLASQF MD MscQF MD Msc

[RECEPTOR]

FARMACOCINÉTICA

TEJIDO

PLASMA

BIOTRANSFORMACIÓNELIMINACIÓN

ORINAHECES/BILIS

ADMINISTRACIÓN

LADME

FARMACODINÁMIA

UNIÓNRECEPTOR

EFECTO TOXICOEFECTO TERAPÉUTICO

DEGRADACIÓN INTRACELULAR

UNIÓNCOMPETITIVA

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

Es la rama de la Farmacología que estudia el paso Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de liberaciónliberación, , absorciónabsorción, , distribucióndistribución, , metabolismo o biotransformaciónmetabolismo o biotransformación y y excreciónexcreción de las drogas.de las drogas.

BIOTRANSFORMACIÓN:BIOTRANSFORMACIÓN: Los fármacos para ser eliminados del organismo Los fármacos para ser eliminados del organismo

deben ser biotransformados o metabolizados en deben ser biotransformados o metabolizados en compuestos polares ya que tienden a ser muy compuestos polares ya que tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH fisiológico.fisiológico.

33

OBJETIVOSOBJETIVOS

Individualización del régimen de Individualización del régimen de dosificación dosificación

Detección de interacciones Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidadAlteraciones de la biodisponibilidad Resistencia al tratamientoResistencia al tratamiento Respuesta ineficazRespuesta ineficaz IntoxicacionesIntoxicaciones

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

66

jarabe

Tiempo

Con

cent

raci

ón

APLICACIÓN ORGANISMO CONCENTRACIONESSANGUÍNEAS

DVd C

kel

D = dosis administradaVd = vol. de distribuciónC = conc. en plasmaKel = cte. de eliminaciónKa = cte. de absorción

ka

Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos después de una después de una

administración p.o.administración p.o.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a (µ

g/m

l)

Concentración al pico(Cmax)

Tiempo al pico de la Concentración (tmax)

Área bajo la curvaDe la Conc. Vs Tempo

(AUC)

Vida media de eliminación (t1/2)

Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos después de una después de una

administración i.v.administración i.v.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

Co

nce

ntr

aci

ón

pla

smát

ica

(µ

g/m

l)

Volumen de distribución(Vd)

DepuraciónCl

t1/2

AUC

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTABIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100

AUC oral

AUC i.v.

Fármaco i.v.

Fármaco p.o.

Conce

ntr

aci

ón

Pla

smáti

ca

Tiempo

METABOLISMO DE PRIMER PASO METABOLISMO DE PRIMER PASO (INTESTINAL, HEPÁTICO)(INTESTINAL, HEPÁTICO)

BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD

Definición: Definición: Grado y velocidadGrado y velocidad

Parámetros farmacocinéticos:Parámetros farmacocinéticos: AUCAUC0-0-∞∞ (µg.h/mL), C (µg.h/mL), Cmax max (µg/mL), t(µg/mL), tmax max (h)(h)

Utilidad: Utilidad: Permite establecer si el fármaco Permite establecer si el fármaco

alcanza niveles suficientes para producir un alcanza niveles suficientes para producir un efecto.efecto.

FACTORES INVOLUCRADOS EN FACTORES INVOLUCRADOS EN EL PROCESO DE ABSORCIÓNEL PROCESO DE ABSORCIÓN

Variaciones de absorción a lo largo del Variaciones de absorción a lo largo del tracto G.I.tracto G.I.

Velocidad de vaciado gástricoVelocidad de vaciado gástrico Metabolismo G.I.Metabolismo G.I. Edad y variaciones individuales (sexo, Edad y variaciones individuales (sexo,

peso).peso). Enfermedades.Enfermedades. Motilidad y flujo sanguíneo a nivel G.I.Motilidad y flujo sanguíneo a nivel G.I. Efecto del alimento e ingesta de fluidos.Efecto del alimento e ingesta de fluidos.

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN

Transporte de un fármaco por todo el Transporte de un fármaco por todo el organismo.organismo.

Volumen hipotético en el cual el fármaco se Volumen hipotético en el cual el fármaco se esta distribuyendoesta distribuyendo

C = Dosis/VolumenC = Dosis/Volumen

Vd = Dosis/C [l/kg, l/mVd = Dosis/C [l/kg, l/m22]]

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN

Vd = Unión a proteínas plasmáticas

Vd = Unión a proteínas plasmáticas

Unión a proteínas tisulares

Vd t 1/2

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN

FACTORES QUE AFECTAN LA FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN

Flujo sanguíneo: Flujo sanguíneo: Unión a proteínas:Unión a proteínas: Interacciones farmacológicas:Interacciones farmacológicas:

ElIMINACIÓNElIMINACIÓN

Excreción: Fármaco sin modificarExcreción: Fármaco sin modificar

Metabolismo hepático: Fármaco Metabolismo hepático: Fármaco modificado modificado

ToxicidadSistémica

Fármaco

Inactivación Activación

Eliminación Toxicidad sistémica

Fármaco

Inactivación

Activación

Citotoxicidad

METABOLISMOMETABOLISMO

Fármaco

original

Metabolito (Activo, Inactivo)(hidrosoluble)

Sitio más importante del Sitio más importante del metabolismometabolismo

2A62A6 TegafurTegafur

2B62B6 CiclofosfamidCiclofosfamidaa

IfosfamidaIfosfamida

2C82C8 PaclitaxelPaclitaxel

2C92C9 CiclofosfamidCiclofosfamidaa

2C192C19 TalidomidaTalidomida

2D62D6 TamoxifenTamoxifen

3A43A4 CiclofosfamidCiclofosfamidaa

IfosfamidaIfosfamida

EtopósidoEtopósido

TamoxifénTamoxifén

DocetaxelDocetaxel

PaclitaxelPaclitaxel

Fármacos antineoplásicos metabolizados por CYP P450

PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO DEL PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO DEL METABOLISMOMETABOLISMO

La Depuración plasmática total y la La Depuración plasmática total y la Depuración renal Depuración renal

Volumen teórico de plasma que se esta Volumen teórico de plasma que se esta limpiando del fármaco por unidad de tiempo. limpiando del fármaco por unidad de tiempo.

Depuración = EliminaciónDepuración = Eliminación

Cl = Dosis/AUC [mL/min, L/h]Cl = Dosis/AUC [mL/min, L/h]

VIDA MEDIA (tVIDA MEDIA (t1/21/2))

Tiempo necesario para que la concentración del fármaco disminuya a la mitad.

t1/2 = Eliminación

t1/2 = ln2 /Kel

[min, h]

tt1/2 D1/2 D y t y t1/21/2 ElimElim

El objetivo de una terapia farmacológica es: lograr niveles sanguíneos del fármaco que sean suficientes para producir el efecto deseado y mantener estos niveles mientras dure el tratamiento

Dosis Múltiples (p.o.)Dosis Múltiples (p.o.)

Dosis Múltiples (i.v.)Dosis Múltiples (i.v.)

Dosis Fijas Repetidas (p.o.)Dosis Fijas Repetidas (p.o.)

Concentración al estado estacionario del Concentración al estado estacionario del

fármacofármaco

Tiempo para alcanzar un Tiempo para alcanzar un estado estacionario (Css)estado estacionario (Css)

Estabilidad no es alcanzadainmediatamente. Puede tomar varias horas o días.

Absorción Eliminación

Tiempo para alcanzar Css

3.3 t1/2

A = Infusión intravenosa continua; velocidad de administración de 37.5 mg/hB = Administración en “bolus” intermitente 300 mg cada 8 horas

0 8 16 24 32 40 48

5

10

15

20

25

0

A

B

Tiempo (h)

Con

cen

tració

n d

e t

eofi

lin

a (

mg

/L)

Infusión intravenosa y administración Infusión intravenosa y administración tipo “bolus” de Teofilinatipo “bolus” de Teofilina

Velocidad de administraciónVelocidad de administraciónConcentración al edo. estacionario (Css) = -----------------------------------Concentración al edo. estacionario (Css) = -----------------------------------

CL CL

-- Infusión intravenosa continua de 37.5 mg/h- Infusión intravenosa continua de 37.5 mg/h

- Administración en “bolus” intermitente de 300 mg cada 8 horas (Velocidad de - Administración en “bolus” intermitente de 300 mg cada 8 horas (Velocidad de administración (dosis/intervalo de administración) administración (dosis/intervalo de administración)

Los parámetros utilizados en las simulaciones son: CL=2.6 L/h; Vd=30 L; tLos parámetros utilizados en las simulaciones son: CL=2.6 L/h; Vd=30 L; t1/21/2=8 h. =8 h. En el edo en equilibrio estacionario, la Cp= 14.4 mg/L.En el edo en equilibrio estacionario, la Cp= 14.4 mg/L.El margen terapéutico para teofilina es de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)El margen terapéutico para teofilina es de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)

FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA FARMACOCINÉTICALA FARMACOCINÉTICA

EDAD: EDAD: Recién Nacidos, niños, ancianos.Recién Nacidos, niños, ancianos.

FACTORES FISIOLÓGICOS:FACTORES FISIOLÓGICOS:Sexo, Embarazo, Lactancia, Peso, y Superficie corporalSexo, Embarazo, Lactancia, Peso, y Superficie corporal

FACTORES GENÉTICOS:FACTORES GENÉTICOS:Polimorfismos genéticosPolimorfismos genéticos

FACTORES PATOLÓGICOS:FACTORES PATOLÓGICOS:Insuficiencia renal, hepática y cardiovascular.Insuficiencia renal, hepática y cardiovascular.

FACTORES AMBIENTALES:FACTORES AMBIENTALES:Que alteren el metabolismo.Que alteren el metabolismo.

FACTORES CLÍNICOS:FACTORES CLÍNICOS:Interacciones farmacológicas, técnicas depurativas, cirugía, etc.Interacciones farmacológicas, técnicas depurativas, cirugía, etc.

POBLACIONES ESPECIALESPOBLACIONES ESPECIALES

PACIENTES PEDIÁTRICOS Y GERIÁTRICOSPACIENTES PEDIÁTRICOS Y GERIÁTRICOS

PACIENTES SOMETIDOS A POLITERAPIA PACIENTES SOMETIDOS A POLITERAPIA

PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA, RENAL, O CARDIACAPACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA, RENAL, O CARDIACA

PACIENTES CON RESPUESTAS ANÓMALAS A DOSIS PACIENTES CON RESPUESTAS ANÓMALAS A DOSIS CONVENCIONALESCONVENCIONALES

ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN POBLACIONES PEDIÁTRICASPOBLACIONES PEDIÁTRICAS

(PERIODO NEONATAL)(PERIODO NEONATAL)

ABSORCIÓNABSORCIÓN* Incremento de pH* Incremento de pH* Reducción de la motilidad G.I.* Reducción de la motilidad G.I.• DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN•* Incremento de agua corporal total* Incremento de agua corporal total•* Reducción de % albúmina* Reducción de % albúmina

•METABOLISMOMETABOLISMO•* Menor proporción de enzimas* Menor proporción de enzimas

•EXCRECIÓNEXCRECIÓN•* Menor flujo renal* Menor flujo renal•* Menor GFR (20-40% adultos)* Menor GFR (20-40% adultos)

ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN POBLACIONES GERIATRICASPOBLACIONES GERIATRICAS

ALTERACIONES FISIOLÓGICASALTERACIONES FISIOLÓGICAS* Disminución de agua corporal total y extracelular* Disminución de agua corporal total y extracelular* Disminución de la función renal* Disminución de la función renal* Disminución de la capacidad de biotransformación* Disminución de la capacidad de biotransformación* Mayor susceptibilidad farmacológica y toxicológica* Mayor susceptibilidad farmacológica y toxicológica

MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICASMODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS* Incremento o disminución del volumen de distribución * Incremento o disminución del volumen de distribución * Disminución en la velocidad de eliminación* Disminución en la velocidad de eliminación* Gran variabilidad interindividual* Gran variabilidad interindividual

EMBARAZOEMBARAZOImplicaciones FarmacocinéticasImplicaciones Farmacocinéticas

ABSORCIÓNABSORCIÓN METABOLISMOMETABOLISMO* Reducción de la motilidad G.I* Reducción de la motilidad G.I * Alteraciones a nivel hormonal* Alteraciones a nivel hormonal* Disminución de la absorción* Disminución de la absorción

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN EXCRECIÓNEXCRECIÓN* Incremento de peso y contenido graso * Incremento de peso y contenido graso * Incremento del flujo renal* Incremento del flujo renal* Incremento del gasto cardiaco* Incremento del gasto cardiaco * Incremento de la * Incremento de la filtraciónfiltración* Reducción de albúmina* Reducción de albúmina glomerularglomerular* Aumento en el Vd* Aumento en el Vd

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓNFASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Los mecanismos de biotransformación Los mecanismos de biotransformación originan modificaciones de las drogas originan modificaciones de las drogas llamados llamados metabolitosmetabolitos, que son , que son usualmente sustancias más usualmente sustancias más hidrosolubles.hidrosolubles.

La Biotransformación se divide en 2 La Biotransformación se divide en 2 Fases:Fases:– FASEFASE II: Fase de Funcionalización (Oxidación : Fase de Funcionalización (Oxidación

Reducción).Reducción).– FASEFASE IIII: Fase de Conjugación.: Fase de Conjugación.

4343

FASE I: FUNCIONALIZACIÓNFASE I: FUNCIONALIZACIÓN Consisten enConsisten en

reacciones de reacciones de oxidación y reducción: oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos alteran o crean nuevos grupos funcionales. funcionales.

reacciones de reacciones de hidrólisis: hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos grupos funcionales.grupos funcionales.

Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:

a) a) inactivacióninactivación b) b) conversión de un producto inactivo en otro activoconversión de un producto inactivo en otro activo, en , en

cuyo caso el producto original se denomina cuyo caso el producto original se denomina profármacoprofármaco c) c) conversión de un producto activo en otro también conversión de un producto activo en otro también

activoactivo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede , cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco originalser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original

d) d) conversión de un producto activo en otro activoconversión de un producto activo en otro activo, con , con actividad tóxica.actividad tóxica.

4444

FASE IFASE I

1.1. REACCIONES DE OXIDACIÓN: REACCIONES DE OXIDACIÓN: se se producen preferentemente en la producen preferentemente en la fracción fracción microsómica del hígado microsómica del hígado y de otros y de otros tejidos, también en menor grado, en la tejidos, también en menor grado, en la mitocondria.mitocondria.

2.2. REACCIONES DE REDUCCIÓN: REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren ocurren en la en la fracción microsómica.fracción microsómica.

3.3. REACCIONES DE HIDRÓLISIS:REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se se producen en el producen en el plasmaplasma y en diversos y en diversos tejidos.tejidos.

FASE IIFASE II4.4. REACCIONES DE CONJUGACIÓNREACCIONES DE CONJUGACIÓN: :

ocurren en el ocurren en el hígadohígado y otros tejidos. y otros tejidos.4545

REACCIONES DE OXIDACIÓNREACCIONES DE OXIDACIÓN CITOCROMO P-450CITOCROMO P-450: Es el más utilizado en el : Es el más utilizado en el

metabolismo de fármacos, tanto por la metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de variedad de reacciones oxidativas reacciones oxidativas a que da lugar como por el a que da lugar como por el número de fármacosnúmero de fármacos que lo utilizan. que lo utilizan.

Ubicación:Ubicación: en la en la fracción microsómica fracción microsómica del hígado, que del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar a ellas, los endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar a ellas, los fármacos deben tener cierto grado de fármacos deben tener cierto grado de lipofilialipofilia..

Las enzimas que intervienen son Las enzimas que intervienen son MONOOXIGENASAS DE MONOOXIGENASAS DE FUNCIÓN MIXTAFUNCIÓN MIXTA:: MonooxigenasasMonooxigenasas: utilizan una molécula de O: utilizan una molécula de O22, pero sólo , pero sólo

emplearán un átomo para la oxidación del sustrato.emplearán un átomo para la oxidación del sustrato. Función MixtaFunción Mixta: el otro átomo de oxígeno se reduce para formar : el otro átomo de oxígeno se reduce para formar

agua por acción de un donante de electrones externo.agua por acción de un donante de electrones externo.

4646

REACCIONES DE OXIDACIÓN(Cit REACCIONES DE OXIDACIÓN(Cit P-450)P-450)

4747

TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVASTIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS

4848

FASE IIFASE II

4949

Son reacciones de Son reacciones de conjugaciónconjugación, , en las en las cuales el fármaco o el metabolito cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el sustrato endógeno, como el ácido ácido glucurónicoglucurónico, el , el ácido acético ácido acético o el o el ácido sulfúricoácido sulfúrico, aumentando así el , aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se siempre se inactivainactiva el fármaco y se el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede la conjugación puede activaractivar el fármaco. el fármaco.

Ocurren generalmente en Ocurren generalmente en hígadohígado aunque también en otros tejidos.aunque también en otros tejidos.

REACCIONES DE CONJUGACIÓNREACCIONES DE CONJUGACIÓN

5050

Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con:•GLUTATIÓN•METILO (METILACIÓN)•RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS

FUNCIÓN RENALFUNCIÓN RENAL

EDADEDAD FGRFGR

(ml/min)(ml/min)

1-10 días1-10 días 15-4515-45

1 mes1 mes 30-6030-60

6 meses6 meses 50-10050-100

1 año1 año 80-12080-120

1-70 años1-70 años 80-14080-140

70-80 años70-80 años 70-11070-110

80-90 años80-90 años 45-8545-85

GRACIASGRACIAS