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Fertilité chez les femmes ayant un syndrome de Turner Zeina Chakhtoura 1,2,3 , Philippe Touraine 1,2,3 1. Groupe hospitalier La Pitié-Salpêtrière Charles-Foix, endocrinologie et médecine de la reproduction, université Paris-6Pierre-et-Marie-Curie, 75013 Paris, France 2. Centre de référence des maladies endocriniennes rares de la croissance, APHP, 75019 Paris, France 3. Centre des pathologies gynécologiques médico-chirurgicales rares, 75015 Paris, France Correspondance : Philippe Touraine, Groupe hospitalier La Pitié-Salpêtrière Charles-Foix, endocrinologie et médecine de la reproduction, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. [email protected] Disponible sur internet le : 21 octobre 2013 Gyne ´cologie endocrinienne en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com Dossier thématique Presse Med. 2013; 42: 15081512 ß 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. 1508 Mise au point Key points Fertility on women with Turner syndrome Spontaneous pregnancies occur in 1.8 to 7.6% among women with Turner syndrome. A genetic counseling is required before conception because only 30 to 40% of these pregnancies lead to the birth of a healthy child. A check-up has to be done before pregnancy, and if authorized, it will be tightly followed-up. Pregnancy is contraindicated if cardiac or aortic malformations exist, except for bicuspid aortic valve. Teams advice single embryo transfer. Rates of pregnancies of 45 to 60% after oocyte donation, but 40 to 60% of spontaneous abortions are noted, due to uterine factors. A study is trying to define patients who could postulate to cryopreservation of ovarian tissue. Points essentiels Les taux de grossesses spontanées des femmes ayant un syndrome de Turner sont compris entre 1,8 et 7,6 %. Une consultation de génétique en préconceptionnel est néces- saire puisque seules 30 à 40 % de ces grossesses aboutissent à la naissance d’un enfant en bonne santé. Un bilan de retentissement du syndrome de Tuner sera réalisé en préconceptionnel, et si la grossesse est autorisée, elle fera l’objet d’une surveillance materno-foetale étroite. La grossesse est contre-indiquée en cas de malformations cardiaque ou aortique, excepté la bicuspidie aortique. Les équipes pratiquant le don d’ovocytes préconisent le trans- fert d’un embryon unique. Les taux de grossesse sont de 45 à 60 % après un don d’ovocytes, mais on observe 40 à 60 % de fausses couches probablement imputables à des facteurs utérins. Une étude en cours permettra peut-être de définir les patientes candidates à la cryoconservation de cortex ovarien. tome 42 > n811 > novembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.03.016

Fertilité chez les femmes ayant un syndrome de Turner

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Gynecologie endocrinienne

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Key points

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Fertilité chez les femmes ayant un syndromede Turner

Zeina Chakhtoura1,2,3, Philippe Touraine1,2,3

1. Groupe hospitalier La Pitié-Salpêtrière – Charles-Foix, endocrinologie et médecinede la reproduction, université Paris-6–Pierre-et-Marie-Curie, 75013 Paris, France

2. Centre de référence des maladies endocriniennes rares de la croissance, AP–HP,75019 Paris, France

3. Centre des pathologies gynécologiques médico-chirurgicales rares, 75015 Paris,France

Correspondance :Philippe Touraine, Groupe hospitalier La Pitié-Salpêtrière – Charles-Foix,endocrinologie et médecine de la reproduction, 47-83, boulevard de l’Hôpital,75013 Paris, [email protected]

Disponible sur internet le :21 octobre 2013

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Points essentiels

Les taux de grossesses spontanées des femmes ayant unsyndrome de Turner sont compris entre 1,8 et 7,6 %.Une consultation de génétique en préconceptionnel est néces-saire puisque seules 30 à 40 % de ces grossesses aboutissent àla naissance d’un enfant en bonne santé.Un bilan de retentissement du syndrome de Tuner sera réaliséen préconceptionnel, et si la grossesse est autorisée, elle feral’objet d’une surveillance materno-foetale étroite.La grossesse est contre-indiquée en cas de malformationscardiaque ou aortique, excepté la bicuspidie aortique.Les équipes pratiquant le don d’ovocytes préconisent le trans-fert d’un embryon unique.Les taux de grossesse sont de 45 à 60 % après un dond’ovocytes, mais on observe 40 à 60 % de fausses couchesprobablement imputables à des facteurs utérins.Une étude en cours permettra peut-être de définir les patientescandidates à la cryoconservation de cortex ovarien.

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Le syndrome de Turner est une dysgénésie gonadiquesecondaire à l’absence de la totalité ou d’une partie d’undes chromosomes X, ou d’une anomalie de sa structure,dans un contingent ou dans l’ensemble des cellules de l’orga-nisme. L’incidence de cette maladie sporadique est de 3 % desfilles conçues et de 1/2500 naissances féminines [1]. Ce dernierchiffre est expliqué par un taux de fausses couches spontanéestrès élevé. En effet, seuls 1 % des foetus féminins 45,X sur-vivraient après le premier trimestre de grossesse [2].L’insuffisance ovarienne prématurée est une des principalesmanifestations du syndrome de Turner. Son mécanisme estencore méconnu : il semblerait que le stock de folliculesprimordiaux soit conservé jusqu’à la 17e semaine d’aménor-rhée, puis qu’il s’opère une accélération de l’atrésie folliculaireassociée à l’installation d’une fibrose stromale menant souventà la streak gonad ou bandelette fibreuse ; cette phase peuts’étendre jusqu’à quelques mois ou quelques années après lanaissance [3]. Cliniquement, la plupart des jeunes filles ont unimpubérisme, mais certaines débutent une puberté qui pourraaller jusqu’à l’installation de cycles ovulatoires pour une duréevariable et difficilement prévisible [4]. Ces dernières années, leperfectionnement et la précocité de la prise en charge dusyndrome de Turner, notamment l’induction pubertaire à unâge physiologique, ont permis l’amélioration de la santé et dela qualité de vie de ces femmes qui, pour certaines, peuventconcevoir un projet parental. Dans ces circonstances,l’accompagnement proposé à ces patientes dépendra du statutde leur fonctionnement ovarien, et leurs grossesses à risqueimpliqueront une surveillance materno-foetale étroite.

Grossesses spontanéesSelon un travail rétrospectif multicentrique, mené sur522 patientes, près d’un tiers d’entre elles débutait unepuberté, et 16 % observaient même une ménarche suiviede cycles menstruels [4]. Cet état était davantage observéen cas de mosaïcisme (32 %) que de monosomie X complète(14 %). On imagine donc aisément que, bien qu’hypofertiles,certaines femmes ayant un syndrome de Turner obtiennent desgrossesses spontanées ; ainsi, leur fréquence varierait de 1,8 à7,6 %, selon les séries [5–7]. Dans ces études réalisées à uneéchelle nationale, le caryotype de ces femmes gestantes étaitdans 87 à 92 % des cas une mosaïque, et plus rarement uneanomalie structurelle d’un des chromosomes X, une formulecontenant un fragment de chromosome Y, et même unemonosomie complète. De plus, les taux de gonadotrophines,parfois fluctuants, ne paraissaient pas être un facteur prédictifdéterminant de la fertilité future [8].Néanmoins, ces grossesses n’aboutissent qu’à la naissance de30 à 40 % d’enfants en bonne santé. Une revue de la littératurea révélé 29 % de fausses couches précoces, 7 % de mort-nés, et20 % d’enfants porteurs de malformations et d’anomalies

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chromosomiques telles que le syndrome de Turner transmispar la mère et la trisomie 21 [9]. Les taux de malformationsétaient indépendants du caryotype maternel. Quelques cascliniques récents ont suggéré que cette augmentation du risquede trisomie 21 pouvait être imputée à l’âge maternel, plutôtqu’au syndrome de Turner [10]. De plus, les fausses couchesprécoces, en partie dues aux anomalies chromosomiques,seraient également attribuées à une hypovascularisation etune hypoplasie de l’utérus [11].En conclusion, il est fondamental d’informer ces patientes ayantdes ovaires fonctionnels du risque inéluctable d’insuffisanceovarienne prématurée afin qu’elles puissent planifier leur viereproductive, ce d’autant qu’elles ont leur première expériencesexuelle plus tardivement, une vie sexuelle moins active et unevie de couple moins fréquente que la population générale [12].La consultation d’information génétique préconceptionnelleapparaît également indispensable. Elle permettra d’abordernotamment les risques de transmissions du syndrome deTurner de la mère à l’enfant de sexe féminin, fonction ducaryotype maternel. Enfin, un bilan des complications du syn-drome de Turner devra être réalisé avant la grossesse, au coursde laquelle une surveillance materno-foetale minutieuse seranécessaire ainsi qu’un diagnostic anténatal. Un examen rigou-reux de l’enfant sera réalisé à la naissance.

Recours à l’aide médicale à la procréationLe recours à la stimulation avec insémination et à la fécondationin vitro restant exceptionnel dans cette situation, c’est le dond’ovocytes qui a transformé le pronostic de fertilité des patien-tes porteuses d’un syndrome de Turner. L’expérience acquise etpubliée par les centres pratiquant cette technique a dévoilé desproblématiques spécifiques à ces femmes.Les résultats obtenus en termes de taux de grossesse global parpatiente sont de l’ordre de 45 à 60 % [13–15] ; ils sont dumême ordre que ceux des femmes ayant d’autres étiologiesd’insuffisance ovarienne prématurée. Toutefois, certaines équi-pes ont publié des résultats inférieurs [16]. Bien que cela ne soitpas parfaitement établi, on évoque une réponse insuffisante del’endomètre à la préparation hormonale préalable au don,compromettant les chances d’implantation. Yaron et al. ontimputé ce fait à une réceptivité endométriale altérée, inhé-rente à la déficience de certains gènes du chromosome X [16].De plus, des taux de grossesse plus élevés ont été associés à deplus fortes doses d’oestrogènes utilisées pour la préparationendométriale [13]. Ce travail rétrospectif identifiait une corré-lation entre la dose du traitement oestrogènique et l’épaisseurendométriale. En outre, le nombre de grossesses obtenues étaitplus élevé lorsque les oestrogènes étaient administrés à desdoses fixes élevées plutôt que progressivement croissantes.On observe des taux de fausse couche spontanée importants,entre 40 à 60 % [14–16]. Ils sont supérieurs à ceux d’autresindications de don ovocytaire [14]. L’existence d’un utérus

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bicorne a été associée à un taux de fausses couches plus élevé[13] ; l’hypoplasie et l’hypovascularisation utérines en consti-tuent aussi l’explication [15]. Toutefois, dans la série de Khast-gir et al., les fausses couches survenaient davantage chez lesfemmes transférées avec des embryons provenant d’unecohorte folliculaire à faible taux de fécondation [13]. Parailleurs, les auteurs ne remarquaient pas d’influence de l’âgeet du caryotype maternels. Dans l’expérience française, lespatientes ont bénéficié d’une hystéroscopie diagnostique per-mettant d’apprécier le volume de la cavité utérine et la qualitéendométriale, la préparation oestrogénique était souventmajorée, et la progestérone introduite selon les résultats del’écho-Doppler endométrial. Dans ces conditions, le taux defausses couches était alors de 20 %, similaire à celui des autresindications de don d’ovocytes [17].Pour finir, devant de bons taux de grossesse et compte tenu desrisques, notamment cardiovasculaires, encourus par les fem-mes porteuses d’un syndrome de Turner, de nombreuseséquipes préconisent le transfert d’un embryon unique pouréviter les risques additionnels associés aux grossesses multi-ples [11,15,18].

Complications au cours de la grossesseSelon une étude rétrospective multicentrique française, seules40,2 % des patientes ayant bénéficié d’un don d’ovocytesmenaient une grossesse sans aucune complication [19].La complication la plus grave était sans aucun doute le décèspar rupture aortique, observé dans 2,2 % des cas. Ces dernièresannées, huit cas de dissection aortique ont été décrits durant lagrossesse, conduisant à 6 décès. Il est établi que 50 à 75 % desfemmes porteuses d’un syndrome de Turner ont une malfor-mation cardiaque congénitale, les plus fréquentes étant labicuspidie aortique, la coarctation et la dilatation de l’aorte[20,21] ; or il a été montré que les deux premières augmententle risque de dissection aortique, d’autant plus si elless’accompagnent d’hypertension artérielle, plus fréquentedans cette population [22]. Pendant la grossesse, le risquede dissection aortique va encore augmenter, d’une part, du faitde l’élévation de la charge cardiovasculaire sous l’influence desoestrogènes [23], et d’autre part, en raison du risque d’hyper-tension artérielle gravidique et de pré-éclampsie secondaire audon d’ovocytes chez ces femmes [19]. Par conséquent, la HauteAutorité de santé (HAS) préconise la mesure de la pressionartérielle, et la réalisation d’un ECG et d’une IRM cardiaque enpréconceptionnel [24]. Des recommandations pour la gestiondes patientes porteuses d’un syndrome de Turner avant etpendant la grossesse ont également été publiées par l’Agencede biomédecine et le Collège national des gynécologues obsté-triciens français (CNGOF) [25]. Elles contre-indiquent formelle-ment la grossesse si la femme a des antécédents de chirurgieou de dissection aortique, s’il existe une dilatation aortique au-delà de 25 mm/m2 de diamètre, une coarctation aortique ou

une hypertension artérielle non contrôlée sous traitement. Labicuspidie aortique isolée ne constitue pas une contre-indica-tion, mais est toutefois considérée comme un facteur de risque.Si la grossesse est autorisée, une surveillance cardiovasculaireest instaurée : la pression artérielle est mesurée à chaqueconsultation, et le calibre aortique évalué par échographie (plusou moins IRM cardiaque) à la fin des 1er et 2e trimestres etmensuellement lors du dernier trimestre, avec un contrôle àhuit jours du post-partum [24,25].Bien que les femmes porteuses d’un syndrome de Turner aientdavantage de troubles du métabolisme glucidique que dans lapopulation générale, il n’est pas certain que la fréquence dudiabète gestationnel soit plus élevée que dans d’autres étio-logies relevant du don d’ovocytes [15]. Une glycémie à jeunpréconceptionnelle et un dépistage du diabète gestationnel parle test d’O’Sullivan dès 24 semaines d’aménorrhée sont néan-moins recommandés [24,25].Des cas d’hépatites ou de cholestases gravidiques ont étéobservés chez les patientes ayant un syndrome de Turner.Un bilan hépatique sera demandé avant la grossesse et s’ilapparaît des signes cliniques pendant celle-ci, comme l’ictèreou le prurit [25].Enfin, le pourcentage d’accouchement par césarienne est trèsélevé, allant jusqu’à 81 % voire 100 % selon les études [18,19].Dans la majorité des cas, elle est effectuée devant une dis-proportion foeto-pelvienne chez ces patientes de petite taille[15,19]. Les autres indications semblent les mêmes que pourtoute grossesse, cependant l’étude française rapporte près de45 % de césariennes réalisées pour pré-éclampsie [19].Pour toutes ces raisons, la grossesse chez une patiente porteused’un syndrome de Turner est considérée comme un évènementà risque. En l’absence de contre-indication, une information dela patiente, et si possible du conjoint, doit donc être faite defaçon concertée par le gynécologue-obstétricien, le cardiologueet l’endocrinologue. Cette information s’appuie sur un documentécrit disponible dans les recommandations du CNGOF [25]. Cettegrossesse, doit être programmée après la réalisation d’un bilanpréconceptionnel, et encadrée par une équipe multidisciplinairecomprenant entre autres une maternité de niveau deux outrois et une équipe de chirurgie cardiovasculaire à proximité.

Le futur : la préservation de la fertilité ?Différentes techniques de préservation de la fertilité peuventêtre proposées aux patientes à risque d’altération prématuréede la fonction ovarienne. Cette option pourrait concerner uneminorité de femmes porteuses d’un syndrome de Turner etayant des ovaires encore fonctionnels, probablement seloncertains critères de sélection à définir. Les premières observa-tions histologiques d’ovaires de ces jeunes filles suggèrent lapossibilité d’une sélection sur le caryotype et les anomalieschromosomiques, l’âge, et le niveau de certains marqueursovariens comme la FSH et l’AMH [26]. En effet, des follicules

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sont identifiés dans 25 % des cas, mais absents dans 9 cas sur10 chez les patientes 45,X.Quelques cas de cryopréservation ovocytaire chez des patientesatteintes de mosaïcisme ont été décrits [27–29]. Ces jeunesfemmes avaient toutes des cycles réguliers et des taux nor-maux de gonadotrophines, deux d’entre elles avaient une AMHbasse et un compte de follicules antraux diminué [28,29].Deux équipes ont proposé une cryoconservation du cortexovarien à leur patiente présentant une mosaïque [27,30], etl’une d’entre elles a également procédé à une maturation in

vitro dont le produit a été vitrifié [30]. Elles avaient égalementdes cycles réguliers et des taux de gonadotrophines dans lesnormes. On peut toutefois se demander si la cryoconservationdu cortex ovarien n’aggravera pas la déperdition folliculaire,accélérant la survenue de l’insuffisance ovarienne prématuréechez ces femmes qui auraient peut-être pu obtenir une gros-sesse spontanée. Les données manquent actuellement pourpouvoir répondre ; une des patientes ayant bénéficié de cettetechnique à 17 ans avait toujours des cycles réguliers plus de10 ans après le geste [27].À ce jour, aucune grossesse issue des techniques de préserva-tion de la fertilité n’a été décrite chez les femmes porteusesd’un syndrome de Turner. Donnez et al. ont toutefois rapportéune naissance après allogreffe de cortex ovarien entre dessoeurs jumelles [31]. Ces deux femmes avaient le mêmecaryotype en mosaïque, mais des fonctionnements ovariensdifférents ; l’une ayant eu deux enfants, et l’autre une histoired’insuffisance ovarienne révélée par un impubérisme et uneaménorrhée primaire.

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Actuellement, en France, la cryoconservation de cortex ovarienn’est pas proposée de manière systématique aux patientesayant des ovaires fonctionnels. Si cette option est envisagée,elle nécessite une consultation d’information préalable afind’expliquer la balance bénéfice/risque selon les donnéesactuelles, et une réunion de concertation pluridisciplinairevalidera la décision. Une étude multicentrique en cours,menée à l’échelle nationale, tente de définir des critères desélection pour ces femmes, ce qui permettra peut-être àl’avenir de proposer plus systématiquement cette techniquede préservation de la fertilité.

ConclusionLe don d’ovocytes a rendu la grossesse possible chez lesfemmes ayant un syndrome de Turner. Toutefois, un bilanpréconceptionnel est indispensable afin de prévoir les compli-cations et notamment d’éliminer une malformation cardiaquequi la contre-indiquera. Le suivi durant la période gestationnel,qui est à haut risque cardiovasculaire pour ces patientes, doitfaire l’objet d’une prise en charge multidisciplinaire étroite. Denos jours, la question de la préservation de la fertilité se posechez une minorité de femmes ayant un fonctionnement ova-rien qui s’altèrera inexorablement. Des travaux en cours per-mettront peut-être d’établir des recommandations afin desélectionner les patientes à qui l’on pourra proposer cetteoption.

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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsd’intérêts en relation avec cet article.

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