FRENCH - endTB Clinical Guide, v4 - Guide...Version 4.0, janvier 2018 Page 2 de 76 Remarques Ce guide a pour but d'orienter les centres endTB sur l'utilisation des nouveaux médicaments

endTB

Guide clinique et programmatique pour la gestion

du patient avec les nouveaux médicaments

antituberculeux

Version 4.0

Version4.0,janvier2018 Page2de76

Remarques

Ce guide apourbutd'orienter les centres endTBsur l'utilisationdesnouveauxmédicamentsantituberculeux,labédaquilineetledelamanide.IlviseàêtreuneressourcepourlesmédecinsetautresprofessionnelsdelasantéimpliquésdansleprojetendTB.Toutaétémisenoeuvrepourqueladocumentationprésentéeicisoitexacte,fiable,etenaccordaveclesnormesactuelles.Il est de la responsabilité du médecin individuel et de tout autre professionnel de la santéd'utilisersonmeilleurjugementmédicalafindedéterminerlessoinsettraitementsappropriéspourleurpatient.Votreutilisationdeceguideestprévue«enl'état»,sansgarantied’aucunesorte, et aucune des entités énumérées ci-dessus ne représentent ou ne garantissent quel'information contenue ci-après est complète, exacte ou exempte d'erreurs. En choisissantd'utiliserceguide,vousreconnaissezetacceptezlestermesdecetteclausedenon-responsabilité.

Des versions actualisées de ce guide sont publiées sur www.endTB.org Les futures versionsserontégalementdisponiblesenespagnol,françaisetrusse.Encasdereproductionpartielleoucomplètedeceguide,mercidefaireréférenceàlaversionetdateappropriées:

ConsortiumendTB.GuidecliniqueetprogrammatiqueendTBpourlagestiondupatientaveclesnouveauxmédicamentsantituberculeux.Version4.0;janvier2018


Table des matières Listedestableaux 5

Remerciements 6

Listedesabréviations 7

1 Introduction 9

2 GroupementdemédicamentsantituberculeuxutiliséspourletraitementdelaTB-RRetTB-MR 10

3 Éligibilité 11

3.1 Critèresd’éligibilitépourlabédaquilineouledelamanide 11

3.2 MédicamentsnouveauxetreformulésdestinésàêtreutilisésdansendTB 12

3.3 Précautionsetmisesengarde 12

3.3.1 Contre-indicationspourlesmédicamentsnouveauxetreformulés 12

3.3.2 Interactionsmédicamenteuses 13

3.3.3 Toxicitésdechevauchement 14

4 Protocolethérapeutique 17

4.1 Instructiondétailléeduprotocolethérapeutique 17

4.2 Rechercheopérationnellesurdestraitementsstandardiséspluscourtsayantrecoursàdesantituberculeuxnouveauxetrepositionnés. 21

4.3 InterprétationdesrésultatsdesTSMphénotypiqueetgénotypique 21

4.4 Commentchoisirentrebédaquilineetdelamanide 23

4.5 Posologiedesmédicamentsnouveauxetrepositionnés 23

4.6 Duréedutraitementàlabédaquilineetaudelamanide 25

4.7 Utilisationhors-RCPdemédicamentsantituberculeuxnouveauxoureformulés 26

4.7.1 Enfants 26

4.7.2 Grossesseouallaitement 27

4.7.3 Tuberculoseextra-pulmonaire 29

4.8 Populationsparticulières 30

5 Consentementdupatient 31

5.1 Consentementdupatient 31

5.2 Exempledeguidemédicaletdeconsentementdupatientpourl'utilisationcliniquedelabédaquilineetdudelamanide. 31

6 Calendrierdesurveillance 40

6.1 Calendrierdesurveillancepourlesuividespatients 40

7 Pharmacovigilance 43

7.1 Portéedelacollectedesdonnéesetdéfinitions 43

7.2 Inventaire,évaluationcliniqueetsignalementdesévénementsindésirables 44

7.3 Priseenchargecliniquedesévénementsindésirablesétudiés 46


7.3.1 Neuropathiepériphérique 46

7.3.2 Myélosuppression(anémie,thrombocytopénieouneutropénie) 49

7.3.3 IntervalleQTallongé 51

7.3.4 Troublesdunerfoptique(névriteoptique) 57

7.3.5 Concentrationélevéed’enzymeshépatiques(hépatotoxicité) 58

7.3.6 Déficienceauditive 59

7.3.7 Insuffisancerénaleaiguë 63

7.3.8 Hypokaliémie 65

7.3.9 Hypothyroïdie 68

7.4 Effetsindésirablesfréquents 70

8 Références 76


Liste des tableaux

Tableau1MédicamentsrecommandéspourletraitementdelaTB-RRetdelaTB-MR(adaptéedesdirectivesdetraitementdel'OMSde2016pourlaTB-R).....................................................................10

Tableau2Contre-indicationsdesmédicamentsnouveauxetreformulés*.........................................12

Tableau3Possibleinteractionsmédicamenteusesaveclesnouveauxanti-tuberculeux§........13

Tableau4 Interactionsmédicamenteusespossibleentre lesantirétrovirauxet lesnouveauxanti-tuberculeux.....................................................................................................................................................................14

Tableau5Lesnonanti-tuberculeuxentraînantpotentiellementunchevauchementdetoxicitésaveclesnouveauxanti-tuberculeux...........................................................................................................................16

Tableau6Lesétapesdel'élaborationdetraitementscontrelaTB-MRetlaTB-UR......................18

Tableau7Exemplesdetraitementspotentiels....................................................................................................20

Tableau8Posologiedesmédicamentsnouveauxetrepositionnéschezl’adulte............................23

Tableau9Traitementdesenfantsavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés......................26

Tableau10Traitementdesfemmesenceintesouallaitantesavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés............................................................................................................................................................................28

Tableau11Traitementdelatuberculoseextra-pulmonaireavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés............................................................................................................................................................................29

Tableau12Populationsparticulières.......................................................................................................................30

Tableau13Calendrierdecontrôle..............................................................................................................................41

Tableau14Définitiongénéraledustadeclinique..............................................................................................45

Tableau15Définitiondelacausalité.........................................................................................................................45

Tableau16Priseenchargecliniquedelaneuropathiepériphériqueselonlestade....................47

Tableau17Priseenchargecliniquedelamyélosuppressionselonleclassementpargravité..........................................................................................................................................................................................................50

Tableau18Priseenchargecliniquedel'intervalleQTallongéenfonctiondudegrédegravité..........................................................................................................................................................................................................55

Tableau19Priseenchargecliniquedestroublesdunerfoptiqueselonlestade...........................57

Tableau20Priseenchargecliniquedel’élévationdesenzymeshépatiquesselonlestade.....58

Tableau21Priseenchargecliniquedeladéficienceauditiveselonlestade....................................60

Tableau22Priseenchargecliniquedel’insuffisancerénaleaiguëselonlestadedelamaladie..........................................................................................................................................................................................................63

Tableau23Priseenchargecliniquedel’hypokaliémieselonlestade..................................................66

Tableau24Priseenchargecliniquedel’hypomagnésémieselonlestade..........................................66

Tableau25Traitementdecorrectiondupotassium........................................................................................67

Tableau26Traitementdecorrectiondumagnésium......................................................................................68

Tableau27Priseenchargecliniquedel’hypothyroïdieselonlestade.................................................68

Tableau28Effetssecondaireslesplusfréquents...............................................................................................70


Remerciements

Ce guide et endTB sont généreusement soutenus par Unitaid. Unitaid est un mécanisme definancementuniqueengagéàtrouverdenouvellesmanièresdeprévenir,traiteretdiagnostiquerle VIH/sida, la tuberculose et le paludisme de façon plus rapide, à moindre coût et plusefficacement.Ilsprennentdesidéesrévolutionnairesetlestransformentensolutionsconcrètesquipeuventaideràaccélérerladisparitiondestroismaladies.SiteInternet:www.unitaid.eu

Équipederédactionprincipale:

KJSeung

MichaelRich

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Collaborateursetréviseurs:

CathyHewison

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NathalieLachenal

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Liste des abréviations

AAD Antivirauxd'actiondirecteAEM AgenceeuropéennedesmédicamentsALAT AlanineaminotransféraseAmk AmikacineAmx AmoxicillineARV AntirétroviralASAT AspartateaminotransféraseAVQ ActivitésdelaviequotidienneAzt ZidovudineBdq BédaquilineBK/Rif MycobacteriumTuberculosis/RifampicineCCIChambreàcathéterimplantableCfx ClofazimineCln CilastatineClv AcideclavulaniqueCm CapréomycineCMIConcentrationminimaleinhibitriceCs CyclosérineCTCAE CritèresdeterminologiestandardpourlesévénementsindésirablesCYP CytochromeP450d4T StavudineDdi DidanosineDlm DelamanideDMI DossiermédicalinformatiséDMID DépartementdemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesDRNP DépistagerapidedelaneuropathiepériphériqueECG ÉlectrocardiogrammeECOG EasternCooperativeOncologyGroupEfv ÉfavirenzEI Événement/EffetindésirableEIG Événement/EffetindésirablegraveEmb ÉthambutolendTB DévelopperdenouveauxmédicamentscontrelatuberculoseEPO ÉrythropoïétineEto ÉthionamideFDA AdministrationaméricainedesdenréesalimentairesetdesmédicamentsFq FluoroquinolonesGECS Groupe d'essai clinique sur le sidaGI Tractusgastro-intestinalIMC IndicedemassecorporelleINH IsoniazideINHh IsoniazideàfortedoseIPD InterphalangiennedistaleIpm ImipénemIRD RechercheinteractiveetdéveloppementISRS InhibiteursélectifderecapturedesérotonineKm KanamycineLfx LévofloxacineLIN LimiteinférieureàlanormaleLMV Lundi-Mercredi-VendrediLSN Limitesupérieureàlanormale


Lzd LinézolideMDR MultirésistanceauxmédicamentsMSF MédecinssansfrontièresMSI MédicamentdesecondeintentionMxf MoxifloxacineMxfh MoxifloxacineàfortedoseNCI InstitutaméricainducancerNIAID InstitutnationalaméricainderecherchesurlesallergiesetlesmaladiesinfectieusesNTP ProgrammenationaldeluttecontrelatuberculoseNvp NévirapineOfx OfloxacineOMS OrganisationmondialedelasantéPAS Acidepara-aminosalicyliquePIH PartnersinHealthPO Peros(parvoieorale)Pto ProthionamidePV PharmacovigilancePza PyrazinamideQTcF IntervalleQTaveccorrectiondeFridericiaS StreptomycineSC SurfacecorporelleSGMa Surveillance et gestion actives de l'innocuité des médicamentsantituberculeuxSI SecondeintentionSNC SystèmenerveuxcentralTAR ThérapieantirétroviraleTB TuberculoseTB-MR TuberculosemultirésistanteauxmédicamentsTB-R Tuberculosepharmaco-résistanteTB-UR TuberculoseultrarésistanteauxmédicamentsTDF TénofovirTrd TérizidoneTSH ThyréostimulineTSM TestdesensibilitéauxmédicamentsVGM VolumeglobulairemoyenVIH Virusdel'immunodéficiencehumaineXDR Ultrarésistanceauxmédicaments


1 Introduction

Deuxnouveauxmédicamentsantituberculeuxontreçuuneautorisationmédicaleconditionnellepar les strictes autoritésde régulation, la bédaquilinepar laFDA(2012)1etAEM (2013)2et ledelamanide par AEM (2013). Afin d'obtenir une autorisation complète, les fabricants demédicamentsontététenusd'effectuerdesessaisdePhaseIIIdanslesprochainesannéesafind'endémontrerl’efficacitéetlasécurité.Otsukaarécemmentrapportédesrésultatsprovisoiresdel'étudedePhase IIIdudelamanide (essai213). Janssenn'apas encore enregistréun essai dephaseIIIpourlabédaquilinebienqu'ellefassepartiedeplusieursprotocolesenexamendansd'autresétudes(endTB,TBPRACTECAL,NiX-TB,Next,STREAM2).

En plus des deux nouveaux médicaments antituberculeux, en 2016, deux médicamentsreformulés,lelinézolideetlaclofazamineontétéélevésparl'Organisationmondialedelasanté(OMS)aurangdeprincipauxmédicamentsdedeuxièmeintentionpourletraitementdelaTB-MR. Il y a aussi des preuves tirées d'études cliniques qui soutiennent l'utilisation descarbapénèmes (imipénem/cilastatine et méropénem) pour le traitement de la TB-MR danscertainescirconstances.Danslecadredumécanismedefinancementd'Unitaid,endTBviseàaugmenterl'absorptiondesnouveaux médicaments antituberculeux et des médicaments antituberculeux reformulés àtraversuncertainnombred'initiatives.Unedesactivitésprincipalesduprojetestdepermettrel'accèsauxnouveauxmédicamentsantituberculeuxettraitementsàunevastecohortedepatientsdansplusieurspaysquireçoiventunsuiviétroitetdelapharmacovigilance.

Ceguideviseàorienterlesmédecinsquis'occupentdessoinsdespatientsatteintsdeTB-MRparticipantàendTB.Ceguiden'estpasdestinéàremplacerlesdirectivesdel'OMSoucellesduNTP ; ilapourbutde compléter lesdirectivesnationales si ellesn'ontpas encore intégrédenouveauxmédicamentsantituberculeuxoudelesactualisers'ilsontdéjàétéintégrés.LeguidepeutêtreutilisécommeunmodèleetpeutêtreadaptéparlesNTPetlesprojets,tantquelesadaptationsdemeurentconformesauxrecommandationsdel'OMS.

Ceguidecontientlesinstructionssuivantespouraiderlemédecin:● Identifierceuxquiontbesoindenouveauxmédicamentsantituberculeux.

● CommentétabliruntraitementMDRaveclesnouveauxmédicamentsantituberculeux.● Mise en oeuvre d'un suivi rapproché des patients pour la réponse au traitement et pour

décelerlesévénementsindésirablespotentiels.

Leprojet endTB faitappel àunepharmacovigilance activepour les événements indésirables,incluantlesréactionspotentiellesàunnouveaumédicamentantituberculeuxquin'ontpasencoreété décrites, par le biais d'une notification immédiate des événements indésirables graves àl'unitécentraledepharmacovigilance.Ceguide inclutdesprotocolessur laclassificationetlagestiondesévénementsindésirables.

1SiteInternetdelaFDA[enligne].Disponiblesur:http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/ucm293600.htm2SiteInternetdeAEM[enligne].Disponiblesur:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002552/human_med_001699.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.


2 Groupement de médicaments antituberculeux utilisés pour le traitement de la TB-RR et TB-MR

En2016,l'OMSaregroupélesmédicamentsantituberculeuxétantutiliséspourlarésistanceàlarifampicine(TB-RR)etlaTB-MR.LabédaquilineetledelamanideontétéplacésdansleGroupeDdemédicamentsanti-TBparl'OMS:«Agentsauxiliaires(nefontpaspartiedutraitementdebasedelaTB-MR)».Commelesnouveauxmédicamentsantituberculeuxontleplusdepreuvesd'efficacité,legroupeD2estprioritaireparrapportauD1etD3.Lesmédicamentsreformuléstelsque le linézolide et la clofazamine du Groupe C et les médicaments du Groupe D3(imipénem/cilastatine etméropénem) jouent également un rôle importantdans l'élaborationd'un traitement efficace. Ce guide traite de la façon d'utiliser desmédicaments nouveaux etreformulés dans le traitement de TB-MR. Consulter la section 4.1 pour un guide détailléconcernantl'élaborationd'untraitementTB-MR.

Tableau 1 Médicaments recommandés pour le traitement de la TB-RR et de la TB-MR(adaptéedesdirectivesdetraitementdel'OMSde2016pourlaTB-R)

GroupeA:Fluoroquinolones

LévofloxacineMoxifloxacine

LfxMxf

GroupeB:Agentsinjectablesdesecondeintention

AmikacineCapromycineKanamycine

AmkCmKm

GroupeC:*Autresagentsprincipauxinjectablesde

secondeintention

Éthionamide/ProtionamideCyclosérine/Térizidone

Linézolide�Clofazimine

Eto/PtoCs/TrdLzd�Cfz

GroupeD:†Agentsauxiliaires

(nefontpaspartiedutraitementdebasedelaTB-MR)

D1 PyrazinamideÉthambutol

Isoniazideàfortedose

ZE

INHh

D2 BédaquilineDelamanide

BdqDlm

D3 Acidepara-aminosalicylique

Imipénem-cilastanineMéropénemErtapénem

Amoxicilline-acideclavulanique

PAS�Ipm/ClnMpmEpm

Amx/Clv

†Lescarbapénèmesetl'acideclavulaniquesontfaitspourêtreutilisésensemble;l'acideclavulaniqueestseulementdisponibledansdesformulationsassociéesavecdel'amoxicilline.


3 Éligibilité

3.1 Critères d’éligibilité pour la bédaquiline ou le delamanide

Ilyadeuxgroupesdepatientséligiblesàl'utilisationdelabédaquilineoududelamanide:

1. Le premier groupe d'éligibilité est pour tout patient qui n'a pas cinq médicamentsvraisemblablementefficacesdesgroupesA,BouCavecaumoinsundugroupeAetundugroupeBaudébutdutraitement.Lessituationscourantespourlepremiercritèred'éligibilitéincluent:

a. TB-UR(résistanceauxfluoroquinolonesetàaumoinsuninjectable).b. Pré-TB-UR (résistance aux fluoroquinolones et à au moins un injectable de seconde

intention,maispasauxdeux).

c. Les patients avec deux médicaments ou plus du Groupe C (Eto/Pto, Cs, Lzd, Cfz)compromis.

d. Lecontactavecunpatientavecunesoucheayantunprofilderésistancea,b,c.e. LespatientsincapablesdetolérerlesmédicamentsluttantcontrelaTB-MRnécessairesà

l'élaborationdutraitement(parexemple,uneototoxicitédueàunagentinjectable,unepsychosedueàlacyclosérine,oudesnauséesetvomissementsdusàl'éthionamide).

f. Lespatientsquirépondentàladéfinitionfinaledel'«échec»d'untraitementdelaTB-MRselonlesdéfinitionsdel'OMSde2013.

2. Le second groupe d'éligibilité inclut tout patient présentant un risque élevé de résultatsdéfavorablesetpourlequeluntraitementplusfortestrecommandé:a. Lespatients avecunemaladie étendueou avancée (les radiosmontrantdesmaladies

cavitaires, des lésions bilatérales, des lésions parenchymateuses étendues ou desatteintesmultiplesdusystème).

b. Lespatientsavecuneprobabilitéaccrued'acquérirunerésistanceadditionnelle,d'échecdu traitement ou de décès à cause des comorbidités ou d'autres conditions (contre-indicationsmédicamenteuses,patientsavecunfaibleindicedemassecorporelle(IMC),VIH,diabète).

c. LespatientsvenantdezonesdecontaminationayantdefaiblesrésultatsautraitementTB-MRmalgrédebonnesconditionsprogrammatiques(parex.,dessitesavecuncontextederésistanceaccrueaumédicamentdesecondeintention).

LespatientsdevraientfairepréleverunéchantillondesalivepourunTSMdesecondeintentionaumomentdedébuterletraitementavecdenouveauxmédicamentsantituberculeux.LeTSMdeseconde intention est important parce que le profil de résistance de seconde intention peutaffecterl'élaborationduprotocoledetraitement.

Ilconvientdenoterqu'ensebasantsurlescritèresci-dessus,leTSMdesecondeintentionn'estpasnécessairepourl'utilisationdenouveauxmédicaments.CertainspatientspeuventêtretraitésavecdenouveauxmédicamentssansTSMdesecondeintention,ensebasantsurlesantécédentscliniques montrant qu'un traitement avec cinq médicaments vraisemblablement efficacesincluantdesfluoroquinolonesetuninjectablen'estpaspossible;l'intoléranceàunmédicamentantituberculeuxmajeurdesecondeintention;ouontunrisqueélevéderésultatdéfavorable.

LesprogrammesTB-MRavecdestauxderéussiteendessousde80%devraientenvisagerunereconceptiondeleurstraitementsnormalisésetindividualisésafind'yinclurelesmédicamentsantituberculeux nouveaux et reformulés. Cela estparticulièrement vrai pour les programmesavecdefaiblesrésultatsdetraitementendépitd'unprogrammedepriseenchargeetdesoutien


auxpatientsconséquent.Voirlasection4.1surl'élaborationd'untraitementdelaTB-MRpourplusd'informations.

3.2 Médicaments nouveaux et reformulés destinés à être utilisés dans endTB

Nouveauxmédicaments(groupeD2):

o Bédaquiline(Bdq)

o Delamanide(Dlm)

Médicamentsreformulés:

o Linézolide(Lzd)(GroupeC).o Clofazimine(Cfz)(GroupeC).

o Carbapénèmes(GroupeD3).Imipénem/cilastatine(Ipm/Cln)ouméropénem(Mpm)sontlesdeuxpluscourammentutilisés.Ilestrecommandédecombinerlecarbapénème,unantibiotiquedelaclassedesbêta-lactamines,avecdel'acideclavulanique,uninhibiteurde beta-lactamase. L'acide clavulanique n'existe pas en comprimé seul chez unfournisseurfiabledeproduitsdequalité,alorsl'amoxicilline/clavulanate(Amx/Clv)estrecommandé.Leméropénemaleplusdedonnéespubliéessousformedesériesdecas.Ilest généralement administré trois fois par jour. L'ertapénem (Epm) est aussi uncarbapénèmeavecuneactivitéantituberculeuseetpeutêtreadministréunefoisparjour.Ilyapeud'expérienceavecl'ertapénemàcejour3,4etildevraitêtreenvisagéseulementlorsquel'utilisationdel'Ipm/laClnouduMpmn'estpaspossible.

o Tout indique que l'amoxicilline/le clavulanate (Amx/Clv) (Groupe D3) est au mieuxlégèrementefficaceetnedevraitpasêtreutiliséseulsanslecarbapénème.

3.3 Précautions et mises en garde

3.3.1 Contre-indications pour les médicaments nouveaux et reformulés

Ilyapasdecontre-indicationsabsoluespourl'utilisationdemédicamentsdansletraitementdelaTB-MRetTB-UR,unemaladiequiprésenteunrisqueimportantdemortoud'affaiblissementpourlepatientsitraitédefaçoninadéquate.Toutefois,ilyadescontre-indicationsrelativespourl'utilisation de médicaments nouveaux et reformulés. Si le médecin juge que les avantagespotentielsl'emportentsurlerisquepotentiel,letraitementpeutsepoursuivreavecprudence.LecomitémédicalcentraldeendTBesttoujoursdisponiblepourdesconseilsaucasparcas.

Tableau2Contre-indicationsdesmédicamentsnouveauxetreformulés*

Médicament Contre-indicationsrelatives Remarques/Précautions

Touslesmédicam

Hypersensibilitéconnueaumédicament

Desantécédentsd'anaphylaxieouunesévèreréactionmédicamenteusecommelesyndromede

3TiberiS,D’AmbrosioL,DeLorenzoS,etal.ErtapenemmaybeusefulforMDR/XDR-TBtosimplifyadministrationofcarbapenemwhenthepatientisathome.EurRespirJ2016;47:333-3364vanRijnSP,vanAltenaR,AkkermanOW,vanSoolingenD,vanderLaanT,deLangeWC,etal.Pharmacokineticsofertapeneminpatientswithmultidrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2016;47(4):1229-34.


ents Stevens-Johnsonestunecontre-indicationabsolue.

Bdq,Dlm ● ECGinitialedémontrantuneQTcF>500ms(répété);ou

● Antécédentsdesyncopeépisodique,d'arythmieventriculaireoudemaladiesévèredel'artèrecoronaire

UtiliseravecprécautionsilaQTcF>450/470mschezleshommesetlesfemmes.Unsuividel'ECGetunesurveillancedesélectrolytessériquesdoiventêtrepratiquéschaquesemainesil'onutiliselaBdqouleDlmendépitdescontre-indicationscardiaques.LeDlmpeutallongerl'intervalleQTmoinsquelaBdq.

Bdq Insuffisancehépatiquesévère Faireattentionaveclespatientsatteintsd'insuffisancehépatique.

Bdq,Dlm,Lzd

Insuffisancerénalesévère Faireattentionaveclespatientsatteintsd'insuffisancerénalesévère

Ipm/Cln,Mpm,Epm

Patientsavecdestroublesdusystèmenerveuxcentral

Àutiliseravecprécautionétantdonnéquelescarbapénèmesontétéassociésàdesconvulsions.

*Voirletableau10pourlesmesuresdesécuritépendantlagrossesse.

3.3.2 Interactions médicamenteuses

Tableau3Possibleinteractionsmédicamenteusesaveclesnouveauxanti-tuberculeux§

Médicaments Exemples/notes

Éviterd'utiliseraveclaBdq

Lesinducteursintenses/modérésdecytochromeP450peuventbaisserleniveaudelaBdqdanslesang

● Éfavirenz*

● Rifamycines: o Rifampicine

o Rifapentine o Rifabutine

● Phénytoïne

● Carbamazépine

● Phénobarbital

● Millepertuis

Lesinhibiteursintenses/modérésdecytochromeP450peuventaugmenterlesniveauxdelaBdqdanslesang

● IPboostéesauRitonavir*

● Antifongiquesazolésparvoieorale(peuventêtreprispendantdeuxsemaines): o Itraconazole

o Fluconazole†

● Macrolidesautresquel'azithromycine‡: o Clarithromycine

o Érythromycine

Éviterd'utiliseraveclaDlm

Thérapieanti-tuberculeuseclassiquedepremièreintention(isoniazide,rifampicine,éthambutol,pyrazinamide)

● Le traitement anti-tuberculeux de premièreintention avec une combinaison à dose fixe deHREZsembleréduirelesniveauxdeDlmdanslespremièresétudes.Lemécanismen'estpasclair.


*Voirtableau4pourunelistecomplètedesinteractionsaveclesTAR.†TouslesquatreazolesinhibentleCYP3A4;l'itraconazoleetleposaconazolesontdesinhibiteurspluspuissantsquelafluconazoleoulavoriconazole.5‡L'azithromycinen'inhibepaslesisoenzymesCYPmaisallongeplutôtl'intervalleQT.Elledevraitêtreévitéepourcetteraison.§ PourunelistepluscomplètedesmédicamentsquiaffectentousontaffectésparlesystèmeducytochromeP450,voirlapagewebdesinteractionsmédicamenteusesduDépartementdemédecinedel'universitédel'Indiana(http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/).Tableau4Interactionsmédicamenteusespossibleentrelesantirétrovirauxetlesnouveauxanti-tuberculeux

Médicaments Instructions

LesARVàéviteraveclaBdq

Efavirenz(Efv)(Utiliserl'EfvaveclaBdqentraîneraunebaissedesniveauxdelaBdq)

● Utiliser lanévirapine(Nvp)ouuninhibiteurd'intégraseau lieu de l'Efv. Laisser une période de 5 jour pour lesevragedel'Efvsipossible(remplacerlaNvpaupremierjouretcommencerletraitementMDR5joursplustard).SilepatientestdansunétatcritiquedufaitdelaTB-MR,unepériodedesevragen'estpasnécessaire.

● Lorsqu'onrevientàl'EfvàlafindutraitementàlaBdq,onpeutlefaireimmédiatementaprèsl'arrêtdelaBdq.

Ritonavircontenantdesinhibiteursdelaprotéase(IP)(UtiliserleritonaviraveclaBdqentraînerauneaugmentationdesniveauxdelaBdq)

● Utiliser un traitement ARV sans aucun IP, si possible.Remplacer l'IP par des inhibiteurs d'intégrase (INSTI),tels que le dolutégravir (DTG) ou le raltégravir (RAL)constitueunesolutionpossible.

● S'il faut impérativement utiliser un IP contenant duritonavir,vérifierl'ECGtouteslesdeuxsemaines.

LesARVàéviteraveclaDlm

Aucun

● LeDlmentraînetrèspeud'interactionsmédicamenteusesavec les ARV et il n'est pas nécessaire de procéder àd'autres suivis demédicaments ou à un ajustement detraitement.6

3.3.3 Toxicités de chevauchement

Il faut éviter le plus possible d'utiliser des médicaments dont les toxicités se chevauchent.Néanmoins,ilpourraitavoirdescirconstancesoùiln'yapasd'autrealternativeetlesavantagesl'emportentsurlesrisqueséventuels.Parexemple,unpatientavecunesantémentalefragileetunrisqueélevédesuicidedontletraitementdoitcontenirdulinézolide(pasd'autreschoixd'anti-tuberculeux),pourraitnécessiterunmédicamentsérotoninergétique.DesmédicamentspsychiatriquessontcommunémentutiliséschezlespatientsatteintsdelaTB-MR pour traiter la psychose causée par la cyclosérine ou la dépression réactive. Les anti-psychotiques sont particulièrement connus pour allonger l'intervalle QT. Il est de laresponsabilitédumédecintraitantlatuberculosedecomprendreleseffetseteffetssecondaires

5BrüggemannRJ,AlffenaarJC,BlijlevensNM,etal.Clinicalrelevanceofthepharmacokineticinteractionsofazoleantifungaldrugswithothercoadministeredagents.ClinInfDis2009;48(10):1441–58.6MallikaarjunS,WellsC,PetersenC,PaccalyA,ShoafSE,etal.Delamanidcoadministeredwithantiretroviraldrugsorantituberculosisdrugsshowsnoclinicallyrelevantdrug-druginteractionsinhealthysubjects.AntimicrobAgentsChemother,2016;60(10):5976-85.


desmédicamentspsychiatriques,etdesuivredeprèslespatientsquiprennentcesmédicaments,mêmesilepatientestrenvoyéversunpsychiatre.Enfin, ce tableau présente un certain nombre demédicaments cardiaques. Lesmédicamentscardiaques sont utilisés chez les patients atteints de la TB-MR pour un nombre de raisonsincorrectes, telles que « prévenir » l'arythmie, traiter des symptômes cardiaques, ou réduirel'intervalleQT.Enfait,iln'yaaucunmédicamentcardiaquepouvantcontrecarrerou«protéger»contreunallongementdeQT.Lesmédicamentspourlesuivietlecontrôledurythmecardiaquedevrontainsiêtreutilisésuniquementpourdesindicationsclaires.Latachycardiesinusaleestsouvent une réponse physiologique à d'autres pathologies. Elle doit être vue comme unsymptôme,etnoncommeuntroublecardiaque.Parexemple,lesbêta-bloquantsnedoiventpasêtreutiliséspourtraiterlatachycardiesinusalechezlestuberculeux.7

7Conseild'examenmédicalendTB.UtilisationdebêtabloquantchezlespatientsatteintsdelaTB-MR,version2.0.17janvier2017.


Tableau5Lesnonanti-tuberculeuxentraînantpotentiellementunchevauchementdetoxicitésaveclesnouveauxanti-tuberculeux

Médicaments Exemples/notes

Éviterd'utiliseraveclaBdq,leDlm

LesmédicamentsquientraînentunallongementQTouquiaffectentlerythmecardiaque*

● Antifongiquesazolésparvoieorale(peuventêtreprispendantdeuxsemaines): o Kétoconazole

o Itraconazole o Fluconazole

● Antibiotiquesmacrolides: o Azithromycine

o Clarithromycine

o Érythromycine

● Lesantipsychotiques(ilsprésententtousdesrisques),dont: o Halopéridol o Rispéridone

● Plusieursmédicamentscontrelanausée,parexemple: o Ondansétron

o Granisétron

o Dompéridone

o Chlorpromazine

● Méthadone

● Desmédicaments pour le coeur pouvant affecter le rythmecardiaque,exemple: o Amiodarone

o Bêta-bloquant o Digoxine

o Quinidine

ÉviteravecLzd.

Médicamentsquiélèventlesniveauxdesérotonine

● Inhibiteursspécifiquesdurecaptagedelasérotonine(ISRS):fluoxétine,paroxétine

● Antidépresseurstricycliques:amitriptyline,nortriptyline

● Agonistesdesrécepteursdelasérotonine5-HT1

● InhibiteursMAO:phénelzine,isocarboxazide

● Autresagentssérotoninergiques:mépéridine,bupropioneoubuspirone,quétiapine

*Cettelisten’estpasexhaustive.Lesmédecinsdevraients'informersurlesmédicamentspouvantcauserunallongementdel'intervalleQTqueleurspatientsatteintsdelaTB-MRseraiententraindeprendre(voirCredibleMeds.org).8

8WoosleyRL,BlackK,HeiseCW,RomeroK.CredibleMeds.org:Whatdoesitoffer?TrendsCardiovascMed,2017.pii:S1050-1738(17)30114-7.


4 Protocole thérapeutique

4.1 Instruction détaillée du protocole thérapeutique

La conception ou l'élaboration d'un traitement avec de nouveaux médicaments contre latuberculose suit les lignes directrices provisoires de l'OMS pour la bédaquiline (2013) et ledelamanide(2014),etobéitaussiauxnouvellesrecommandationsétabliesen2016parl'OMSpourlatuberculoserésistanteauxmédicamentsetlesdirectivesmisesàjourpourlabédaquiline(2017). Les directives 2016 de l'OMS pour la TB-R ont revu la hiérarchie des groupes demédicamentsutiliséspourletraitementdelatuberculoserésistanteàlarifampicine(GroupesAàD).

«Lerégimeclassiqueestconçuavecauminimumcinqmédicamentsefficacescontrelatuberculoseaucoursdelaphaseintensive,dontlapyrazinamideetquatreprincipauxmédicamentsanti-tuberculeuxdesecondeintention-unissudugroupe A, un issu du groupe B, et au minimum deux issus du groupe C(recommandationsoumiseàconditions,trèspeudecertitudedanslespreuves).Sileminimumdemédicamentsanti-tuberculeuxnepeutêtrecomposécommeci-dessus,onpourraitrecouriràunagentdugroupeD2etd'autresagentsdugroupeD3pourporterletotalàcinq.»9

Ladéfinitionde«médicamentanti-tuberculeuxefficace»comprendàlafoislesrésultatsdeTSMen laboratoire et les antécédents de traitement de la tuberculose du patient, y compris lesantécédentsdecontactaveclamaladie.Bref,unjugementcliniqueestsouventnécessaireafindedécidersiunmédicamentspécifiquepeutêtreconsidérécommeunmédicamentanti-tuberculeuxefficace.

Unanti-tuberculeuxestsusceptibled'êtreefficacesi:

1. Lemédicamentn'apasétéutilisédansuntraitementquin'apaspuguérirlepatient.2. LeTSMpratiquésurlasouchedupatientindiquequ'ilestsensibleaumédicament.

3. Aucunerésistanceconnueauxmédicamentsavecunerésistancecroiséeélevée.Larésistanceàlakanamycineparexemple,estfortementassociéeàlarésistanceàl'amikacine.

4. Aucuncontactétroitconnuavecunerésistanceaumédicament.5. Lesenquêtessurlarésistanceauxmédicamentsdémontrequelarésistanceàcemédicament

est rare chez les patients avec un historique de tuberculose similaire.10 Ceci estparticulièrementimportantpourlesmédicamentspourlesquelsdesTSMderoutinenesontpaseffectués.

Lahiérarchiedesétapesde l'élaborationestbaséesuruneefficacitéprouvéedumédicamentcontre la tuberculose, les effets secondairespotentiels, et la résistance de fond probable dessouchesdelaTB-MR.

9OMS.Directivesdel'OMSpourletraitementdelaTB-R:miseàjour2016(WHO/HTM/TB/2016.04).2016.Table1,p.10.http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250125/1/9789241549639-eng.pdf10OMS.Manuelcomplémentaireauxdirectivesdel'OMSpourlagestionprogrammatiquedelaTB-R(WHO/HTM/TB/2014.11).2014.Section5.7.1.http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/130918/1/9789241548809_eng.pdf


Tableau6Lesétapesdel'élaborationdetraitementscontrelaTB-MRetlaTB-UR

Étapes Groupe

Médicaments

Étape1:Évaluerlebesoinenbédaquilineouendelamanide:

● UtiliserlaBdqouleDlmdansletraitementdespatientsprésentantdesrisquesdemauvaisrésultatstelsquedétaillésdanslasection3.1.2,ycomprispourlespatients issus des zones de contamination qui ont demauvais résultats detraitement de la TB-MR (succès < 80%) malgré de bonnes conditionsprogrammatiques.

● Chezcertainspatients, laBdqou leDlmpeutêtreajouté(e)commesixièmemédicament du traitement en vue de maximiser les chances d'avoir cinqmédicaments efficaces (la Bdq ou la Dlm peuvent être comptéesalternativementcommel'undescinqmédicamentsefficacesdutraitement).

● LaBdqouleDlmconstituelepremierchoixencasderésistancesuspecteouconfirméeauxmédicamentsdesecondeintention(parex.:XDRoupré-XDR)ou d'intolérance ou de contre-indications aux autres anti-tuberculeux desecondeintention.

● La Bdq et leDlm peuvent être utilisés dans lemême traitement. Envisagerd'utiliseràlafoislaBdqetleDlmpourdanstouslescasdesouchesrésistantesaux Fq. Ajouter les deux médicaments du groupe D2 si nécessaire afind'atteindrelescinqmédicamentsefficacesdutraitement.

● LaBdqetleDlmconstituentlepremierchoixlorsqu'ils'agitdesubstituerunautremédicamentauxinjections.

D2 BdqDlm

Étape2.Utiliserladernièregénérationdefluoroquinolone(Fq).

● Évitersipossible,laMxflorsdel'utilisationdesplusieursmédicamentsallongeursdeQT.

● S'il n'ya qu'une faible résistanceauxFq, l'utilisation de laMxfà forte dose(Mxfh)peutêtreenvisagée ;danscecas, cemédicamentnedevraitpasêtreconsidérécommeefficace.

● DufaitdeleurexcellenteactivitécontrelaTB-MR,etleurseffetssecondairesrelativement bons, les Fq peuvent toujours être utilisés chez les patientslorsqueleurefficacitén'estpascertaine,maisnedevraientpasêtrecomptéscommeefficace.

A LfxMxf

Étape3.Ajouterunmédicamentinjectabledesecondeintention.

● Enraisonduforttauxd'événementsindésirables, lesinjectablesnesontpassouvent utilisés sauf s'ils sont susceptibles d'être efficaces et peuvent êtreadéquatement suivis. Si l'efficacité n'est pas certaine (par exemple un TSMpositifpourtantayantétéutilisédansuntraitementquin'apasguérilepatient)lesavantageset les inconvénientsdel'inclusiondansuntraitementdevrontêtrediscutésaveclepatient.

● Siuneinjectiondesecondeintentionestajoutée,ilestconseillédefaireunsuivirigoureuxdesfacultésauditives,desfonctionsrénalesetdesélectrolytes(arrêterlesinjectionsencasdepertedel'auditiondeNiveau1oudetoxicitérénaledeNiveau1).S'iln'estpaspossibledefaireunsuivirigoureux,utiliserdesmédicamentsalternatifs.

● Éviterd'utiliserlesinjectionschezlesenfants,lespersonneâgéesetlespatientsatteintsdeVIH.

B AmkCmKm


Étape4.Ajouterdeuxouplusieursprincipauxmédicamentsdesecondeintention.

● LaLzdestefficacemaisestassociéeàuneforteprobabilitédesurvenuedesEI.

● Sil'Eto/lePtooulaCs/Trdontétéutilisésdansletraitementdupatientsanssuccèsparlepassé,ellessontrarementutiliséesàcausedutauxélevéd'effetsindésirables.S'ilssontutiliséschezdetelspatients,ilsnedevraientpasêtreconsidéréscommeefficaces.

C LzdCfzEto/PtoCs/Trd

Étape5.Envisagerlesmédicamentsdepremièreintention.

● Lesanti-tuberculeuxdepremièreintentionsontgénéralementd'uneutilitélimitéeparcequ'ilsontétéutilisésauparavant,maisilspeuventêtreenvisagésdanscertainscas.

● Dansplusieurspays,letauxdeprévalencedelarésistanceàlaPzachezlespatientsatteintsdelaTB-MRestimportant.Dansdetellessituations,laPzapeutêtreajoutéeautraitementmaissansêtrecomptéecommel'undes5médicamentsefficaces.

● SiunTSMpratiquédansunlaboratoirederéférencemontreunerésistanceàlaPza,envisagezdenepasl'incluredansletraitement.Danscescas,ellenedevraitpasêtreconsidéréecommeunmédicamentefficace.

● L'INHàfortedosenedevraitjamaisêtreconsidérécommeunéventuelmédicamentefficace.

● Éviterd'associerl'INHàfortedoseetlaLzdenraisondelatoxicitéadditivepotentielledelaneuropathie.

D1 ZINHhEmb

Étape6.AjouterdesmédicamentsdugroupeD3.

● AjouterdesmédicamentsduGroupeD3jusqu'àcequ'ilyait5médicamentspotentiellementefficacesdansletraitement.

● Silescarbapénèmessontutilisés,ilestaussiconseilléd'utiliserlaclavulanate(acideclavulanique).

D3 PASIpm/ClnMpmEpm

Lesétapesci-dessusn'utilisentpaslesmédicamentsdénommésstreptomycineouthioacétazone.Étantdonné lerôlenon-définide lastreptomycineoudu thiocétazonedans l'améliorationdel'efficacitédestraitementsMDRetleurseffetssecondaires,plusieurspraticiensn'incluentpascesmédicamentsdanslestraitementsMDR.S'iln'yaaucuneautrealternative,onpourraitenvisagerd'inclurecesmédicamentsdansuntraitementdelaTB-MR. ● LessouchesdeTB-MRsontsouventrésistantesàlastreptomycineetilyapresquetoujours

des injectionscommealternative.N'utiliser lastreptomicyneques'ilexisteunepreuvedesensibilité, si elle répond aux critères d'efficacité probable, si l'on ne peut utiliser lesinjectionsdesecondeintention,silepatientn'aaucunantécédentd'ototoxicitéauxinjectionset qu'il n'yaaucune autre solutionpouratteindre les cinqmédicaments efficacesdans letraitement.

● Lathioacétazoneestunbactériostatiquefaibleetn'auraprobablementqu'uneffetminimalsurlaTB-MR.Ellenedevraitêtreutiliséequechezlespatientsséronégatifs.Ellen’estpasconsidéréecommesusceptibled’êtreefficace.


Tableau7Exemplesdetraitementspotentiels

TypedepatientTraitementtypedelaTB-MR*plusmédicamentsnouveauxetrepositionnés

Exemples†

Lepatientesttrèsmalade,dansunétatgraveouprésentedeslésionspulmonairesétenduesmaisn’ajamaisététraitépouruneTB-MRauparavant(multirésistancesimpleetrésistancepeuprobableauxmédicamentsdesecondeintention).

TraitementtypedelaTB-MRplusDlmouBdq

Bdq-Lfx-Km-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Km-Pto-Cs-Pza

PatientsprovenantdezonesoùlesrésultatsobtenusdansletraitementdelaTB-MRsontlimitésmalgrédebonnesconditionsprogrammatiques(parexemple,sitesoùlarésistanceauxmédicamentsdedeuxièmeintentionesttrèsimportante).

TraitementtypedelaTB-MRplusDlmouBdq

Bdq-Lfx-Km-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Km-Pto-Cs-Pza

LesTSMindiquentquelepatientprésenteunerésistanceàdesinjectablesouunrisque(élevé)d’ototoxicitéoudenéphrotoxicité.

TraitementtypedelaTB-MRavecremplacementdel’injectableparduDlmoudelaBdqLeLzdpeutêtreajoutésil’Eto/Pto,laCs/TrdouPzaontpeudechancesd’êtreefficacesousil’efficacitéestinconnue.

Bdq-Lfx-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Lzd-Pto-Cs-Pza

LesTSMindiquentunerésistancedupatientàlaFq.

TraitementtypedelaTB-MRsansFqplusdeuxdessubstancesactivessuivantes:Bdq/Dlm/Lzd.Lestroispeuventêtreajoutéesenprésenced’autresrésistanceshormiscelleàlaFq.DelaMxfàfortedosepeutêtreutiliséeencasdefaiblerésistanceàlaFqmaisnedoitpasêtreconsidéréecommeunmédicamentefficace.

Bdq-Lzd-Km-Pto-Cs-PzaBdq-Lzd-Km-Pto-Cs-Pza-MxfHBdq-Dlm-Km-Pto-Cs-PzaBdq-Dlm-Lzd-Km-Pza

TB-URdocumentéeouTraitementtypedelaTB-MRayantéchouéetpatientprésentantprobablementunerésistanceauxinjectablesetauxFq(ultrarésistanceprobable)

TouslesmédicamentsdugroupeA-CsonttoujourssupposésefficacesplustroisàquatremédicamentsdugroupeD.Encasd’échecd’untraitementcontrelaTB-MR,l’Eto/Pto,laCsetlaPzanepeuventgénéralementpasêtreconsidéréscommesusceptiblesd’êtreefficaces.

Bdq-Dlm-Lzd-Cfz-Cs-PASBdq-Dlm-Lzd-Cfz-Eto-CsBdq-Dlm-Lzd-Cfz-Cs-PAS-MxfH

Bdq-Dlm-Lzd-Cfz-Eto-Cs-Ipm/Cln-Amx/Clv


DelaMxfàfortedosepeutêtreutiliséeencasdefaiblerésistanceauxFq.

*«TraitementtypedelaTB-MR»signifieletraitementcontrelatuberculosemultirésistanterecommandéparl’OMSen2016,etquiestgénéralementcomposéd’aumoinscinqantituberculeuxefficaces,comprenantlepyrazinamideetquatredesprincipauxantituberculeuxdesecondeligne(undugroupeA,undugroupeBetaumoinsdeuxdugroupeC).†Cesexemplesnesontpasexhaustifs.Reportez-voustoujoursauxprincipesgénérauxd’élaborationd’untraitement.

4.2 Recherche opérationnelle sur des traitements standardisés plus courts ayant

recours à des antituberculeux nouveaux et repositionnés.

Certains programmes peuvent opter pour une recherche opérationnelle centrée sur destraitements standardisés plus courts ayant recours à des antituberculeux nouveaux etrepositionnés.Lestraitementsstandardisésdoiventuniquementêtremisenœuvreenconditionsde rechercheopérationnelle, avecunprotocolede recherche et unmécanismed’approbationdéontologique,unsuivietuneanalyseaméliorés,etunediffusiondesrésultatsUnmodèledeprotocoled’étudepour les traitementsmodifiésplus courtsde laTB-MRayant recours àdesantituberculeuxnouveauxetrepositionnésestdisponiblesurlesiteInternetdelaGlobalDrug-resistantTB Initiative (GDI) (http://www.stoptb.org/wg/mdrtb/) et une assistancepeut êtredemandéepourl’adaptationduprotocoleaucontextelocal.VoiciquelquesexemplesdetraitementsstandardiséspluscourtsdelaTB-MRayantrecoursàdesantituberculeux nouveaux et repositionnés, et utilisables en conditions de rechercheopérationnelle:

● 9Bdq-Lzd-Mxf-Pza● 9Bdq-Cfz-Lzd-Lfx-Pza● 9Bdq-Dlm-Lzd-Lfx-Pza● 9Dlm-Cfz-Lzd-Lfx-Pza● 9Dlm-Cfz-Mxf-Pza

Voici un exemple de traitement standardisé plus court de la TB-UR ayant recours à desantituberculeux nouveaux et repositionnés, et utilisable en conditions de rechercheopérationnelle:

● 9Bdq-Dlm-Lzd-CfzLestraitementsci-dessusontl’avantagedefairepartiedesessaiscliniquesprévusdanslecadredupartenariatendTB.Lesrésultatsdutraitementetleseffetsindésirablesdoiventêtresignalés.Lesrésultatspositifs(ounégatifs)delarechercheopérationnelleconcernantlestraitementsci-dessuspourrontêtrevalidésparlestestscliniquesdupartenariatendTB.

4.3 Interprétation des résultats des TSM phénotypique et génotypique

Médicament Àretenir

INH ● LarésistanceàINHestclassifiéesoitcommeélevée(CMI>2µg/ml)soitcommefaible(CMI0,2–1µg/ml).

● UnemutationkatGconfèreunerésistanceélevéeàINH;unemutationinhAconfèreunerésistancefaibleàINH.


● CertainscliniciensutilisentINHàfortedoselorsqueleTSMmontreunerésistancefaiblemaistrèspeud’élémentscliniquesattestentdubien-fondédecettepratique.

Z ● LeséquençagedugènepncApeutêtreutilepourdéterminerlarésistanceaupyrazinamide.

● UnTSMphénotypiquepourlaPzapeutêtreréalisépardeslaboratoirescompétents.

Fq ● UnemutationgyrAconfèreunerésistanceélevéeàl’ensembledesFq.|||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||FQ(includingMfxH)isshouldnotbeusedinsuchcases.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||

● Lesdéfinitionsdesrésistancesfaibleetélevéereposentsurlesconsultationslesplusrécentesd’expertsetsontsujettesàmodification:

o UnerésistancefaibleauxFqestdéfiniecommeunerésistanceentubeMGITà2,0mg/lpourl’Ofx,à1,0mg/lpourlaLfxouà0,25mg/lpourlaMxf,avecunesensibilitéàlaMxfàfortedoseà1,0mg/l(lesvaleurslimitesdiffèrentenmilieudeculturedeLowenstein-Jensen,ouMiddlebrook7H10et7H11).LaMxfHpeutêtreutiliséedansdetelscasmaisnedoitpasêtreconsidéréecommeunmédicamentefficace.

o UnerésistanceélevéeauxFqestdéfiniecommeunerésistanceentubeMGITà1,0mg/lpourlaMxf.LaMxfHapeudechancesd’êtreefficacedansdetelscas.

Injectables ● Onpensequ’unemutationrrsconfèreunerésistancecroiséeàtouslesinjectables,ycomprisunerésistancemodéréeàlaCm.

● UnemutationdupromoteureisestconsidéréecommeconférantunerésistancefaibleàlaKm,l’AmketlaCm.|||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||SomeclinicianswilluseAmorCminthepresenceoftheeispromotormutationwhileothersareoftheopinionthatthesideeffectprofileandthelowlevelresistanceassociatedwiththeeismutationdoesnotjustifytheuseofAmorCmifotherdrugsareavailable.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Dansdetelscas,l’AmketlaCmnedoiventpasêtreconsidéréescommedesmédicamentsefficaces.

Eto/Pto ● LamutationinhAconfèreunerésistancecroiséeàINHetàl’Eto/Pto;unemutationkatGconfèreunerésistanceàINHmaispasàl’Eto/Pto.Enprésenced’unemutationinhA,l’associationEto/Ptonedoitpasêtreutilisée.Enl’absencedemutationinhA,lesantécédentscliniquesdoiventêtreprisencompte,puisqu’ilexisted’autresmutationsconférantunerésistanceàl’Eto/Pto(parex.,lamutationethA)etquinesontpasdéceléesparlestestsLPAdisponiblesdanslecommerce

● UnTSMphénotypiquesurl’Eto/Ptopeutêtreréaliséparunlaboratoirecompétent.

Cs,PAS ● UnTSMphénotypiquesurlePASetl’associationCs/Trdpeutêtreréaliséparunlaboratoirecompétent.Cependant,leslaboratoiresexternesauréseausupranationaldelaboratoireschoisissentdeplusenplussouventdenepasréalisercestestsenraisondeladifficultéàobtenirdesrésultatsfiables.


Lzd,Cfz,Bdq,Dlm

● Lestestsphénotypiquesdecesmédicamentssontlimitésauxlaboratoiressupranationauxetgénéralementconsidéréscommefiables.Lasignificationcliniquedecesrésultatsdemeurecependanttoujoursincertaine.

4.4 Comment choisir entre bédaquiline et delamanide

Facteursàprendreencompteaumomentdechoisirentrelabédaquilineetledelamanide:

● |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Thereiscurrentlymoreexperiencewiththeuseofbedaquiline11,12,13,14 in the treatment of XDR-TB than there is fordelamanid15.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||

● L’excellentprofild’innocuitédudelamanideaétéconfirméparl’essaicliniquedephaseIII.Uneconversionplusrapidedelacultureaégalementétéconstatéepourcertainesanalysesmais sansaucuneffet significatif sur le résultat finaldu traitement. LaphaseIII de l’essaicliniquedelabédaquilinen’estpasterminée.

● LedelamanideprésenteunemoindreinteractionmédicamenteuseaveclesantirétrovirauxetlesautresmédicamentsmétabolisésparlescytochromesP450,commeparexemplel’enzymeCYP3A4.

● Ilexisteunerésistancecroiséethéoriqueentrelaclofazimineetlabédaquiline.

4.5 Posologie des médicaments nouveaux et repositionnés

Tableau8Posologiedesmédicamentsnouveauxetrepositionnéschezl’adulte

Médicament Posologiesuggérée* Observations

Bdq(comprimésà100mg)

400mgunefoisparjourpendant2semaines,puis200mg3foisparsemaine.

● Aumoins48heuresentrechaquepriseaprèsles2premièressemaines.

Dlm(comprimésà50mg)

100mgdeuxfoisparjour(prisequotidiennetotalede200mg).

● 7joursparsemaine.

Lzd(comprimésà600mg)

600mgunefoisparjourpendantladuréedutraitement

● 7joursparsemaineestpréférable,bienquedenombreuxprogrammesprévoientuneprise6joursparsemaine.

11GuglielmettiL,JaspardM,LeDuD,LachatreM,Marigot-OuttandyD,etal.Long-termoutcomeandsafetyofprolongedbedaquilinetreatmentformultidrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2017;49(3):1601799.12NdjekaN,ConradieF,SchnippelK,HughesJ,BantubaniN,etal.Treatmentofdrug-resistanttuberculosiswithbedaquilineinahighHIVprevalencesetting:aninterimcohortanalysis.IntJTubercLungDis2015;19(8):979-985.13PymAS,DiaconAH,TangSJ,ConradieF,DanilovitsM,etal.Bedaquilineinthetreatmentofmultidrug-andextensivelydrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2016;47(2):564-574.14UdwadiaZF,GanatraS,MullerpattanJB.Compassionateuseofbedaquilineinhighlydrug-resistanttuberculosispatientsinMumbai,India.EurRespirJ2017;49(3).15HewisonC,FerlazzoG,AvalianiZ,HayrapetyanA,JonckheereS,etal.Six-monthresponsetodelamanidtreatmentinMDRTBpatients.EmergInfectDis2017;23(10).doi:10.3201/eid2310.170468.


● Posologiealternativepourlespatientsprésentantdeseffetsindésirables:600mg3foisparsemaine(LMV)ou300mgparjour.

Cfz(gélulesde50ou100mg)

200mgunefoisparjourpendant2mois,puis100mgparjourpourlerestedutraitement

● 7joursparsemaineestpréférable,bienquedenombreuxprogrammesprévoientuneprise6joursparsemainepourplusdecommodité.

Ipm/Cln**(unflaconcontient500mgdelpmet500mgdeCln)etd’autrescarbapénèmes

Ipm/Cln:1gparintraveineusedeuxfoisparjour(selonlacomposanteIpm);deuxflaconsadministrésenperfusionde40à60minutesdeuxfoisparjour(totaldequatreflaconsparjour).Minimumde10heuresentrelesperfusions.Mpm:2gparintraveineuse3foisparjour.Epm:2gparintraveineuse1foisparjour.

● 7joursparsemainependantl’hospitalisationouaudébutdutraitement;6joursparsemainesontautoriséspendantlaphaseambulatoire.

● Premièreadministrationtoujoursdansuncadremédicaletfournieavecunetrousseanti-choc.

● Laduréedépenddunombredemédicamentsefficacesinclusdansletraitement.Unminimumde4médicamentsefficacesaprèslaconversiondelacultureetjusqu’àlafindutraitementestfortementconseillé.Certainspatientsprésentantdessoucheshautementrésistantespeuventnécessiterl’associationIpm/Clnpourtouteladuréedutraitement.

Comprimésd’Amx/Clv875/125oupoudre1000/200pourinjection

Encasdetraitementd’appointavecuncarbapénème:● Posologieselonla

composanted’acideclavulanique-125mgparvoieorale60minutesavantlaperfusionintraveineuseducarbapénème.

● Ouintraveineusede200mg30minutesavantlaperfusionintraveineuseducarbapénème.

Encasd’administrationentantqu’associationdugroupe5sanscarbapénème,posologieselonlacomposanted’amoxicilline(dosequotidiennemaximalede3000mgd’amoxicilline):● Adultesetenfants:

80mg/kg/jourdelacomposanted’amoxicillinerépartisen2prises.

● L’associationAmx/Clvdevraitêtreajoutéelorsqu’uncarbapénèmeestutilisé.

● Lorsqu’unbêta-lactimeestindiqué,onprivilégierauncarbapénème.Sitoutefoisuncarbapénèmen’estpasdisponible,certainsprogrammespeuventchoisird’utiliserl’associationAmx/Clvàlaplace.


*TouteslesduréescorrespondentàladuréetotaledutraitementdelaTB-MR,saufindicationcontraire.**LespatientssousIpm/Clnnécessitentunaccèsàlong-termeauxveinescentralesenraisond’injectionsintraveineusesdeuxfoisparjour.Leschambresàcathéterimplantables(CCI)sontlasolutionprivilégiée:bienquedel’imipénemnesoitpasrequis,leplacementd’uneCCIfacilitel’injectionàlongtermed’imipénemenrenforçantl’hygièneetenpréservantlesveinespériphériquesd’injectionsd’imipénemrépétéesdeuxfoisparjour.Laposed’uneCCIestuneprocédurechirurgicalemineurequinécessite30minutesà1heure.Lesfilssontretirés7à10joursaprèsl’opération.Généralement,l’administrationdesfluidesetmédicamentssefaitaumoyend’uneaiguillespécialeneprovoquantpasdecarottageinséréeàtraverslapeauetchangéeunefoisparsemaine.Idéalement,elleestretiréelesamedisoiretremplacéelelundimatinafinquelepatientpuissepasserunejournéesansaiguille(pourprendreunedoucheouselaverlescheveuxcarlesiten’estpascenséêtremouillélorsquel’aiguilleestinsérée).

4.6 Durée du traitement à la bédaquiline et au delamanide

L’unedes incompréhensions lespluscouranteschez lescliniciensestque labédaquilineet ledelamanidenepeuventêtreprescritsquepour24semaines.Enréalité,cesmédicamentsdoiventêtreprescritspouruneduréeminimumde24semainesetpeuventêtreprolongésjusqu’àlafindutraitement.LespatientsprisenchargeparlepartenariatendTBsontsouventdéjàfortementtraitésetleTSMmontre une résistance importante aux médicaments. Il n’est pas nécessaire d’arrêter labédaquilineetledelamanides’ilssontlesderniersmédicamentssûrsetefficacespouvantêtreutilisés.Celarisqued’entraîneruneréversionmêmeaprèslaconversiondelaculture.16D’autresétudesontmontréunebonneinnocuitéencasd’utilisationprolongéedelabédaquilineetlesétudesdepharmacovigilancemenéesparlepartenariatendTBjusqu’en2017n’ontidentifiéaucun problème potentiel à cet égard, ni pour la bédaquiline ni pour le delamanide.17 Letraitement doit donc être étendu à la discrétion clinique du médecin prescripteur, soussurveillanceappropriée.

Les motifs les plus courants pour prolonger la bédaquiline ou le delamanide au-delà de24semainessontnotammentlessuivants:● MoinsdecinqmédicamentsefficacesdansletraitementsilaBdqetleDlmsontarrêtés.

● Réponsetardiveoulenteautraitement.Parexemple,lepatientestlentàlatransformationde salive (le frottis ou la culture reste clairement positif après 2mois), présente unerésolution lente des symptômes de la tuberculose ou est atteint de lésions pulmonairesétendues.

Les formulairesde consentementpour l'utilisationde labédaquiline etdudelamanidont étémodifiés;ilestmaintenantobligatoirededonnersonconsentementpouruntraitementde24semaines ou plus. II n'est pas nécessaire de rechercher un second consentement pour uneutilisationprolongéedelabédaquilineoududelamanid.Danstouslescas,l'utilisationprolongéede la bédaquiline et du delamanid devrait être discutée avec le patient. Il est toujoursrecommandéd'établirundocumentausujetdecesdiscussions,etdelegarderdansledossiermédical.

16SinhaA,TassewY,KhusainovaZ,etal.EffectivenessofTBtreatmentregimenscontainingbedaquilinewithrepurposeddrugsfordrug-resistanttuberculosisintheChechenRepublic,RussianFederation.RésuméOA-3036.[Enligne].2016[Citéle16mai2017].Disponiblesur:http://www.gafspfund.org/sites/gafspfund.org/files/Documents/Haiti_Proposal.pdf.17GuglielmettiL,JaspardM,LeDuD,LachatreM,Marigot-OuttandyD,etal.Long-termoutcomeandsafetyofprolongedbedaquilinetreatmentformultidrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2017;49(3):pii:1601799.


4.7 Utilisation hors-RCP de médicaments antituberculeux nouveaux ou reformulés

L'utilisationhors-RCPsedéfinitcommeutilisationdansdesindications,enformeposologique,d'unrégimeposologique,pourunepopulationoupourunautreparamètred'utilisationquin'estpas mentionné sur l'étiquetage approuvé. Il peut également s'agir de l'utilisation d'unmédicamentpourungrouped'âge,selonuneposologieousousuneformegaléniquedifférentede celle initialement approuvée. Un certain nombre de médicaments contre la tuberculosemultirésistante, comme des fluoroquinolones, certainsmédicaments injectables de deuxièmeintention, du clofazimine et du linézolide, ont été "reformulés" afin d'être utilisés pour letraitement de la tuberculose, et sont régulièrement utilisés en tant que "hors-RCP".Commec'estlecaspourdenombreuxautresmédicamentspourletraitementdelatuberculose,uneutilisationhors-RCPestsouventrecommandédanslesdirectivesdel'OMS.Ledelamanid,parexemple,estrecommandéparl'OMSpourlesenfantsdeplusdesixans.Or,unetellepratiqueestactuellement considérée comme étant hors-RCP, jusqu'à ce que l'Agence européenne desmédicamentsnemetteajourl'homologationdudelamanid.Deplus,l'absencederecommandationdelapartdel'OMSn'estpassynonymed'utilisationhors-RCP. L'administration concomitante de la bédaquiline et du delamanid n'est pas considéréecommeétanthors-RCPcarlesdeuxmédicamentssontutilisésenfonctiondeleursindications.18Lorsdutraitementdescasdifficiles,lescliniciensdevraientconsulterdesspécialistes.Aceteffet,les pays ont souvent établi des comités ou des "conciles" traitant le sujet de tuberculosemultirésistante.Lecomitémédical"endTBMedicalCommittee"offredesconseilsàtoutclinicienenayantbesoin,qu'il/elletravailledansunsite"endTB"ounon.

4.7.1 Enfants

Tableau9Traitementdesenfantsavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés19

Médicaments Expériencesacquisesàcejour Dosage

Bdq

Leprocessusd'inscriptionauxessaiscliniquesestencours.Ilexisteégalementdesexpériencessurl'utilisationcompatissanteetprogrammatiquechezl'enfant.20

LesétudessurlespropriétéspharmacocinétiquesdelaBdqchezl'enfantnesontpasencoreachevées.Iln'yaaucunerecommandationdelapartdel'OMS.

>12anset>33kilo:400mgparjourpendant14jours,suivispar200mgtroisfoisparsemaine(ladoseestlamêmepourlesadultes)<12anset<33kg:ladosecorrecten'estpasdéterminée;or,peuventêtreenvisagés6mg/kgpendant2semaines,suivispar3mg/kgensuite.

Dlm Leprocessusd'inscriptionauxessais >35kg:100mgdeuxfoisparjour(la

18OMS.Déclarationdel'OMSsurlesmeilleurespratiquesconcernantl'utilisationhorsindicationdelabédaquilineetdudelamanidepourletraitementdelatuberculosemulti-pharmaco-résistante(WHO/HTM/TB/2017.20).OMS:Genève,2017.19HarauszEP,Garcia-PratsAJ,SeddonJA,etal.SentinelProjectonPediatricDrug-ResistantTuberculosis.Newandrepurposeddrugsforpediatricmultidrug-resistanttuberculosis.practice-basedrecommendations.AmJRespirCritCareMed2017;195(10):1300-1310.20AcharJ,HewisonC,CavalheiroAP,etal.Off-labeluseofbedaquilineinchildrenandadolescentswithmultidrug-resistanttuberculosis.EmergInfectDis2017;23(10).


cliniquesestencours.Ilexisteégalementdesexpériencessurl'utilisationcompatissanteetprogrammatiquechezl'enfant.LespropriétéspharmacocinétiquesduDlmchezlesenfantsplusâgés(6à17ans)ontétéétudiéesparlemanufacturier.Pourcegrouped'âgeetbasésurcesinformations,l'OMSrecommandeduDlm.21L'étudedespropriétéspharmacocinétiquesduDlmchezlesenfantspluspetitsestencoreencours.

doseestlamêmepourlesadultes)20-34kg:50mgdeuxfoisparjour<20kg:ladosecorrecten'estpasdéterminée;or,peuventêtreenvisagés3-4mg/kg.

Lzd

Ilexistedesexpériencessurl'utilisationprogrammatiquechezl'enfant.LespropriétéspharmacocinétiquesduLzdontétéétudiéesdansplusieursessaiscliniques,maispaschezlesenfantsatteintsdelaTB.

>=12ans:10mg/kgunefoisparjour<12ans:10mg/kgdeuxfoisparjour

Cfz

Ilexistedesexpériencessurl'utilisationprogrammatiquechezl'enfantatteintdelatuberculoseetdelalèpre.Lespropriétéspharmacocinétiquesdelaclofaziminechezlesenfantsn'ontpasétéétudiées.

2-3mg/kgparjouroutouslesdeuxjours,avecunedosemaximumde100mgparjour(lescapsulesdegelnepouvantpasêtrepartagées)

Ipm/Cln

Lespropriétéspharmacocinétiquesdel'imipenemontétéétudiéeschezl'enfant(ycomprislesenfantsprématurés).

Entre3moiset<3ans:25mg/kg/doseEntre3et12ans:15mg/kg/dose

4.7.2 Grossesse ou allaitement

Pourlespatientsatteintesdelatuberculosemultirésistanteetenceintes,lebutprincipalestdeconcevoirunrégimeefficacequiguériravraisemblablementlamère.Unetuberculosemultirésistantetraitéeinsuffisammentreprésentelerisqueleplusimportantpourlamèreetpourlefoetus.Lesmédicamentsdontlesrisquestératogènesontétéidentifiésnesontpeut-êtrepassélectionnéscommepremierschoix;or,l'effettératogènepotentieldecesmédicamentsdevraitêtreexaminédansuneperspectiveportantsurlesrisquespourlamère/lebébé/lafamille/lacommunautésil'onchoisitdenepastraiterlamèreavecuntraitementapproprié.

Letableausuivantrésumelespreuveslimitéesdelasûretédesmédicamentsnouveauxetreformuléscontrelatuberculosepourlesfemmesenceintesetallaitantes.Onensaitégalementpeusurlasûretédesautresmédicamentscontrelatuberculosemultirésistante;or,les

21OMS.L'utilisationdudelamanidedansletraitementdelatuberculosemulti-pharmaco-résistantechezlesenfantsetlesadolescents:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTM/TB/2016.14).OMS:Genève,2016.


médicamentscommelesmédicamentsinjectablesetethionamidedoiventgénéralementêtreévitéspendantlagrossesse.Tableau10Traitementdesfemmesenceintesouallaitantesavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés

Médicaments

classedesécuritédelaFDAdesÉtats-Unis

Résumé

Bdq B

Lesétudesanimalesn'ontrévéléaucunpreuvederisquepourlefoetus,nid'effetsurlafertilitéféminine;certainsmâlesquiontététraitésavecundosageélevén'ontpasproduitd'enfant.Iln'existepasdedonnéescontrôléesaucoursdelagrossesse.22Lesdonnéespharmacocinétiquespourdesratstraitésavecdesdosesde1à2foisplusélevéesqueladosecliniquepourunêtrehumainontmontrédesconcentrationsdebedaquilinedanslelaitquiétaientde6à12foisplusélevéesquelesconcentrationsmaximalesobservédansleplasmamaternel.

Dlm

N'estpasencoreclassédansuneclassedesécuritédelaFDAdesÉtats-Unis.

Danslesétudesdereproductionchezlelapin,unetoxicitéembryo-foetaleaétéobservéàdesdosestoxiquespourlamère.Aéviterpendantlagrossesse;cependant,lesavantagespourdespatientsn'ayantpasd'autrespossibilitéspourraientl'emportersurlesrisques.Lesdonnéespharmacocinétiqueschezlesanimauxontmisenévidenceuneexcrétiondudelamanidetdesesmétabolitesdanslelaitmaternel.Danslesratsallaitantes,leCmaxpourledelamaniddanslelaitmaternelétaitde4foisplusélevéquedanslesang.

Lzd C

Desétudeseffectuéeschezl’animaln’ontpasmisenévidenced’effetstératogènes,maisdeseffetsdetoxicitéembryo-foetaleontétéobservésàdesdosestoxiquespourlamère.Unpassageplacentairedecemédicamentet/oudesesmétabolitesaétéobservéchezlerat.Iln'existepasdedonnéescontrôléesaucoursdelagrossesse.

Cfz C

Aucuneétudesurl'usageduclofaziminen’aétéconduitechezlesfemmesenceintes.Quelquescasd'utilisationdeclofaziminependantlagrossesseontétérapportésdanslalittérature.Desétudesdelatoxicitéembryo-foetaleontétémenéeschezlerat,lelapinetlasouris.Chezlasouris,l'embryotoxicitéetlefoetotoxicitéinduitesparleclofazimineontétéévidents.

Ipm/Cln CDesétudesdelatoxicitépourledéveloppementmenéessurl'imipenemetsurlesodiumdecilastatin(seulsouencombinaison)administrésàdessinges,deslapins,desratsetdessourisn’ontpasrévélédetératogénicité.Cependant,unedosedeimipenem-cilastatinde40mg/kgadministréeàdessinges

22JaspardM,Elefant-AmouraE,MelonioI,DeMontgolfierI,VezirisN,etal.Bedaquilineandlinezolidforextensivelydrug-resistanttuberculosisinpregnantwoman.EmergInfectDis2017;23(10).doi:10.3201/eid2310.161398.


enceintesparinjectionintraveineuseenbolusaprovoquéunetoxicitésignificativechezlamère,ycomprislamortetlaperteembryo-foetale.Onnesaitpassilesodiumdeimipenem-cilastatinestexcrétéedanslelaitdesfemmes.

*A=sûretéétablieaumoyendesétudessurl'homme;B=sûretéprésupposébaséesurdesétudessurl'animal;C=sûretéincertaine,aucuneétudesurl'hommeousurl'animalnemontred'effetsadverses;D=peusûre,ilexistedesévidencesderisquequipeuventêtrejustifiablessouscertainescirconstancescliniques.

4.7.3 Tuberculose extra-pulmonaire

Tableau11Traitementdelatuberculoseextra-pulmonaireavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés

Médicaments Recommandations

Bdq

LesexpériencesavecleBdqpourletraitementdeméningitetuberculeuseoudel'ostéomyélitetuberculeusesontextrêmementlimités.UndespatientsavecduméningiteprésentaitdestauxindétectablesdeBdqdanssonliquidecéphalo-rachidien.23Lemédicamentestliéauxprotéinesetsontauxdepénétrationdansleliquidecéphalo-rachidienestprobablementbas.

Dlm

LesexpériencesavecleDlmpourletraitementdeméningitetuberculeuseoudel'ostéomyélitetuberculeusesontextrêmementlimités.Lemédicamentestliéauxprotéinesetsontauxdepénétrationdansleliquidecéphalo-rachidienestprobablementbas.

Lzd Tauxdepénétrationdanslesosetletissumouexcellent;fréquemmentutilisépourtraiterdel'ostéomyélitedueàdesbactériesgrampositives

CfzLeCfzaétélargementutilisépourtraiterdeslésionsdansdestissusmousduesàlalèpre,mêmes'iln'estpasclairsicelaveutdirequeletauxdepénétrationdanslesosetletissumouestsuffisant.

Ipm/ClnMpm

L'Ipm/ClnetleMpmatteignentdesconcentrationsmesurablesdansleliquidecéphalo-rachidien,maisonpensequeleMpmestmoinsneurotoxique(convulsions).Lesdeuxmédicamentsontétéutiliséspourtraiterdel'ostéomyéliteprovoquépard'autresbactéries.

23AkkermanOW,OdishOF,BolhuisMS,etal.Pharmacokineticsofbedaquilineincerebrospinalfluidandseruminmultidrug-resistanttuberculousmeningitis.ClinInfDis2016;62(4):523-4.


4.8 Populations particulières

Tableau12Populationsparticulières

Situation Recommandations

VIH

● ChaquepatientinfectéparleVIHetco-infectéparlatuberculosemultirésistantedevraitbénéficierdelathérapieantirétroviralesansdélai.

● Lathérapieantirétroviralepeutêtreinitiéedèsquelepatienttolèreuntraitementdelatuberculosemultirésistante-normalementsousquelquesjours.Ilestpossiblederéduirelerisqueliéausyndromedereconstitutionimmunitaireencréantunrégimethérapeutiqueappropriépourletraitementdelatuberculosemultirésistante.

● Labédaquilineadesinteractionsimportantesaveclathérapieantirétroviralequiaurontuneinfluencesurlechoixdelathérapieantirétrovirale(voirsection3.3.2).

Dégradationchroniquedelafonctionrénale

● Lebédaquilineetledelamanidnesontpaséliminésparvoierénale;aucunajustementposologiquen'estnécessairechezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénalelégèreoumodérée.Aucunedonnéen’estdisponiblequantàl'utilisationdecesdeuxmédicamentschezlespatientesprésentantuneinsuffisancerénalesévère.

● Aucunajustementposologiquedelinézoliden'estnécessairechezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénale;cependant,lesdeuxmétabolitesprimairesdelinézolides'accumulentdanslescorpsdepatientsprésentantuneinsuffisancerénale,etl'importancecliniquedecephénomènen'estpasconnue.

● Aucunajustementposologiquedeclofaziminen'estnécessairechezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénale.

HépatiteC

● Dansdenombreuxpays,latuberculosemultirésistanteestfortementcorréléeavecuneinfectionparl'hépatiteC.

● UnehépatiteCactiveestunfacteuràrisquepouvantprovoquerl'échecdutraitementdelatuberculosemultirésistante.

● Lesantivirauxd'actiondirectesontbientolérésquandilssontadministrésenmêmetempsqueletraitementcontrelatuberculosemultirésistante.


5 Consentement du patient

5.1 Consentement du patient

Aprèsavoirfournidesdocumentsrelatifsàl'éducationdespatientsaupatient,ilfautobtenirleconsentement d'un patient qui commence à prendre des nouveaux médicaments contre latuberculosemultirésistante.Leprocessusd'obtentiondeconsentementassureraquelepatient:● Comprenne la nature novatrice du nouveau médicament contre la tuberculose

multirésistante;

● Comprennelaraisonpourlaquellel'onproposequelemédicamentsoitincludanslerégimedesontraitement;

● Reconnaisselesavantagespossiblesetlesdommagespotentiels,ycomprislesincertitudesquientourentlesrésultats.

Dans le cas de la bédaquiline, le consentement éclairé seradocumenté par une signature dupatient.Danslecasdudelamanide,leconsentementéclairéseradocumentéparunesignaturedupatient (le consentement du patient peut également être verbal, si les standards locaux lepermettent).

Deplus,leconsentementdureprésentantlégalestégalementrequispourlespatientsquelaloinationaleconsidèremineursouincapables.

5.2 Exemple de guide médical et de consentement du patient pour l'utilisation

clinique de la bédaquiline et du delamanide.

Voustrouverezci-dessousunexempledenoticed’utilisationetdeformulairedeconsentement,respectivementpourlabédaquilineetledelamanide.Avanttouttraitement,chaquepatientdoitêtreinformédesrisquesetbienfaitspotentielsdesnouveauxmédicamentscontrelatuberculose.Les patientsne doiventpas être contraints deprendre desnouveauxmédicaments contre latuberculose. Les informations qui figurent dans les exemples ci-dessous doivent êtrecommuniquéesàchaquepatientdanslecadred’unentretienindividuel.Silepatientestillettré,il faudralui lirelanoticed’utilisationdanssonintégralitéetlaluiexpliquer.Il fautégalementpermettreaupatientdeposerdesquestionsetluilaissersuffisammentdetempspourprendresa décision, et donner ou non son consentement pour le traitement avec de nouveauxmédicamentscontrelatuberculose.


NOTICED’UTILISATIONETFORMULAIREDECONSENTEMENTPOURLABÉDAQUILINE

Informations les plus importantes que vous devez connaître concernant la bédaquiline

La bédaquiline est un médicament utilisé pour traiter la tuberculose multirésistante (TB-MR)

affectant les poumons de personnes dont les possibilités de traitement sont limitées. La TB-MR est

une affection grave qui peut être fatale et pour laquelle il n’existe que peu de possibilités de

traitement.

Il importe de suivre le cycle complet de traitement prévu pour la bédaquiline et pour vos autres

médicaments contre la tuberculose, et de ne sauter aucune prise. Sauter des prises peut réduire

l’efficacité du traitement et augmenter le risque de ne pas pouvoir traiter votre tuberculose à la

bédaquiline ou par d’autres médicaments.

Il n’a pas été démontré que la bédaquiline est sans danger dans les cas suivants :

● Moinsde18ans ● Grossesse

● Formesdetuberculosequinesontpasmultirésistantesouquin’affectentpaslespoumons.

● Patientsatteintsdetroublescardiaques,rénaux,hépatiquesouautres.

Avant de prendre de la bédaquiline, avertissez votre médecin dans les cas suivants :

● Vous avez déjà présenté des anomalies du rythme cardiaque ou souffert d’autresproblèmescardiaques.

● UnmembredevotrefamillesouffreouasouffertdutroublecardiaqueappelésyndromeduQTlongcongénital.

● Vous souffrezde troubleshépatiquesou rénaux, ouvousprésentezd’autresproblèmesmédicaux(vousvivezparexempleavecleVIH).

● Vous êtes enceinte ou vous envisagez une grossesse. Il n’a pas été démontré que labédaquilineestsansdangerpourl’embryon.

● Vousallaitezouavezprévudelefaire.Iln’apasétédémontréquelabédaquilineestsanseffet sur le lait maternel. Discutez-en avec votremédecin afin de prendre la meilleuredécision:prendredelabédaquilineouallaiter.

● Vousprenezdesmédicaments(surprescriptionouenventelibre),desvitaminesoudessupplémentsàbasedeplantesmédicinales.

Comment prendre la bédaquiline

● Labédaquilinedoittoujoursêtrepriseenassociationavecd’autresmédicamentsutiliséspour traiter la tuberculose.Votremédecindétermineraquelsautresmédicaments vousdevrezprendreaveclabédaquiline.

● Preneztoujourslabédaquilineavecunrepasléger(c’est-à-direpastropgras).

● Avalezlescomprimésentiersavecdel’eau.

● Prenez la bédaquiline pour une période minimale de 24 semaines (6 mois). Votreclinicien(ne)peutvousprescrireuntraitementpluslongque6mois.Il/elleendiscuteraalorsavecvousetvousexpliquerapourquoi.


o Semaine1etSemaine2:Prenez400mg(4comprimés)unefoisparjour,7joursparsemaine.

o Semaine 3 à Semaine 24 (ou fin de la durée prescrite) : Prenez 200 mg (2comprimés)troisfoisparsemaine.Parexemple,vouspouvezprendredelabédaquilinelelundi,lemercredietlevendredidechaquesemaine.

● Vous devrez prendre vos autres médicaments antituberculeux pendant plus de 24semaines, et au moins pendant 20 mois au total (le médicament injectable esthabituellementadministréjusqu'à8mois).

● Votretraitementseradispensésousobservationdirecte(DOT),avecuneapprochecentréesurlepatient,cequisignifiequ'unmédecinvousaccompagnerapendantletraitement.

● N'omettezpasdedosesdebédaquiline.Sivousnerespectezpaslesdoses,ousivousnecomplétezpasletraitementtotalprescritàbasedebédaquiline,votretraitementpourraitnepasfonctionneraussibienetvotreTBpourraitêtreplusdifficileàtraiter.

● Si, pour une raison quelconque, vous manquez une dose, informez immédiatement lapersonneresponsabledevotretraitement,ilsvousdirontquoifaire.

Que dois-je éviter lorsque je prends de la bédaquiline ?

● Vousnedevriezpasconsommerd'alcoolpendantquevousprenezdelabédaquiline.

Quels sont les effets indésirables éventuels de la bédaquiline ?

● Changementssérieuxdurythmecardiaque.Avertissezvotremédecinsanstardersivousnotezunchangementauniveaudevotrerythmecardiaque(rythmecardiaquerapideouirrégulier)ousivousvousévanouissez.Votrecoeurserasurveillépériodiquementavecunemachinequivérifiequelerythmecardiaqueestnormal.

● Troubleshépatiques(hépatotoxicité)Latoxicitéhépatiquepeutsemanifesterdeplusieursfaçons.Informezvotremédecindesymptômessuivants:nausées,vomissements,douleursà l'estomac, fièvre, faiblesse, fatigue inhabituelle, perted'appétit, intestins clairs, urinesfoncées,jaunissementdelapeauoudublancdesyeux.

● Les autres effetssecondairesde labédaquiline comprennentdesnausées, desdouleursarticulaires,desmauxdetête,untestdelaboratoireanormalassociéàdesdommagesaupancréas,delatoux,desdouleursthoraciques,uneperted'appétitet/oudeséruptionscutanées.

Il est possible qu'il puisse aussi causer des problèmes dont nous n'avons pas connaissance.

Cependant, vous serez suivi de près pour tout éventuel effet indésirable ou problème.

D'autres médicaments pour diminuer les symptômes des effets indésirables ou des

réactions peuvent également être administrés.

Informez toujours votre médecin de tout effet indésirable ou problème que vous avez.

Parfois, en raison des effets indésirables, la prise de la bédaquiline ou d'autres médicaments

devrait être arrêtée.

De quels tests de surveillance ai-je besoin en cours de traitement à base de bédaquiline ?

● VousaurezbesoindumêmetestdesurveillancequetouslespatientssoustraitementdelaTB-MR. En outre, vous aurez besoin de surveillance cardiaque, de tests sanguins


supplémentairespourlefoieetvosélectrolytes.Discutezavecvotremédecinducalendrierdetousvostestsdesurveillanceetdevosvisitesrégulièreschezlemédecin.

Informations générales sur les risques v/s les avantages liés à la prise de la bédaquiline.

● RISQUE:enparticipantàcetterecherche,ilestpossiblequevousvousexposiezàdeplusgrandsrisques(liésàcertainseffetsindésirablesdusaumédicament)quecen'estlecasnormalement.Ilestpossiblequ’uneffetindésirablepuisseêtregraveetmêmeentraînerlamort.

● AVANTAGE:ilyaplusdechancesquevoussoyezguéridelatuberculoseenprenantcemédicamentquedanslecascontraire.Ilestpossiblequevousalliezmieuxbeaucoupplustôtquesivousn'aviezprisseulementlesmédicamentsstandardpourletraitementdelatuberculoserésistante.Deplus,ilestmoinsprobablequelesmédicamentsquevousprenezdévelopperontunerésistancesiprenezdelabédaquiline.

Confidentialité et partage d'informations

● Nousrecueillonsdesinformationssurlespatientsquiprennentdelabédaquilinecarnotreconnaissancedecenouveaumédicamentestlimitée.

● Lesinformationsquenousrecueillonsauprèsdevousserontmaintenuesconfidentiellesetpersonned'autrequelepersonnelcliniqueneverravosdonnéesmédicales.

● Toute information recueillie pour nous aider à mieux utiliser le médicament chez lespatientsseradissociéedevotrenom(renduanonyme)avantquenouslapartageonsoul'analysons.

Droit de refus ou de rétractation

● Vousn'êtespasobligédeprendredelabédaquilinesivousnelesouhaitezpas,etrefuserdel'incluredansvotreprogrammedetraitementn'auraaucuneffetsurvotretraitementdanscetteclinique.Vousaureztoujourstouslesavantagesquevousauriezautrementdanscetteclinique.

● Sivousacceptezdeprendredelabédaquiline,vouspouvezégalement,àtoutmomentaprèsledébutdelaprise,arrêterd'enprendresivouslesouhaitez,sansperdreaucundevosdroitsentantquepatientici.Votretraitementdanscettecliniqueneserapasaffectédequelquefaçonquecesoit.

Contacter la personne

Si vous avez des questions, vous pouvez contacter :

Nom_______________________. Titre______________. Téléphone_______________.



Nom du médecin responsable : _____________________________________________

Nom de la clinique/l'hôpital/l'institution : _____________________________________________


CONSENTEMENT DE TRAITEMENT

Déclaration du patient :

J'ai lu le guide du traitement fourni ou celui-ci m'a été lu. La possibilité m'a été donnée de poser

des questions et j'ai reçu une réponse satisfaisante à chacune de celles-ci. Je consens à prendre de

la bédaquiline pour traiter la tuberculose pharmacorésistante dont je souffre.

Nom du patient en majuscules : _____________________________________________________

Signature du patient : _______________________________________________________

Date : _________________________________ (jour/mois/année)

S'il est analphabète, un témoin alphabétisé doit signer. (Si possible, cette personne devrait être

sélectionnée par le participant et ne devrait avoir aucun lien avec les fournisseurs de soins). Les

patients analphabètes devraient inclure l'empreinte de leur pouce.

Déclaration du témoin :

J'ai assisté à la lecture exacte du formulaire de consentement au participant potentiel et ledit

participant potentiel a eu la possibilité de poser des questions. Je confirme que la personne en

question a donné son consentement en toute liberté.

Nom du témoin en majuscules : _________________________ ET Empreinte du pouce du patient

Signature du témoin : __________________________


Déclaration par la personne recevant l'attestation de consentement :

Je confirme que le participant a eu la possibilité de poser des questions au sujet du traitement, et

toutes les questions posées par le participant ont reçu une réponse appropriée de ma part, au

mieux de mes capacités. Je confirme que la personne en question n'a pas été contrainte à donner

son consentement et que son accord a été donné librement et volontairement.

Une copie du présent formulaire de consentement éclairé a été remise au participant.

Nom de la personne recevant l'attestation de consentement en majuscules :

_____________________________________

Signature de la personne recevant l'attestation de consentement :

______________________________________



GUIDEMÉDICALETCONSENTEMENTPOURLEDELAMANIDE

Quelle est l'information la plus importante que je dois connaître par rapport au delamanide ?

Le delamanide est un médicament utilisé dans le traitement de la TB-MR qui attaque les poumons

de personnes avec des possibilités de traitement limitées. La TB-MR est une affection grave qui peut

entraîner la mort et pour laquelle il n'existe que peu possibilités de traitement.

Il est important de suivre le cycle complet de traitement avec du delamanide et vos autres

médicaments contre la tuberculose, et de ne pas omettre de doses. Le fait d'omettre des doses

peut réduire l'efficacité du traitement et augmenter la probabilité que votre tuberculose ne puisse

être traitée par le delamanide ou d'autres médicaments.

On ne sait pas si le delamanide est sans danger :

● Pourlesenfantsâgésdemoinsde6ans.

● Pendantlagrossesse. ● Pourdesformesdetuberculosequinesontpaspharmacorésistantesetquin'affectentpas

lespoumons.

● Pour les patients avec des troubles cardiaques, des problèmes rénaux, des problèmeshépatiquesoudesautresproblèmesdesanté.

Avant de prendre du delamanide, parlez-en à votre médecin si :

● votrerythmecardiaqueestanormalouvousprésentezd'autresproblèmescardiaques. ● quelqu'undansvotrefamilleaouaeuunproblèmecardiaquenommélesyndromeduQT

longcongénital.

● vous avez des problèmes rénaux ou hépatiques ou toute autre condition médicale, ycomprisl'infectionparleVIH.

● vous êtes enceinte ou vous envisagez une grossesse. On ne sait pas si le delamanidepourraitêtrenocifpourvotrebébéànaître.

● vousêtesentraind'allaiterouprévoyezd'allaiter.Onnesaitpassi ledelamanidepassedanslelaitmaternel.Votremédecinetvousdevriezdéciderensemblesivousallezprendredudelamanideouplutôtallaiter.

● vousprenezunmédicamentprescritouenventelibrequelconque,desvitaminesetdessupplémentsàbasedeplantes.

Comment devrais-je prendre du delamanide ?

● Ledelamanidedoittoujoursêtreprisenassociationavecd’autresmédicamentsutiliséspourtraiterlatuberculose.Votremédecindécideraquelsautresmédicamentsvousdevriezprendreavecdudelamanide

● Preneztoujoursdudelamanideavecunrepasléger(etnonpasunrepastropgras).

● Avalezlescomprimésentiersavecdel’eau. ● Prenezdudelamanidepourunepériodeminimalede24semaines(6mois),àmoinsd'une

prescriptioncontrairedevotreclinicien.

o Prenez100mg(2comprimés)tôtlematinet100mg(2comprimés)lesoir,touslesjoursdelasemaine(ycomprislesweek-ends).


● Vous devrez prendre vos autres médicaments antituberculeux pendant plus de 24semaines, et au moins pendant 20 mois au total (le médicament injectable esthabituellementadministréjusqu'à8mois).

● Votretraitementseradispensésousobservationdirecte(DOT),avecuneapprochecentréesurlepatient,cequisignifiequ'unmédecinvousaccompagnerapendantletraitement.

● N'omettezpasdedosesdedelamanide.Sivousomettezdesdosesousivousnecomplétezpas le traitement total prescrit pour le delamanide, votre traitement peut ne pasfonctionneraussibienetvotreTBpeutêtreplusdifficileàtraiter.

● Si, pour une raison quelconque, vous manquez une dose, informez immédiatement lapersonneresponsabledevotretraitement,ilsvousdirontquoifaire.

Que dois-je éviter lorsque je prends du delamanide ?

● Vousnedevriezpasconsommerd'alcoolpendantquevousprenezdudelamanide.

Quels sont les effets indésirables éventuels du delamanide ?

● Changementssérieuxdurythmecardiaque.Avertissezvotremédecinsanstardersivousnotezunchangementauniveaudevotrerythmecardiaque(rythmecardiaquerapideouirrégulier)ousivousvousévanouissez.Votrecoeurserasurveillépériodiquementavecunemachinequivérifiequelerythmecardiaqueestnormal.

● D'autreseffetsindésirablesdudelamanideincluentdesnausées,desvomissementsetdesétourdissements.D'autreseffetsindésirablesimportantssontl'anxiété, laparesthésieetles tremblements. Informez votre médecin de symptômes suivants : nausées ouvomissements,étourdissements,anxiété,démangeaisonsoutremblements.

Il est possible qu'il puisse aussi causer des problèmes dont nous n'avons pas connaissance.

Cependant, vous serez suivi de près pour tout éventuel effet indésirable ou problème. D'autres

médicaments pour diminuer les symptômes des effets indésirables ou des réactions peuvent

également être administrés.

Informez toujours votre médecin de tout effet indésirable ou problème que vous avez.

Parfois, en raison des effets indésirables, il peut être nécessaire d'arrêter le delamanide ou d'autres

médicaments.

De quels tests de surveillance ai-je besoin pendant mon traitement à base de delamanide ?

● VousaurezbesoindumêmetestdesurveillancequetouslespatientssoustraitementdelaTB-MR. En outre, vous aurez besoin de surveillance cardiaque, de tests sanguinssupplémentairespourlefoieetvosélectrolytes.Discutezavecvotremédecinducalendrierdetousvostestsdesurveillanceetdevosvisitesrégulièreschezlemédecin.

Informations générales sur les risques versus les avantages de la prise de delamanide

● RISQUE:enparticipantàcetterecherche,ilestpossiblequevousvousexposiezàdeplusgrandsrisques(liésàcertainseffetsindésirablesdusaumédicament)quecen'estlecasnormalement.Ilestpossiblequ’uneffetindésirablepuisseêtregraveetmêmeentraînerlamort.

● AVANTAGE:ilyaplusdechancesquevoussoyezguéridelatuberculoseenprenantcemédicamentquedanslecascontraire.Ilestpossiblequevousalliezmieuxbeaucoupplustôtquesivousn'aviezprisseulementlesmédicamentsstandardpourletraitementdela


tuberculoserésistante.Deplus,ilestmoinsprobablequelesmédicamentsquevousprenezdévelopperontunerésistancesivousprenezdudelamanide.

Confidentialité et partage d'informations

● Nousrecueillonsdesinformationssurlespatientsquiprennentdudelamanidecarnousavonsuneconnaissancelimitéedecelui-ci.

● Lesinformationsquenousrecueillonsauprèsdevousserontmaintenuesconfidentiellesetpersonned'autrequelepersonnelcliniqueneverravosdonnéesmédicales.

● Toute information recueillie pour nous aider à mieux utiliser le médicament chez lespatientsseradissociéedevotrenom(renduanonyme)avantquenouslapartageonsoul'analysons.

Droit de refus ou de rétractation

● Vousn'êtespasforcéd'accepterdeprendredudelamanidesivousnelesouhaitezpas,etlerefusd'inclurecemédicamentdanslecadredevotreprogrammedetraitement,n'auraaucuneffetsurvotretraitementdanscetteclinique.Vousaureztoujourstouslesavantagesquevousauriezautrementdanscetteclinique.

● Sivousacceptezdeprendredudelamanide,vouspouvezégalement,àtoutmomentaprèsledébutdelaprise,arrêterd'enprendresivouslesouhaitez,sansperdreaucundevosdroitsentantquepatientici.Votretraitementdanscettecliniqueneserapasaffectédequelquefaçonquecesoit.

Contacter la personne

Si vous avez des questions, vous pouvez contacter :




Nom du médecin responsable : _____________________________________________

Nom de la clinique/l'hôpital/l'institution : _____________________________________________


CONSENTEMENT DE TRAITEMENT

Déclaration du patient :

J'ai lu le guide du traitement fourni ou celui-ci m'a été lu. La possibilité m'a été donnée de poser

des questions et j'ai reçu une réponse satisfaisante à chacune de celles-ci. Je consens à recevoir du

delamanide pour traiter la tuberculose pharmacorésistante dont je souffre.

Nom du patient en majuscules : _____________________________________________________

Signature du patient : _______________________________________________________


S'il est analphabète, un témoin alphabétisé doit signer. (Si possible, cette personne devrait être

sélectionnée par le participant et ne devrait avoir aucun lien avec les fournisseurs de soins). Les

patients analphabètes devraient inclure l'empreinte de leur pouce.

Déclaration du témoin :

J'ai été témoin de la lecture exacte du formulaire de consentement au destinataire potentiel du

delamanide, et ce dernier a eu la possibilité de poser des questions. Je confirme que la personne

en question a donné son consentement en toute liberté.

Nom du témoin en majuscules : _________________________ ET Empreinte du pouce du patient

Signature du témoin : __________________________


Déclaration par la personne recevant l'attestation de consentement :

Je confirme que le participant a eu la possibilité de poser des questions au sujet du traitement, et

toutes les questions posées par le participant ont reçu une réponse appropriée de ma part, au

mieux de mes capacités. Je confirme que la personne en question n'a pas été contrainte à donner

son consentement et que son accord a été donné librement et volontairement.

Une copie du présent formulaire de consentement éclairé a été remise au participant.

Nom de la personne recevant l'attestation de consentement en majuscules :

_____________________________________

Signature de la personne recevant l'attestation de consentement :

______________________________________



6 Calendrier de surveillance

6.1 Calendrier de surveillance pour le suivi des patients

Lepatientdoitsubirun suivi approprié audépart, pendant et après le traitement, y comprisl'évaluation clinique, les testsbactériologique etde laboratoire commedécrit dans le tableausuivant.Lavisitederéférencerenvoieaudébutdutraitementavecdenouveauxmédicamentsantituberculeux : celapeutseproduireàn'importequelmomentpendantle traitementd'unetuberculose pharmacorésistante. Le calendrier de surveillance devrait être utilisé pour lespatientsrecevantuntraitementcontenantdenouveauxmédicamentsantituberculeux,quellequesoitlacompositiondutraitement.Observationssupplémentaires:

● Le suivi en laboratoire et de l'ECG doivent être poursuivi à des intervallesmensuelspendanttouteladuréedutraitementparlabédaquilineet/ouledelamanide(c'est-à-dire pendant plus de 6 mois en cas de prolongation du traitement au-delà de 24semaines).

● Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez certaines catégories depatients:patientsâgés,infectésparleVIH,atteintsd'hépatiteliéeauVHBouauVHC,dediabète sucré, d'insuffisance hépatique ou rénale modérée à grave ou recevant descombinaisonsmédicamenteusesspécifiques(c'est-à-direlabédaquilineetledelamanide)

● En cas de troubles électrolytiques ou d'anomalies de l'ECG, une surveillance plusfréquentedoitêtreeffectuéecommedécritdanslechapitresurlapriseenchargecliniquedesévénementsindésirablesd'intérêt(section7.3.7).

● Desdosesd'albumineplus fréquentes(mensuelles)peuventêtre indiquéespendantletraitement par delamanide dans des cas spécifiques, par exemple chez les patientsprésentantunehypoalbuminémiede grade2oupire (<30g / L) ou chez lespatientsprésentantunallongementdel'intervalleQTtelquedécritdanslasection7.3.3.

● Lorsque la culture salivaire restepositive après4moisde traitement, les échantillonsinitiauxetleséchantillonsrespiratoiresau4emoisdoiventêtreenvoyésaulaboratoiresupranationalderéférence,pourdestestscompletsdesensibilitéauxmédicamentsdepremièreetdesecondeintention(lorsquecelaestpossible).


Tableau13Calendrierdecontrôle

Consultation

initiale

Semaine 2 Mois 1 Mois 2 Mois 3 Mois 4 Mois 5 Mois 6

Pendant la prise

d’injectables*

Jusqu’à la fin du

traitement

Fin du traitement

6 mois après

le traitement

Examen clinique

Signes vitaux X X X X X X X Mensuellement

Indice de performance X X X

Dépistage rapide de la neuropathie périphérique X X X X X X X Mensuellement X X

Audiométrie X X X X X X X Mensuelle

ment X

Test d’acuité visuelle et de daltonisme X X X X X X X Mensuellement X X

Consultation ultérieure X X

évaluation et suivi des évènements indésirables(Section6) X X X X X X X X À chaque visite

prévue/non prévue X X

Poids X X X X X X X X Mensuellement X

Test bactériologique

Frottis X X X X X X X Mensuellement X X

Culture X X X X X X X Mensuellement X X

Test BK/Rif Xpert X

Test GenoType MTBDRsl de Hain Lifescience (sur certains sites) X Si frottis ou culture positifs

TSM de première intention basé sur la culture X Si frottis ou culture positifs

TSM de deuxième intention basé sur la culture (sur certains sites) X Si frottis ou culture positifs

Tests en laboratoire


ECG X X X X X X X X X X

Numération globulaire complète X X X X X X X X Mensuellement X

Urée, créatinine X X X X X X X Mensuelle

ment X

Électrolytes sériques (potassium) X X X X X X X Mensuelle

ment X

Tests fonctionnels hépatiques (ASAT, ALAT) X X X X X X X Mensuellement X

TSH X X Tous les 3 mois

Antigène de surface du virus de l’hépatite B X

Anticorps de l’hépatite C X

HbA1c (répété tous les 3 mois si élevé) X

Test de grossesse X

Sérologie VIH X

CD4 (répété tous les 6 mois si VIH+) X

CV VIH (répété tous les 6 mois si VIH+) X

Radiographie des poumons X X X

*Injectable=kanamycine,amikacine,capréomycine.


7 Pharmacovigilance

7.1 Portée de la collecte des données et définitions

Un processus de pharmacovigilance est en place pour assurer la détection rapide et latransmissionadéquatedesinformationsrelativesàlasécuritédesmédicaments,notammentauxeffetsindésirables.

Uneffetindésirable(EI)estdéfinicommetoutemanifestationmédicalefâcheusechezunpatientàquil’onaadministréunproduitpharmaceutique,sansquelamanifestationaitforcémentunliendecausalitéavecletraitementadministré.UnEIpeutdoncêtretoutsignedéfavorableetnonintentionnel (parexemple,unrésultatde laboratoireanormal),unsymptômeouunemaladietemporellement associé à l’usage d’un produit médicamenteux, que l’EI soit ou non lié à ceproduit.

Quelsquesoientlestraitementsprescrits,lesEI(ycomprislesanomaliesdéceléesparlestestsdelaboratoire)sontsurveillésetévaluéscliniquementcheztouslespatientsetàchaquevisitedurant le traitement (voir également le programme des visites à la section 6). Le contrôlesystématique des symptômes et une orientation appropriée aux EI potentiellement constatésconstituentuneétapeobligatoirepourtoutevisite,planifiéeounon.Enoutre,l’évolutionetl’issuedesEIantérieurementenregistrésdoiventêtresystématiquementévaluées.

Ledépistage en laboratoiredes anomaliesbiochimiques et hématologiques et l’ECGdestiné àsurveillerladuréedel'intervalleQTsontréaliséslorsdevisitesprécisespendantletraitement(voirégalementprogrammedesvisitesàlasection6),etplusfréquemmentsinécessaire.

DanslecadreduprogrammeEndTB,lacollectedesdonnéesdesécuritédébuteàl’administrationdupremiertraitementcontrelaTB-MR.ChaqueEIfaitl’objetd’unsuivijusqu’àsarésolutionoulastabilisationdel’étatdupatient.24

DanslecadreduprogrammeendTB,lacollectedesdonnéesdesécuritéselimiteauxélémentssuivants:

● LesEIcliniquementsignificatifs,notamment:

o Les effets indésirables graves (EIG), définis comme toute manifestation médicalefâcheuse,quellequesoitladose,qui:

▪ entraîneledécèsdupatient;

▪ nécessiteunehospitalisationouleprolongementd’unséjourhospitalier;

▪ entraîneuneinvalidité/incapacitépersistanteousignificative;

▪ menace directement la vie du patient aumoment où elle survient (ceci exclut lesréactionsqui auraienthypothétiquementpu conduire audécès si ellesavaient étéplussévères);

▪ constitueunemalformationcongénitale;ou

▪ entraîne toute autre conséquencemédicalemajeure, sur la base d’une évaluationmédicale et scientifique raisonnable (une manifestation médicale importante quin’entraîne pas le décès, ne menace pas la vie du patient et ne nécessite pasd’hospitalisation peut néanmoins compromettre l’état du patient ou exiger uneinterventionafindeprévenirl’undesEIGci-dessus).Lapossibilitédetransmission

24Résolution,retouràlasituationdepré-traitement;stabilisation,aucunenouvelledétériorationouprogrèsprévus.


d’unagentinfectieux(pathogèneounon)lorsdel’administrationd’unmédicamentesttoujoursconsidéréecommeunEIG.

o LesEIétudiés,définiscommetoutEI(quellequ’ensoitlagravitéourelationdecausalitéavecletraitementdelaTB-MR)liéauxtroublesmédicauxsuivants:

▪ Neuropathiepériphérique;

▪ Myélotoxicité(anémie,thrombopénieouneutropénie);

▪ Prolongationdel’intervalleQT;

▪ Troublesdunerfoptique(névriteoptique);

▪ Hépatite;

▪ Déficienceauditive;

▪ Insuffisancerénaleaiguë;

▪ Hypokaliémie;et

▪ Hypothyroïdie.

● Lesévénements indésirablesexigeantunarrêtdu traitementouunchangementdeposologie,définiscommetoutEI(quellequ’ensoitlagravitéourelationdecausalitéavecletraitementdelaTB-MR)quiconduitàunarrêttemporaireoudéfinitifdutraitementdelaTB-MR ou à un changement de posologie ou de régime thérapeutique, selon la décision duclinicien.

● Lesautresévénementsindésirablesmajeurssurleplanclinique,définiscommetoutEI(quelle qu’en soit la gravité ou relation de causalité avec le traitement de la TB-MR) nerelevant pas de l’une des catégories susmentionnéesmais néanmoins considérés commecliniquementmajeursparlemédecintraitant.

● La grossesse, qui est à éviter pendant le traitement de la TB-MR. Une méthode decontraceptionefficaceestdoncrecommandée.Encasdegrossessemalgré lesprécautionsrequises, la patiente doit être orientée vers un service local assurant l’administration dutraitementstandarddelaTB-MRprévuchezlafemmeenceinte.Toutegrossesse(ycomprischezlespartenairesdepatientsmalades)doitfairel’objetd'unsuivijusqu’àsonterme.Lesenfantsnésdefemmesexposéesdoiventêtresuivisjusqu’àl’âgede12mois.

● Les erreurs thérapeutiques, définies comme des erreurs non intentionnelles deprescriptionoud’administrationd’unmédicamentsusceptiblesdeprésenterunrisquepourlepatient(parexemple,prescriptiondumauvaismédicamentousurdosage)etquidoiventêtregéréesaucasparcas.Unehospitalisationseraenvisagéesinécessaire.

LeclinicienestresponsabledelapriseenchargeadéquateetconformeauxnormeslocalesdesEI, des grossesses exposées à des risques en raison d’un traitement médicamenteux et deséventuelleserreursthérapeutiques,ainsiquedel’orientationdespatientsversdesspécialistescompétentssinécessaire.Ildoitégalementévaluerlebien-fondédelapoursuitedutraitementencourscontrelaTBàlalumièredutableaucliniqueglobaldupatient,enpesantlesélémentsenfaveuretendéfaveurdecettepoursuite,notammentlesEI,l’expositionencoursdegrossesse,lesanomalies décelées, etc. Des suggestions spécifiques de prise en charge des EI étudiés sontdisponiblesàlasection7.3.

7.2 Inventaire, évaluation clinique et signalement des événements indésirables

L’inventaireetlesignalementdesévénementsindésirablesinterviennentcommesuit:

● Signalement immédiat (dans les 24heures de leur constatation) des événementsindésirables graves (tels que définis à la section 7.1), des grossesses avec exposition


médicamenteuse contre-indiquée et des erreurs thérapeutiques (accompagnées ou nond’EI/EIG) à l’unité de pharmacovigilance (PV) ([email protected]) à l’aide duformulairedesignalementdesEIGetgrossesses.

● InventairederoutinedetouslesautresEI(nongraves)àl’aideduregistre/formulairedesEI.

LestadedechaqueEIG/EIconstatédoitêtreévaluéconformémentàl’échellefournie(de1à425).PourlesEInondécritsparl’échelledesévérité,ladéfinitiongénéraledustadecliniquedoitêtreappliquée.

Tableau14Définitiongénéraledustadeclinique

Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale

Inconfortpassagerouléger(<48heures);aucuneinterventionmédicale/thérapeutiquerequise.

Gênelégèreàmodéréedel’activiténormale*pouvantnécessiterunecertaineassistance;interventionmédicale/thérapeutiquenonrequiseouminimale.

Gêneimportantedel’activiténormale*,nécessitanthabituellementunecertaineassistance;interventionmédicale/thérapeutiquerequise,avechospitalisationéventuelle.

Limitationextrêmedel’activiténormale*,nécessitantuneassistancesignificative;interventionmédicale/thérapeutiquerequise,avechospitalisationousoinspalliatifsprobables.

*Lanotiond’«activiténormale»recouvrel’hygièneetlapriseenchargepersonnelle(pouvoirselaver,s’habiller,sedéplacer,s’alimenteretutiliserdessanitaires)maisaussilefonctionnementsocialnormaletlesactivitésadaptativesetsouhaitablestellesqueserendreautravail, faire lescourses,cuisiner,utiliserunmoyendetransport,pratiquerdifférentsloisirs,etc.

Tous les EI doivent également être évalués afin de déterminer le lien de causalité avec letraitementcontrelaTB-MR(ycomprisavecd’autresmédicamentslorsquecelaestpertinent),selonlesdéfinitionsdutableauci-dessous.Cetteévaluationdoittenircomptedetouslesautresfacteurs de causalité (par exemple, le dossier médical du patient, les facteurs de risque, lestraitementsantérieurs,lesprocéduresconcomitantesetl’évolutiondelaTB).

Tableau15Définitiondelacausalité

Catégoriedeliensdecausalité

Définition

Causalitéprobable

Soitilestraisonnablementpossiblequel’EIsoitliéau(x)médicament(s),enraisond’élémentsindiquantraisonnablementunliendecausalité,àsavoir:

● lasimultanéitéoulerapprochementdansletempsentretraitementetEI;

● unlienclairentrearrêt/reprisedutraitementetrésorption/résurgencedel’EI;

● l’existenced’unmécanismed’actionpharmacologique/biologiqueplausible(démontréoupotentiel);

25LebarèmecomprendtouslestermesdusystèmedeclassificationduDépartementdemicrobiologieetdesmaladiesinfectieuses(DMID)del'Institutnationalaméricainderecherchesurlesallergiesetlesmaladiesinfectieuses(NIAID),etunesélectiondetermespertinentsdescritèresdeterminologiestandardpourlesévénementsindésirables(CTCAE)del'Institutaméricainducancer(NCI)oud'autresbarèmes.


● laconstatationantérieurederéactionssimilairesduesau(x)médicament(s);ou

● l’absenced’autrecauseévidente(parexemple,unepathologieantérieureoud’autresmédicaments).

Soitiln’existepasd’informationssuffisantespourévaluerleliendecausalitéentreEIetmédicament(s),auquelcaslaprudenceimposedeconsidérerl’EIcommeliéau(x)médicament(s),jusqu’àcequ’uneévaluationappropriéedelasituationsoitpossible(c’est-à-diredurantlesuivi).

Pasdecausalité

Iln’estpasraisonnablementpossiblequel’EIsoitliéau(x)médicament(s)carilexisteuneautrecauseplausibledel’EI,quisoitenexpliquemieuxlasurvenance,soitexclutclairementl’existenced’unliendecausalitéentrele(s)médicament(s)etl’EI.

Les consignes de pharmacovigilance spécifiquement établies pour le programme endTBdétaillent toutes les procédures à respecter, notamment l’utilisation du formulaire designalementdesEIGetgrossesses,etl’évaluationdelasévéritédesEIainsiquedelacausalité.Leplande gestion des données détaille comment enregistrer les informations cliniques (EInongraves,résultatsdestests)danslabasededonnéescliniques.Encasdedoutelorsdel’évaluationdustaded’unEI,consultezégalementles«Questionsfréquentessurl’échelledesévérité».

7.3 Prise en charge clinique des événements indésirables étudiés

7.3.1 Neuropathie périphérique Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Lzd,Cs/Trd,INH,S,Km,Cm,Fq,Pto/Eto,E.

Autrescausespossibles:d4T,Ddi.

● LaneuropathiepériphériqueestuneffetindésirablecourantdutraitementdelaTB-MR.Elleestdueàlatoxicitédumédicamentpourlesnerfsdusystèmenerveuxpériphérique.

● Touslespatientstraitésàl’isoniazidedoiventrecevoir50mgdepyridoxineparjour.Touslespatientstraitésavecl’associationCs/Trddoiventrecevoir50mgdepyridoxineparjouretpardosede250mgdeCs/Trd.

● Laneuropathiepériphériqueestextrêmementcourantechezlespatientstraitésaulinézolide.Un essai clinique portant sur le linézolide a conduit 55% des patients à présenter uneneuropathiepériphériquesignificative.

● La biopsie par carottage, l’analyse de la conduction nerveuse et d’autres tests spécialisésconstituentlaréférenceenlamatièremaisnesonttoutefoispasindispensablesaudiagnostic.

● Selon le test dedépistage rapide de la neuropathie périphérique (DRNP, Brief PeripheralNeuropathyScreen)duGroupederecherchecliniquesur lesida(GECS),undiagnosticdeneuropathie périphérique peut être posé chez un patient dès lors qu’il présente lessymptômes caractéristiques (engourdissements, fourmillements, sensations de brûlure etdouleurs)encombinaisonàunepertedeperceptiondesvibrationsauniveaudugrosorteilouàunediminutiondesréflexestendineuxauniveaudelacheville.

● Lorsdel’évaluationdessymptômesdupatientselonleDRNP(voirétape1deladescriptionduDRNP),ilfautdéterminersilesymptômedécritsuggèreunedouleurneuropathique.Bienquedifficilesàdéfiniretvariablesd’unindividuàl’autre,lesdouleursneuropathiquessontsouventdécritescommedessensationsdebrûlure,decourantélectriqueoudepicotement,ouencorecommelancinantes.Ellespeuventêtreconstantesouintermittentesetlancinantes.Selonlesdescriptionsquiensontfaites,ellessontleplussouventprésentessansstimulationassociée,maispeuventêtreexacerbéespardesstimuli.


● Lorsqu’undiagnosticdeneuropathiepériphériqueestposé,lescoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNP(voirétape1deladescriptionduDRNP)doitêtreutilisépourévaluerlasévérité(voirtableau16).

Tableau16Priseenchargecliniquedelaneuropathiepériphériqueselonlestade

Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale

Paresthésie(sensationsdebrûlure,picotements,etc.)

Légerinconfort;aucuntraitementrequis;et/ouscoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNPcomprisentre1et3quelquesoitlecôté.

Inconfortmodéré;analgésienon-narcotiquerequise;et/ouscoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNPcomprisentre4et6quelquesoitlecôté.

Inconfortsévèreouanalgésienarcotiquerequiseavecaméliorationdessymptômes;et/ouscoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNPcomprisentre7et10quelquesoitlecôté.

Invalidanteousansréponseàl’analgésienarcotique

Intervention Traitementsàinterrompre:Cs/Trd,INHàfortedoseetLzd.Encasderésorptiondessymptômes,envisagerunereprisedecesmédicaments.EnvisagerlarepriseduLzdàplusfaibledose(300mgparjourou600mgtroisfoisparsemaine).SilestraitementsCs/TrdouINHàfortedosenesontpasessentielsaurégimethérapeutique,envisagerleurarrêt.

Traitementsàinterrompre:Cs/Trd,INHàfortedoseetLzd.Encasderésorptiondessymptômesetlorsquelesmédicamentssontessentielsaurégimethérapeutique,envisagerlareprisedutraitementCs/TrdouINHàfortedose.NepasréintroduireleLzd.Soulagerlessymptômescommedécritci-dessous.

Idemstade2. Idemstade2.

*Référence:échelledesévéritédeladivisiondemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesdel’Institutaméricaindesallergiesetdesmaladiesinfectieuses(NIAID,NationalInstituteofAllergiesandInfectiousDiseases),novembre2007.

Stratégiedepriseenchargesuggérée:

● Lessymptômesserésorbentchezdenombreuxpatientslorsquelesmédicamentsincriminéssontsuspendus,enparticulierlorsquecessymptômessontlégers.

● Laneuropathieassociéeaulinézolideestcouranteaprèsuneutilisationprolongée,etsouventextrêmement douloureuse et irréversible. C’est pourquoi le linézolide doit êtreimmédiatementarrêtéetnedoitpasêtrereprisencasdedéveloppementd’uneneuropathie


symptomatique (stade 2 ou plus sévère). On envisagera alors des antituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.

● Chezlespatientsco-infectésparleVIH,éviterl'utilisationdelad4TouDdienassociationavecla cyclosérine / terizidone ou le linézolide en raison d'un risque accru de neuropathiepériphérique.

● Soulagementsymptomatique:

o Lesanti-inflammatoiresnonstéroïdiensoul'acétaminophènepeuventaideràsoulagerlessymptômes.

o Lesantidépresseurstricycliquesontégalementétéutilisésavecsuccès.Commencezavec25mgd'amitriptylineaucoucher.Ladosepeutêtreaugmentéeàunmaximumde150mgpar jour pour les symptômes réfractaires. Si possible, l'administration conjointed'amitriptylineetdeLzddevraitêtreévitéeenraisondurisquepotentieldesyndromesérotoninergique.

o La carbamazépine peut également être efficace pour soulager la douleur et d'autressymptômesdeneuropathiepériphérique.LacarbamazépineestunpuissantinducteurduCYP3A4etnedevraitpasêtreutiliséeaveclabédaquilineouledelamanide.

Dépistagerapidedelaneuropathiepériphérique(DRNP)duGECS:Étape1.Classificationdessymptômessubjectifs

Demandezausujetd'évaluerlagravitédechaquesymptômesuruneéchellede01(léger)à10(le plus grave) pour les pieds et les jambes droite et gauche. Entrez le score pour chaquesymptôme dans les colonnes marquées D (membre inférieur droit) et G (membre inférieurgauche).

Normal Léger------------------------------------------------------------------------------------------Sévère

00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10

Symptômes D G

a.Douleursousensationdebrûlureauxpieds,auxjambes

b.Sensationdepicotementsdanslespieds,lesjambes

c.Engourdissement(pertedesensations)danslespieds,jambes

Utilisezlescoredegravitéleplusélevéci-dessuspourobtenirunscoresubjectifdeneuropathiesensorielle.

Scoresubjectifdelaneuropathiesensorielle

Niveaudegravité

00 001–03 104–06 207–10 3

Étape2.Évaluerlaperceptiondelavibration

Compressezlesextrémitésd'undiapasonmédicalde128Hzjusteassezpourquelescôtéssetouchent.Placezlediapasonmédicalvibrantsuruneproéminenceosseusesurlepoignetoulamaindusujetpourvousassurerqu'il/ellepeutreconnaîtrelavibrationoule«bourdonnement»dudiapason.Encoreunefois,comprimezlesextrémitésdudiapasonjusteassezfortpourquelescôtéssetouchent.Placezimmédiatementlediapasonvibrantavecprécautionmaisfermement


surledessusdel'articulationinterphalangiennedistale(IPD)d'ungrosorteiletcommencezàcompter les secondes.Demandezau sujetde vousdirequand le «bourdonnement » s'arrête.Répétezpour l'autregrosorteil. Leschémaci-dessous illustre l'endroitoùplacer lediapason(adaptédu Groupe de travail international sur lepieddiabétique, directives pratiques sur lagestionetlapréventiondudiabétique,2007).

Perceptiondesvibrations Résultat NotationRessenti>10secondes Normal 0

Ressenti6-10secondes Pertelégère 1Ressenti<5secondes Pertemodérée 2Aucunesensation Pertesévère 3

Étape3.Évaluerlesréflexesdutendond'Achille

Lorsquelesujetestassis,l'examinateurutiliseunemainpourpresserverslehautsurlaplantedu pied, en inclinant la cheville du sujet à 90 degrés. En utilisant un marteau à réflexes,l'examinateurfrappealorsletendond'Achille.Leréflexedutendonestressentiparlamaindel'examinateurparuneflexionplantairedupied,apparaissantaprèsunlégerretardàpartirdumomentoùletendond'Achilleestfrappé.Utilisezlerenforcementenfaisantensortequelesujetserrelepoingavantdeclasserleréflexecommeabsent.

Réflexesdelacheville NotationAbsent 0Hypoactif 1Reflexesnormauxdutendonprofond 2

Hyperactif 3Clonus 4

Undiagnosticdeneuropathiepériphériquepeutêtreétabliaveclacombinaisond'uneclassedeneuropathie subjective supérieure à 0 et aumoins une conclusion objective bilatérale (sensvibratoireanormalouréflexeanormaldutendonprofonddelacheville).Cependant,seullescoredeneuropathiesensoriellesubjective-DRNPétape1)estutilisépourleclassement.

7.3.2 Myélosuppression (anémie, thrombocytopénie ou neutropénie) Causespossiblesdemédicamentsantituberculeux:Lzd

Autrescausespossibles:Azt,cotrimoxazole.


● Levolumeglobulairemoyen(VGM)peutêtreutilepourévaluersil'anémieestnormocytaireoumicrocytairecontremacrocytaireIlestplusprobablequel'anémiemacrocytaireestdueàl'Azt,maisl'Aztpeutaussiinduireuneanémienormocytaire.

● Silepatientsouffredethrombocytopénieoudeneutropénie,ilestplusprobablequec'estdûaulinézolide.L'Aztpeutcausercela,maisc'estplusrare.

● Lamyélosuppressionesttrèsfréquentechezlespatientsrecevantdulinézolide.Lorsd'unessaicliniquesurlelinézolide,environ18%despatientsprenantdulinézolideontsubiunemyélosuppressioncliniquementsignificative.

● Pertedesangaiguë(saignementGIocculted'unulcèrepeptique)peutcauserl'anémie

● D'autres causes d'anémie (tuberculose, carence en fer, etc.) sont possibles, mais moinssusceptiblesdeseproduireenmilieude traitement,enparticuliersi lepatients'améliorecliniquement.

Tableau17Priseenchargecliniquedelamyélosuppressionselonleclassementpargravité

Niveaudegravité*

Niveau1Léger Niveau2Modéré Niveau3Grave Niveau4Mortel

Anémie 10,5-9,5g/dL 9,4-8,0g/dL 7,9-6,5g/dL <6,5g/dL

Diminutiondunombredeplaquettes

99999-75000/mm³

74999-50000/mm³

49999-20000/mm³ <20000/mm³

Globulesblancsdiminués

<LIN-3000/mm3

<3000-2000/mm3 <2000-1000/mm3 <1000mm3

Faiblenumérationabsoluedesneutrophiles

1500-1000/mm3

999-750/mm3 749-500/mm3 <500/mm3

Action Surveillerattentivement,etenvisageruneréductiondeladoseLzd(300mgparjourou600mgtroisfoisparsemaine).

Surveillerattentivement,etenvisageruneréductiondeladosedeLzd(300mgparjourou600mgtroisfoisparsemaine);encasdeneutropéniedegrade2,arrêterleLzdimmédiatement.Encasd'anémiedegrade2,envisagerl'EPO.Recommenceravecunedoseréduiteunefoisquelatoxicitéadiminuéjusqu'augrade1.

ArrêterleLzdimmédiatement.Encasd'anémiedegrade3,envisagerl'EPO.Recommenceravecunedoseréduiteunefoisquelatoxicitéadiminuéjusqu'augrade1.

ArrêterleLzdimmédiatement.Pensezàl'hémotransfusionouàl'EPORecommenceravecunedoseréduiteunefoisquelatoxicitéadiminuéjusqu'augrade1.

Référence:DépartementdemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesduNIAID,échelledesévérité,novembre2007

Stratégiedepriseenchargeproposée:


1. Arrêtezimmédiatementlemédicamentcausal.

2. Surveillezrégulièrementlanumérationglobulairecomplète.3. Envisagezl'érythropoïétinepourl'anémiedegrade2ou3.

4. Hospitalisez le patient et envisagez une transfusion ou de l'érythropoïétine si lamyélosuppressionestsévère

5. Envisagezdesmédicamentsantituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.

Érythropoïétine(EPO)

Le traitement par l'érythropoïétine n'est pas destiné aux patients nécessitant une correctionimmédiatedel'anémie(grade4).Danscecas,ilfaudraitenvisagerdestransfusionssanguines.Lanumération globulaire devrait être répétée chaque semaine pour évaluer la réponse autraitement.Lapressionartérielledevraitêtrecontrôléedemanièreadéquateavantledébutdutraitementetsurveilléependantletraitement.Letraitementàl'érythropoïétinedevrait,entoutétatdecause,êtreinterrompusilestauxd'hémoglobinesontsupérieursà12g/dl.

Contre-indications

L'érythropoïétinedoitêtreadministréeavecprudenceenprésencede:

● Hypertensionnontraitée,insuffisammenttraitéeoumalcontrôlée● Épilepsie● Thrombocytose● Insuffisancehépatiquechronique● Hyperkaliémie

Présentation

Lesseringuesprérempliesd'époétinealfade10000UIou40000UI/mldoiventêtreconservésenrespectantlachaînedufroid(entre2°Cet8°C)

Dosage

Époétinealfa:150UI/kgtroisfoisparsemaineou450UI/kgunefoisparsemaineparvoiesous-cutanéeouintraveineuse.

7.3.3 Intervalle QT allongé

Causespossiblesdemédicamentsanti-TB:Cfz,Bdq,Mxf,Dlm,Lfx.

Autrescausespossibles:Denombreuxautresmédicamentspeuventprovoquerunallongementde l'intervalle QT (ex. érythromycine, clarithromycine, quinidine, kétoconazole, fluconazole,antipsychotiques(tousprésententuncertainrisque,ycomprisl'halopéridol,lachlorpromazineet la rispéridone), de nombreux médicaments anti-nausée (ondansétron / granisétron,dompéridone), laméthadoneetcertainsantirétroviraux) ;descausesgénétiques tellesque lesyndromeduQTlong;l'hypothyroïdie.

● Vérifiez un ECG si le patient présente des symptômes cliniques (tachycardie, syncope,palpitations, faiblesse ou étourdissements) de cardiotoxicité. Vérifiez l'intervalle QT etéliminezlapossibilitéd'arythmie.

● L'intervalleQTc sera calculé enutilisant la formuledeFridericiaqui corrige la fréquencecardiaqueetquis'estavéréepluspréciseàdes fréquencescardiaquesplus lentesouplusrapidesquelesautresformulesdecorrection:


Où:

QTcF=l'intervalleQTcorrigé

QT=letempsécouléentreledébutducomplexeQRSetlafindel'ondeT.

RR=letempsécouléentreledébutd'uncomplexeQRSetledébutducomplexeQRSsuivant.

● LamachineECGdevraitêtreétalonnéepourveilleràcequelevoltageetlesvitessessuivantss'appliquent:


Procédurepourmesurerl'intervalleQTetRR

● Obtenirl'ECGà12dérivations:

o Veillez à ce que l'ECG soit effectué chez un patient détendu pour éviter les artéfacts.Utilisezlesélectrodesappropriéesetnettoyezlapeaudupatientsinécessaire.

o Veillez à ce que la vitesse de balayage soit réglée à 25 mm/sec. Cela permettral'étalonnagestandardetlamesuredel'intervalleQT.

● MesurermanuellementlesintervallesRRetQT(lafigure1illustrelesintervalles):

o Mesurez l'intervalle QT manuellement, de préférence à l'aide d'une des dérivationspériphériquesquimontrelemieuxlafindel'ondeTsurunECGà12dérivations.

▪ Souvent, les dérivations II ou V5 montrent mieux la fin de l'onde T. Essayez demesurerl'intervalleQTdanscesdérivationsenpremier.

▪ Silafindel'ondeTn'estpasvisiblepourlesdérivationsIIouV5,lecliniciendevraitalorsutilisersonmeilleurjugementpourévaluerquelledérivationmontrelemieuxlafindel'ondeT.

o L'intervalleQTdoitêtremesurédepuisledébutducomplexeQRSjusqu'àlafindel'ondeT.

▪ Si le rythme est irrégulier (c'est-à-dire la fibrillation auriculaire), l'intervalle QTdevrait être calculé enmoyenne tous les3 à 5 battements. Calculez le QTcFpourchacun des 3 à 5 battements, puis calculez la moyenne arithmétique QTcF desbattements.

▪ LesondesUcorrespondantéventuellementàlarepolarisationtardivedescellulesaumilieudumyocardedevraientêtre inclusesdans lamesureseulementsiellessontassezimportantespoursemblerfusionneravecl'ondeT.Lafigureci-dessousillustrecommentdéterminerledébutdel'ondeQetlafindel'ondeTparletracéd'unelignedebaseetd'unelignetangenteàl'arrièredel'ondeT.

▪ Chaquepetitcarréhorizontalde1mmcorrespondà0,04seconde(40ms),avecdeslignespluslourdesformantdescarrésplusgrandsquiincluentcinqpetitscarrésetreprésententdoncdesintervallesde0,20seconde(200ms).Comptezlenombredecarrésquicomposentl'intervalleQT,puismultipliezlenombredecarréspar40ms.Siledébutdel'ondeQoulafindel'ondeTtombeaumilieuducarré,estimez-leà1/4(leplusproche)d'uncarré.

● Correctiondel'intervalleQTpourlafréquencecardiaque:


o À des fins de normalisation, utilisez la formule Fridericia pour corriger la fréquencecardiaque. La formule de Fridericia donne de meilleurs résultats à des fréquencescardiaquesplusbassesetplusélevéesquelesautresméthodesdecorrection.

o LeQTcF peut également être déterminé en utilisant une calculatrice et en utilisant laformulede la section6.3.3 ; cependant, il est recommandéaux cliniciensd'utiliser lesautresméthodes,carellessontmoinssujettesàl'erreur.Unefaçondelefaireestd'utiliserlenomogrammeQTcFci-dessous.

o Ilexisteplusieursapplicationsdisponiblessurlestéléphonesportables(parex.AndroidetiPhone)quisontencoreplussimplesetplusrapidesquelenomogramme.EllessontconçuespourcalculerleQTcFavecunminimumd'effort,parexemple,lecalculateurQTcpour les téléphones Android (Google Play). Ces applications exigent que l'utilisateursaisissel'intervalleQTetl'intervalleRR,aprèsquoileQTcseracalculéselonplusieursformules.Lesunitéscorrectesdoiventêtresélectionnées(parex.mmoumms),ainsiquelaformulecorrecte.

o Comparez la valeur corrigéemesuréemanuellement avec ce que produit l'ECG (si cedernierpermetlecalculautomatiquedel'intervalleQTcorrigé).S'ilyaunedifférencedeplus de 20ms, répétez lamesuremanuelle. Lamesuremanuelle sert de « référenceabsolue».

● Notezl'intervalleRR,lafréquencecardiaqueetl'intervalleQTcFdansledossierdupatient:

o L'intervalleRRestmesuréensecondes.

o Notezlafréquencecardiaqueàpartirdel'appareilECGs'illaproduitautomatiquementous'ill'adéterminéeenmesurantl'intervalleRRetendivisantpar60.(HR=intervalle60/RRensecondes).

o Notezl'intervalleQTcFtelquecalculéselonlesinstructionsci-dessus.

CommentutiliserlenomogrammeQTcF

1. Identifiezl'intervalleHRouRRdusujetenhautdutableau.

2. Identifiezl'intervalleQT(noncorrigé)mesuréàgauchedutableau.3. Trouvez le QTcF calculé correspondant dans la cellule sous le HR (ou RR) et àdroite de

l'intervalleQT.NotezleQTcFcalculésurleformulaireECGdel'endTB.Fréquence cardiaque

(battements par

minute)

45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

105

110

115

120

125

130

135

140

145

150

Intervalle R-R

(secondes)

1,33 1,20 1,09 1,00 0,92 0,86 0,80 0,75 0,71 0,67 0,63 0,60 0,57 0,55 0,52 0,50 0,48 0,46 0,44 0,43 0,41 0,40

Intervalle

QT (mms)

300 273

282

291

300

308

316

323

330

337

343

350

356

362

367

373

378

383

388

393

398

403

407

310 282

292

301

310

318

326

334

341

348

355

361

368

374

379

385

391

396

401

406

411

416

421

320 291

301

311

320

329

337

345

352

359

366

373

379

386

392

397

403

409

414

419

424

429

434

330 300

311

321

330

339

347

355

363

371

378

385

391

398

404

410

416

421

427

432

438

443

448

340 309

320

330

340

349

358

366

374

382

389

396

403

410

416

422

428

434

440

446

451

456

461

350 318

329

340

350

359

368

377

385

393

401

408

415

422

428

435

441

447

453

459

464

470

475

360 327

339

350

360

370

379

388

396

404

412

420

427

434

441

447

454

460

466

472

477

483

489

370 336

348

359

370

380

390

399

407

416

424

431

439

446

453

460

466

473

479

485

491

497

502


380 345

358

369

380

390

400

409

418

427

435

443

451

458

465

472

479

485

492

498

504

510

516

390 354

367

379

390

401

411

420

429

438

446

455

462

470

477

484

491

498

505

511

517

523

529

400 363

376

389

400

411

421

431

440

449

458

466

474

482

490

497

504

511

518

524

531

537

543

410 373

386

398

410

421

432

442

451

460

469

478

486

494

502

509

517

524

531

537

544

550

556

420 382

395

408

420

431

442

452

462

472

481

490

498

506

514

522

529

536

543

550

557

564

570

430 391

405

418

430

442

453

463

473

483

492

501

510

518

526

534

542

549

556

563

570

577

584

440 400

414

427

440

452

463

474

484

494

504

513

522

530

539

547

554

562

569

577

584

590

597

450 409

423

437

450

462

474

485

495

505

515

524

534

542

551

559

567

575

582

590

597

604

611

460 418

433

447

460

472

484

496

506

517

527

536

545

554

563

571

580

588

595

603

610

617

624

470 427

442

457

470

483

495

506

517

528

538

548

557

566

575

584

592

600

608

616

623

631

638

480 436

452

466

480

493

505

517

528

539

549

559

569

578

587

596

605

613

621

629

637

644

651

490 445

461

476

490

503

516

528

539

550

561

571

581

590

600

609

617

626

634

642

650

658

665

500 454

471

486

500

514

526

539

550

562

572

583

593

603

612

621

630

639

647

655

663

671

679

510 463

480

495

510

524

537

549

561

573

584

594

605

615

624

634

643

651

660

668

676

684

692

520 472

489

505

520

534

547

560

572

584

595

606

617

627

636

646

655

664

673

681

690

698

706

530 482

499

515

530

544

558

571

583

595

607

618

628

639

649

658

668

677

686

694

703

711

719

540 491

508

525

540

555

568

582

594

606

618

629

640

651

661

671

680

690

699

708

716

725

733

550 500

518

534

550

565

579

592

605

618

630

641

652

663

673

683

693

702

712

721

729

738

746

560 509

527

544

560

575

590

603

616

629

641

653

664

675

685

696

706

715

725

734

743

751

760

570 518

536

554

570

585

600

614

627

640

652

664

676

687

698

708

718

728

738

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756

765

774

580 527

546

563

580

596

611

625

638

651

664

676

688

699

710

720

731

741

751

760

769

778

787

590 536

555

573

590

606

621

636

649

663

675

688

700

711

722

733

743

754

763

773

783

792

801

600 545

565

583

600

616

632

646

660

674

687

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723

734

745

756

766

776

786

796

805

814

Tableau18Priseenchargecliniquedel'intervalleQTallongéenfonctiondudegrédegravité

Niveaudegravité*

Niveau1Léger Niveau2Modéré Niveau3Grave Niveau4Mortel

IntervalleQTcorrigéallongésurl'électrocardiogramme

QTcF450–480ms#

QTcF481–500ms#

QTcF>=501mssanssignes/symptômesd'arythmiegrave#

QTcF>=501ou>60msdechangementparrapportàlabasederéférenceetl'undesélémentssuivants:torsadesdepointesoutachycardieventriculairepolymorpheousignes/symptômesd'arythmiegrave#

Action Surveillerdeplus Surveillerdeplus Arrêtez Arrêtez


près;ECGaumoinsunefoisparsemainejusqu'àcequeleQTcFrevienneàunniveauinférieurauniveau1Remplissezlesélectrolytessinécessaire.

près;ECGaumoinsunefoisparsemainejusqu'àcequeleQTcFrevienneàunniveauinférieurauniveau1Remplissezlesélectrolytessinécessaire.

immédiatementle(s)médicament(s)soupçonné(s)d'êtreàl'origineduproblème.Hospitalisezetremplissezlesélectrolytessinécessaire.

immédiatementle(s)médicament(s)soupçonné(s)d'êtreàl'origineduproblème.Hospitalisezetremplissezlesélectrolytessinécessaire.

*CritèresdeterminologiestandardpourlesévénementsindésirablesduNCI,v.4.0314juin2010.#LorsqueplusieursECGsontenregistrésaucoursd'unemêmejournée,lamoyennedesmesuresQTcFdoitêtreutiliséepourdéterminerlegrade.

Contrôleetremplissagedesélectrolytessériques:

● Lepotassiumsérique(K+),lecalciumionisé(Ca++ionisé),etlemagnésium(Mg++)devraientêtreobtenusdanslecasoùunintervalleQTallongéestdétecté.

● Lesélectrolytesanormauxsontleplussouventdusàl'injectableetdevraientêtrecorrigés.

● Chaque fois qu'un faible tauxdepotassiumestdétecté, il devrait déclencheruneprise enchargeurgenteavecunremplacementetdestestsdepotassiumfréquentsetrépétés(souventtouslesjoursouplusieursfoisparjour)pourprouverquelepotassiumsedéplacedanslabonnedirection.

● Encasdepotassiuminsuffisant,toujourscontrôlerletauxdemagnésiumetdecalciumioniséetcorrigerselonlesbesoins.Lorsqu’untelcontrôleestimpossible,envisagerdesdosesderemplacementempiriquesparvoieoralepourlemagnésiumetlecalcium.

● Chezlespatientsrecevantdudelamanide,uncontrôledel’albuminesériquedoitêtreeffectué,etserarépétéchaquemoisencasd’allongementdel’intervalleQT.


1. Cesser immédiatement tous les médicaments qui allongent l’intervalle QT. Lesantirétrovirauxnesontgénéralementpasinterrompus,exceptésil’étatdupatientestsévèreetinstable.

2. Hospitaliser et envisager un suivi continu par électrocardiogramme à partir du stade 3.L’hospitalisation doit avoir lieu dans un établissement capable deprendre en charge unearythmiesousformedetorsadesdepointes.

3. Vérifierlesélectrolytesetprendreenchargecommeindiquéci-dessus.

4. VérifierlaTSHettraitertoutehypothyroïdiedécelée.5. Une fois lepatient stabilisé (intervalle QTCF inférieur à 450 et électrolytesnormaux), les

antituberculeuxcritiquesprolongeantl’intervalleQTpeuventêtredenouveauadministrés:

● Si le patient prend des médicaments non-antituberculeux qui prolongent égalementl’intervalleQT,envisagerdelesinterrompre.

● Silepatientétaitsousmoxifloxacine,envisagerdelaremplacerparlalévofloxacine.

● Silepatientétaitsousclofazimine,envisagerdel’interrompredéfinitivementsiellen’estpascritiquepourletraitement.

● Si lepatient est sousbédaquiline et que celle-ci est jugée crucialepour le traitement,envisager de la réintroduire tout en interrompant tous les autres médicaments qui


allongentl’intervalleQT(àl’exceptiondesantirétroviraux,quinedoiventnormalementpasêtreinterrompusdanslebutdegérerl’allongementdel’intervalleQT).

● Si le patient est sous delamanide et que celui-ci est jugé crucial pour le traitement,envisager de le réintroduire tout en interrompant tous les autres médicaments quiallongentl’intervalleQT(àl’exceptiondesantirétroviraux,quinedoiventnormalementpasêtreinterrompusdanslebutdegérerl’allongementdel’intervalleQT).

7.3.4 Troubles du nerf optique (névrite optique)

Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Lzd,E,Eto/Pto,rifabutine,INH,S

Autrecausepossible:Ddi.

● La névrite optique est une inflammation du nerf optique qui peut entraîner la cécité. Lepremiersignedenévriteoptiqueestgénéralementlapertededistinctionentrelerougeetlevert.Lemeilleurmoyendeladétecterestd’utiliserletestchromatiqued’Ishihara.Lescotomecentralenestunautresymptôme.

● Le linézolide est de loin l’antituberculeux le plus couramment responsable d’une névriteoptique. Lors d’un essai clinique portant sur le linézolide, 18% des patients ont fini pardévelopperunenévriteoptique,danslaplupartdescasaprèsquatremoisdetraitement.

● Lespatientsdiabétiquesprésententun risque accrudenévriteoptique.Dansunsoucideprévention,ilsdoiventfairel’objetd’uncontrôleglycémiquerigoureux.Lespatientsatteintsd’unenéphropathieavancéeprésententeuxaussiunrisqueaccrudenévriteoptique.

Tableau19Priseenchargecliniquedestroublesdunerfoptiqueselonlestade

Stade* Stade1-Légers Stade2-Modérés Stade3-Sévères Stade4-Potentiellementfatals

Troublesdunerfoptique

Asymptomatiques;observationscliniquesoudiagnostiquesuniquement

Limitationdelavisionpourl’œiltouché(20/40[6/12]ouplus)

Limitationdelavisionpourl’œiltouché(de20/200[6/60]à20/40[6/12])

Cécitédel’œiltouché(moinsde20/200[6/60])

Intervention ArrêtimmédiatduLzddèslespremierssoupçonsdenévriteoptique.Nepasleréintroduire.

ArrêtimmédiatduLzddèslespremierssoupçonsdenévriteoptique.Nepasleréintroduire.



*Selonlescritèresdelaterminologiestandardétablieparl’institutnationalaméricaindeluttecontrelecancer(NCI,NationalCancerInstitute)pourlesévénementsindésirables(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvent,version4.03du14juin2010).


● Nepasréintroduirelemédicamentsuspecté(linézolideouéthambutol).

● Orienterlepatientversunophtalmologistepourunexamenetunepriseenchargeimmédiats.

● Lanévriteoptiqueserésorbegénéralementaprèsl’arrêtdumédicamentencause,àconditionquecetarrêtsoitsuffisammentprécoce.

● Envisagezdesantituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.


7.3.5 Concentration élevée d’enzymes hépatiques (hépatotoxicité) Antituberculeux potentiellement responsables: Pza, INH, Cfz, PAS, Eto/Pto, Bdq, Fq,Amx/Clv.

Autrescausespossibles:hépatitevirale(A,B,C),Nvpetnombreuxautresmédicaments.

L’hépatite se caractérise par une activité accrue du foie, accompagnée de nausées, devomissements,d’unejaunisse(ouictère),d’urinesfoncées,desellespâlesetd’unediminutiondel’appétit.

● Unefaiblehaussedesenzymeshépatiques(enparticulierrestantprochedutauxdebase)peutêtreliéeàlatuberculoseelle-mêmeplutôtqu’auxeffetssecondairesdutraitement.

● Enrèglegénérale,lesproblèmesd’hépatotoxicitéserésorbentdèsl’arrêtdumédicamentencause.

● Lorsque le patient vit également avec le VIH, le cotrimoxazole peut être à l’origine desproblèmesd’hépatotoxicité.

● L’hépatotoxicité de la Nvp se manifeste généralement peu après l’exposition, avec dessymptômes grippaux accompagnés ou non d’éruptions cutanées. Elle peut également semanifesterplustardivement,sousformed’hépatiteisoléeetasymptomatique.LespatientschezlesquelslaNvpesthépatotoxiquenedoiventplusyêtreexposés.

Tableau20Priseenchargecliniquedel’élévationdesenzymeshépatiquesselonlestade


ALAT(GPT) DelaLSNjusqu’à3foislaLSN

Deplusde3foislaLSNà5foislaLSN


Plusde20foislaLSN

ASAT(GOT) DelaLSNjusqu’à3foislaLSN



Plusde20foislaLSN

Intervention Poursuivreletraitement.Lespatientsdoiventêtresuivisjusqu’auretouràlanormaleoujusqu’àlastabilisationdel’élévationdel’ASAT/ALAT.

Poursuivreletraitement.Lespatientsdoiventêtresuivisjusqu’auretouràlanormaleoujusqu’àlastabilisationdel’élévationdel’ASAT/ALAT.

Cessertoutemédication,ycomprislesantituberculeux,etcontrôlerlafonctionhépatiquechaquesemaine.Letraitementpeutêtreréintroduitunefoislesproblèmesdetoxicitérésolus.

Cessertoutemédication,ycomprislesantituberculeux,etcontrôlerlafonctionhépatiquechaquesemaine.Letraitementpeutêtreréintroduitunefoislesproblèmesdetoxicitérésolus.


Reprisedesantituberculeux:

● Réintroduisez les antituberculeux une fois que le niveau des enzymes hépatiques est ànouveaunormal.Lesantituberculeuxdoiventêtreréintroduitsprogressivement,enajoutantun nouveau médicament tous les trois ou quatre jours. Les médicaments les moins


hépatotoxiques doivent être ajoutés en premier, tout en contrôlant la fonction hépatiqueaprèschaquenouvelleexposition.

● Envisagezdesupprimerdéfinitivementlemédicamentvraisemblablementleplusnocifs’iln’est pas indispensable au traitement. C’est souvent le cas du pyrazinamide lorsque lesantécédents cliniques indiquent qu’il a moins de chances d’être efficace. Envisagez desantituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.

7.3.6 Déficience auditive Antituberculeuxpotentiellementresponsables:S,Km,Amk,Cm,Clr.

Autrecausepossible:néant.

● Ladéficienceauditiveestuntroublecaractériséparlapertepartielleoutotaledelacapacitéàdéceleroucomprendrelessons,enraisond’unedétériorationdesstructuresdel’oreille.

● Les traitements injectables peuvent provoquer une détérioration de l’oreille interne, ycomprisdelacochlée,duvestibule,descanauxsemi-circulairesetduVIIIenerfcrânien.Lessymptômes comprennent notamment la perte auditive et les acouphènes, ainsi que lestroublesvestibulairestelsquelespertesd’équilibreetlesproblèmesvisuels.

● Une perte auditive est couramment observée chez les patients recevant de fortes dosescumuléesd’injectables.Lacapréomycinesembleêtrelégèrementmoinsototoxiquequelesaminoglycosides.

● Laperteauditiveetledysfonctionnementdusystèmevestibulairenesontgénéralementpasréversiblesàl’arrêtdutraitement.

● Onobserveuncertaindegrédeperteauditivechezlaplupartdespatientssoustraitementinjectable,maislapertedeshautesfréquencesn’affecteenprincipepaslaqualitédeviedupatientdefaçonsignificative.

● Certainspatientspeuventchoisird’accepteruneperteauditiveimportanteafind’augmenterleurschancesdeguérison.CettequestiondoitêtrediscutéeentrelepatientetunmédecinforméautraitementdelaTB-MR.Continuerletraitementinjectabledansdetellessituationsentraînepresquetoujoursuneperteauditivepermanente,voireparfoislasurditétotale.

● Lespatientsayantdéjàétéexposésàdesaminoglycosidespeuventdéjàprésenteruncertaindegré de perte auditive. C’est chez ces patients que les conséquences d’une ototoxicitérisquentd’être lespluslourdes.Danscescas,untestd’audiométriepeutaideràdéfinirletraitementdefaçonàévitertoutedégradationsupplémentaire.

● L’utilisationsimultanéedefurosémidepeutexacerberleseffetsototoxiquesdesinjectables,particulièrementenprésenced’uneinsuffisancerénale.


Tableau21Priseenchargecliniquedeladéficienceauditiveselonlestade

Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementmortelle

Déficienceauditive

Adultesinscritsàunprogrammedesuivi(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditionde15à25dB(moyennecalculéesur2fréquencesdetestconsécutives)pouruneoreilleaumoins,ouchangementsubjectifenl’absencededéficiencedestade1.Enfants(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde20dBà8kHzpouruneoreilleaumoins.

Adultesinscritsàunprogrammedesuivi(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde25dB(moyennecalculéesur2fréquencesdetestconsécutives)pouruneoreilleaumoins.Adultesnoninscritsàunprogrammedesuivi:perteauditivemaissansqu’uneaideauditiveouuneinterventionnesoitindiquée;limitationdufonctionnementsocialnormal.Enfants(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde20dBà4kHzetpluspouruneoreilleaumoins.

Adultesinscritsàunprogrammedesuivi(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde25dB(moyennecalculéesur3fréquencesdetestconsécutives)pouruneoreilleaumoins;interventionthérapeutiqueindiquée.Adultesnoninscritsàunprogrammedesuivi:perteauditiveavecprothèseauditiveouinterventionindiquée;limitationdel’hygièneetdelapriseenchargepersonnelles.Enfants(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):perteauditivesuffisantepourindiqueruneinterventionthérapeutique,ycomprisdesprothèsesauditives,etdéplacementduseuild’auditiondeplusde20dBà3kHzetpluspouruneoreilleaumoins;servicessupplémentairesd’orthophonieindiqués.

Adultes:perteauditivebilatéraleprofonde(seuild’auditionsupérieurà80dBà2kHzetplus);auditionnonfonctionnelleEnfants:indicationaudiologiqued’implantcochléaireetdeservicessupplémentairesd’orthophonie.

Intervention Envisagerderéduirelafréquenced’administrationdesinjectables(parexemple,lundi/mercredi/vendredi).Envisagerderemplacerl’injectableparunmédicamentnon-ototoxique.

Envisagerderemplacerl’injectableparunantituberculeuxnonototoxique.Réduirelafréquenced’administrationdel’injectable(parexemple,lundi/mercredi/vendredi)sicelui-ciestessentielpourletraitement.

Remplacerl’injectableparunantituberculeuxnonototoxique.Réduirelafréquenced’administrationdel’injectable(parexemple,lundi/mercredi/vendredi)sicelui-ciestessentielpourletraitement.

Danslescasdesurditétotale,certainsmédecinspoursuivrontl’injectable,étantdonnéquelaperteauditiveestirréversible.Envisagerd’interromprel’injectablesiuncertaindegréd’auditionpeutencoreêtrepréservéous’ilcaused’autressymptômesréversibles,telsquedesacouphènesoudestroublesvestibulaires.





● Contrôlerchaquemoislaperteauditiveetl’équilibre.Un testd’audiométrieestutilepourdétecter les signesprécocesd’uneperte auditive àhautes fréquences, dont lepatient lui-mêmen’auraitpasconscience.

● Si le patient présente une perte auditive, arrêter l’injectable et le remplacer par unmédicamentnonototoxique.Siaucunautremédicamentnonototoxiquen’estdisponibleouefficace,envisagerderéduirelafréquenced’administrationàdeuxoutroisfoisparsemaine.Mêmesiaucunmédicamentnonototoxiquen’estdisponible,l’arrêtdel’injectablepeutêtreenvisagéselonledésirdupatientdeconserversesfacultésauditives.

● Encasdevertiges,d’acouphènes(sifflementsdanslesoreilles)oudetroublesvestibulairesmodérés ou sévères, avec ou sans perte auditive importante, envisager de réduire lafréquenced’administrationdel’injectableoul’arrêtdecelui-ci.

Source:site«AuditoryNeuroscience-MakingsenseofSound».Consultéenjuin2013(http://auditoryneuroscience.com/acoustics/clinical_audiograms).

Remarquesconcernantl’audiogramme:

● Cetaudiogrammemontreuneperteauditiveàhautesfréquences,quiestsouventlepremiersignedetoxicitéauditivedesinjectables.

● Le patient à qui appartient cet audiogramme est encore capable d’entendre desconversations. Les fréquences proches de 2000Hz sont les plus importantes pourcomprendrelesconversationsetcepatientneprésentequ’uneperteauditivemodéréedanscetteplage.

● Ilarrive fréquemmentque lespatientsne remarquentpas lespertesauditivesau-delàde4000Hz.


● Unaudiogrammedémontrantuneperteauditivecommeceluiillustréci-dessusestunbonexempledesituationoùinterrompre(ouremplacer)unantituberculeuxestindiqué,puisquecelapeutéviterd’aggraverlaperteauditive.

7.3.7 Insuffisance rénale aiguë Antituberculeuxpotentiellementresponsables:S,Km,Amk,Cm.

Antirétroviralpotentiellementresponsable:TDF(ténofovir)(rare)

● L’insuffisancerénaleaiguësecaractériseparunedégradationaiguëdelafonctionrénaleetl’on distingue traditionnellement trois catégories de causes: pré-rénales (faible affluxsanguin vers les reins), rénales (lésions rénales) et post-rénales (obstruction urétrale ouvésicale).

● Les injectables (aminoglycosides et capréomycine) sont les causes les plus courantesd’insuffisancerénaleaiguëchezlespatientsatteintsdeTB-MR.Lacapréomycinepourraitêtremoinsnéphrotoxiquequelesaminoglycosides.

● Lanéphrotoxicitédesinjectablesestsouventasymptomatiquedanssespremiersstadesetnepeut être diagnostiquée que par des tests réguliers. Les derniers stades de l’insuffisancerénalepeuventsemanifesterparuneoligurie/anurieoudessignesdesurchargevolémique,notammentunœdèmepériphériqueetunessoufflement.Desmodificationsdel’étatmentaldues à l’urémie ou à des anomalies électrolytiques font également partie des symptômestardifs.

● Autrescausescourantesdel’insuffisancerénaleaiguë:

o Lesétiologiespré-rénalescomprennentl’hypovolémiedueàunedéshydratationcauséepardesvomissementsouunediarrhéeconstituantuneffetindésirabled’untraitementantituberculeux.Un chochypotensif chezdespatients en état critiquepeut égalemententraîneruntableauphysiologiquepré-rénal.

o Les étiologies intrinsèques aux reins comprennent lanécrose tubulaire aiguëdue auxaminoglycosidesetàlacapréomycineou lanéphrite interstitielleaiguëdueàd’autresantibiotiquescommelesbêta-lactaminesoulessulfamides.

● LeTDF(ténofovir)peutentraînerdeslésionsrénalesprésentantlescaractéristiquestypesdusyndrome de Fanconi : hypophosphatémie, hypo-uricémie, protéinurie, glycosurienormoglycémiqueet,danscertainscas,insuffisancerénaleaiguë.

o Mêmesansutilisationsimultanéeduténofovir,lespatientsquiviventavecleVIHcourentunrisqueaccrudetoxicitérénalesecondaireauxaminoglycosidesetàlacapréomycine.Uncontrôlefréquentdestauxdecréatinineetd’électrolytesestrecommandé.

o Éviter le TDF (ténofovir) chez les patients recevant des aminoglycosides ou de lacapréomycine.SileTDF(ténofovir)estabsolumentnécessaire,lestauxdecréatinineetd’électrolytes doivent être contrôlés fréquemment (toutes les semaines au début dutraitement).

Tableau 22 Prise en charge clinique de l’insuffisance rénale aiguë selon le stade de lamaladie


Insuffisancerénaleaiguë

Augmentationdelacréatininémiedeplusde0,3mg/dL;

Créatininémiede2à3foissupérieureautauxdebase

Créatininémieplusde3foissupérieureautauxdebaseou

Conséquencespotentiellementfatales;dialyse


créatininémiede1,5à2,0foissupérieureautauxdebase

supérieureà4,0mg/dL;hospitalisationindiquée.

indiquée

Intervention Envisagerl’arrêtdesinjectionsjusqu’auretouràlanormaledelacréatininémie.Envisagerderecommencerlesinjectionsàunefréquenceplusfaible(parex.,lundi/mercredi/vendredi).

Arrêterlesinjectionsjusqu’auretourdelacréatinineàsonniveaunormal.Envisagerderecommencerlesinjectionsàunefréquenceplusfaible(parex.,lundi/mercredi/vendredi)ouremplacerparunmédicamentnon-néphrotoxique.





1. Contrôlefréquentdelacréatininesériqueetdesélectrolyteschezlespatientsquireçoiventdesinjections.Uncontrôleplusfréquentpourraêtreindiquéchezlespatientsatteintsd’unenéphropathie, diabétiques ou vivant avec le VIH, car ils présentent un risque élevé denéphrotoxicitépost-injection.

o Toute augmentation de la créatinine sérique au-delà des limites normales doit êtreinterprétéecommeuneinsuffisancerénaleaiguë.

o Undoublementdelacréatininesériqueau-delàdutauxdebasemaisnéanmoinsdansleslimitesnormalesindiqueunrisqued’insuffisancerénaleaiguëetestàsurveillerdetrèsprès.

2. Analysezànouveaulesélectrolytessinécessaire.

o Unenéphrotoxicitépost-injectionpeutêtreassociéeàuneperted’électrolytesinduiteparl’injection. On constatera par exemple une créatininémie élevée ainsi qu’unehypokaliémie/hypomagnésémiesévère.

o L’étiologiedecephénomènen’estpasclairemaisleproblèmepeutêtreplusfréquentchezdespatientsquiviventégalementavecleVIH.

3. Arrêtez l’administration du médicament suspecté (généralement un injectable). Lorsquel’insuffisancerénaleestsévère,arrêteztoutemédication.

o La néphrotoxicité due à un injectable est fréquemment réversible après l’arrêt dudittraitementmaispeut avoirdes conséquences irréversibles si ellen’estpasdéceléedefaçonprécoce.

o Lorsque l’insuffisance rénale est sévère ou guérit lentement, la dose des autresmédicamentsévacuésparlesreinsdoitêtreajustée.

4. Envisagezd’autresétiologies(pré-rénale,rénaleintrinsèqueetpost-rénale).5. Surveillez la créatinine sérique et les électrolytes jusqu’au retour au taux de base de la

créatininémieoujusqu’àsastabilisation.


6. Envisagezderéintroduirel’injectablemaisavecuneadministrationintermittente(deuxoutroisfoisparsemaine)lorsquelemédicamentestessentielpourletraitement.

o Envisagez la capréomycine lorsque l’injectable précédemment utilisé était unaminoglycoside.

o Lorsquelepoidsdupatientestinférieurà50kg,envisagezundosagestrictementdéfiniparlepoidsdupatient.

o Interrompez l’injectable de façon permanente en cas de néphrotoxicité malgrél’administration intermittente et ajoutez des antituberculeux supplémentaires pourrenforcerletraitement.

7.3.8 Hypokaliémie Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Cm,Km,Amk,S.

Antirétroviralpotentiellementresponsable:TDF(rare)

● L’hypokaliémieetl’hypomagnésémiesontsouventasymptomatiques.

o Lescasmodéréspeuventprésenterdessymptômescommelafatigue, lesmyalgies, lescrampes, la paresthésie, la faiblesse des membres inférieurs, les changements decomportementoud’humeur,lasomnolenceetlaconfusion.

o Lescassévèrespeuventconduireàlatétanie,àlaparalysieetàdesarythmiescardiaquesfatales.

● L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie sont fréquentes chez les patients qui reçoivent untraitementcontrelaTB-MR.LesprincipalescauseschezlespatientsatteintsdeTB-MRsontlessuivantes:

o Vomissementsetdiarrhée.

o Toxicitétubulairerénalecauséeparl’injectable(probablementplusrécurrenteaveclacapréomycinequ’aveclesaminoglycosides).

o Syndromedeperted’électrolytes,notammentlepotassium,lemagnésium,lecalciumetlebicarbonate.

o CesyndromeestplusrécurrentetsévèrechezlespatientsquiviventégalementavecleVIH; une hospitalisation et une surveillance renforcée des électrolytes sériques aveccorrectionpeuventêtrenécessaires.

● Lacompositionduchloruredepotassiumàpriseoralevarieselonlefabricantetlepays.Làoù les ressources sont limitées, les versions à libération lente sont lesplus courantes. Laquantitédepotassiumdiffèresouventdelatailleducomprimé.Parexemple,uncompriméde200mgdeSlow-Kcontient8mEqdepotassium.

o Le potassium et le magnésium par voie orale peuvent affecter l’absorption desfluoroquinolones.Ilsdoiventdoncêtreadministréssoitdeuxheuresavant,soitquatreàsixheuresaprèslesfluoroquinolones.

o Lepotassiumparvoieoralepeutcauserdesnauséesetdesvomissements.Lemagnésiumparvoieoralepeutcauserdeladiarrhée.

● Uneconsommationsuffisantedepotassiumdanslecadredel’alimentationhabituelleestàencourager.Lesbananes,lesorangesetlestomatessontdebonnessourcesdepotassium.

● L’amiloride(5à10mgPOparjour)oulaspironolactone(25mgPOparjour)peutréduirelaperte de potassium et demagnésium due à des injections, et s’avérer utile dans des cassévèresetréfractairesauxtraitementsdesubstitution.


Tableau23Priseenchargecliniquedel’hypokaliémieselonlestade


Hypokaliémie 3,4-3,0mmol/L 2,9-2,5mmol/L 2,4-2,0mmol/LOUtraitementdesubstitutionintensifOUhospitalisationrequise

<2,0mmol/LOUpotassiumanormalavecparésie,occlusionintestinaleouarythmiepotentiellementfatale.

Intervention Poursuivrel’injectable.Commenceruntraitementderétablissementdupotassiumparvoieorale.Contrôlerlemagnésiumsériqueetlecorrigersinécessaire.

Poursuivrel’injectable.Commenceruntraitementintensifderétablissementdupotassiumparvoieorale.Corrigerlamagnésémiesinécessaire.

Envisagerl’arrêttemporairedel’injectable.Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdupotassium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlamagnésémieetlesautresélectrolytessinécessaire.

Arrêtertemporairementl’injectable.Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdupotassium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlamagnésémieetlesautresélectrolytessinécessaire.

*Référence:échelledesévéritédeladivisiondemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesdel’institutaméricaindesallergiesetdesmaladiesinfectieuses(NIAID,NationalInstituteofAllergiesandInfectiousDiseases),novembre2007.

Tableau24Priseenchargecliniquedel’hypomagnésémieselonlestade


Hypomagnésémie 0,70-0,60mmol/L 0,59-0,45mmol/L 0,44-0,30mmol/L <0,30mmol/L

Intervention Commencerletraitementderétablissementdumagnésiumparvoieorale.

Commencerletraitementintensifderétablissementdumagnésiumparvoieorale.

Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdumagnésium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlesautresélectrolytessinécessaire.

Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdumagnésium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlesautresélectrolytessinécessaire.

*Référence:échelledesévéritédeladivisiondemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesdel’institutaméricaindesallergiesetdesmaladiesinfectieuses(NIAID,NationalInstituteofAllergiesandInfectiousDiseases),novembre2007.



1. Contrôle fréquent du potassium, magnésium et calcium sériques chez les patients quiprésententdes vomissements et/ou de ladiarrhée, et chez les patients qui reçoiventdesinjectables.

2. Contrôledessignesdedéshydratationchezlespatientsquiprésententdesvomissementsetdeladiarrhée.Commencerimmédiatementuntraitementderéhydratationparvoieoraleouintraveineuse,jusqu’aurétablissementd’unvolumenormal.

3. Corrigerlepotassiumetlemagnésium.

o L’hypokaliémiepeutêtreréfractairelorsquel’hypomagnésémieconcomitanten’estpascorrigéeenparallèle.

o Lorsqu’iln’estpaspossibledecontrôlerlamagnésémie,toujourscorrigerlemagnésiumparvoieoraleencasd’hypokaliémie,avecdugluconatedemagnésium1000mgàraisondedeuxprisesparjour.

4. Tout déséquilibre des électrolytes (stades 1 à 4) exige un électrocardiogramme aussirapidement que possible, et ensuite chaque semaine jusqu’au retour à la normale dupotassiumetdesautresélectrolytes.

5. Lesmédicamentsquiprolongentl’intervalleQTdoiventêtreinterrompuschezlespatientsmontrantunprolongementdel’intervalleQT.

6. Les déséquilibres électrolytiques sont réversibles en arrêtant l’injectable. Le déséquilibrepourratoutefoisnécessiterplusieurssemainesvoiremoispourdisparaître.C'estpourquoiletraitementdecorrectiondesélectrolytesdoitsepoursuivredurantplusieursmoisaprèsavoirterminélaphaseparinjectiondutraitementdelaTB-MR.

Tableau25Traitementdecorrectiondupotassium

Potassiumsérique(mmol/L)

Posologie Fréquencedesurveillance

>3,4 Néant Mensuelle

3,3-3.4 40mmolPOrépartiesen2à3dosesparjour Mensuelle

2,9-3,2 60à80mmolPO.répartiesen3dosesparjour Hebdomadaire

2,7-2,8 60mmolPO.toutesleshuitheures. Chaquejour/unjoursurdeux

2,5-2,6 80mmolPOtoutesleshuitheures. Quotidienne

<2,5 10mmol/henintraveineuseet80mmolPOtouteslessixàhuitheures

Uneheureaprèsperfusion,touteslessixheuresaveccorrectionparintraveineuse.

Remarque:laformulenormaled’uneperfusiondechloruredepotassiumestde40mmol(3ampoules)pour1litredeNaCl0,9%,avecperfusiondurant4heures.Nepasdépasserunevitessedeperfusionde10mmol/h(250ml/h).Ampoulesdechloruredepotassium10%(100mg/ml)=1gparampoule=13,4mmol.Comprimésdechloruredepotassiumàlibérationcontrôlée600mg=8mmol/comprimé.


Tableau26Traitementdecorrectiondumagnésium

Magnésémie(mmol/L) Posologiequotidienne Fréquencedesurveillance

>0,70 Néant Mensuelle

0,60-0,70 1000-1200mg Mensuelle

0,45-0,59 2000mg Unàseptjours

<0,45 3000-6000mg Quotidienne

Remarque:lesquantitéssupérieuresà2000mgsonthabituellementadministréesparvoieintraveineuseouintramusculaire.Laformulenormaleestde2gdesulfatedemagnésiumpour100mldesolutionsalinenormale,oude4gpour250ml.Nepasdépasserunevitessedeperfusionde150mg/min(2gpour100mladministrésenuneoudeuxheures,4gpour250mladministrésendeuxàquatreheures).

7.3.9 Hypothyroïdie Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Eto/Pto,PAS.

Antirétroviralpotentiellementresponsable:d4T.

● L’éthionamide (ouprothionamide) et lePASontun effet toxiquedirect sur la thyroïde etinterfèrent avec la synthèse des hormones thyroïdiennes. L’incidence exacte del’hypothyroïdie est inconnuemais elle estprobablement plus courante qu’onne le pensegénéralement.

● Lespatientspeuventdévelopperdessymptômesdèsdeuxsemainesaprèsl’administrationdumédicamentencause.

● Lessymptômesdel’hypothyroïdiecomprennentlafatigue,lasomnolence,lafrilosité,lapeausèche, les cheveux secs et la constipation, ainsi que la dépression et l’incapacité à seconcentrer. L’examen clinique pourra révéler une thyromégalie et une dégradation desréflexesostéotendineux.

● Le diagnostic d’hypothyroïdie primaire est confirmé par une TSH sérique supérieure à10,0mU/l,cequiindiqueunesuppressiondelaproductiond’hormonesthyroïdiennesparlaglande thyroïde.Aucunautre testde la thyroïde(parex.,T4,T3libres)n’estnécessaireaudiagnosticouàlasurveillancedutraitement.

● Chez les patients qui vivent également avec le VIH, certains éléments attestent d’un lienpotentiel entre l’hypothyroïdie subclinique et certains antirétroviraux, en particulier lastavudine(d4T).

● L’hypothyroïdiepeut causerun allongementde l’intervalleQT. FaireunECG chaque foisqu’unehypothyroïdieestdécouverteetenprésenced’unallongementdel’intervalleQToud’unearythmie,envisagerunehospitalisationetunepriseenchargeappropriée.

Tableau27Priseenchargecliniquedel’hypothyroïdieselonlestade


Hypothyroïdie Asymptomatique;observationscliniquesou

Symptomatique;limitationdufonctionnement

Symptômessévères;limitationdel’hygièneetdela

Conséquencespotentiellementfatales;


diagnostiquesseulement;aucuneinterventionn’estindiquée.

socialnormal;traitementhormonalrecommandé

priseenchargepersonnelles;hospitalisationindiquée

interventionurgenterequise

Intervention Continuerletraitementantituberculeux.

Continuerletraitementantituberculeux.Commencerlathyroxine.

Continuerletraitementantituberculeux.Commencerlathyroxine.

Arrêtertouttraitementantituberculeux.Commencerlathyroxine.



1. Chez les patients atteints d’hypothyroïdie, la plupart des adultes auront besoin de 100 à150µgdelévothyroxineparjour.

o Lesjeunesadultesenbonnesantépeuventcommencerà75à100µgparjour.

o Lespatientsplusâgésdevraientcommencerletraitementà50µgparjour.

o Lespatients atteintsdemaladies cardiovasculaires importantesdoivent commencer à25µgparjour.

2. Lesenfantséliminentlathyroxineplusrapidementquelesadultes.Lesdosesquotidiennespeuventdoncêtreplusélevées.

o De4à15ans:4µg/kg/jour(dosemaximalede200µg).

o De1à3ans:10à15µg/kg/jour(dosemaximalede200µg).

3. Surveiller laTSH chaquemoisou tous lesdeuxmois et augmenter ladosede25 à50µgjusqu’auretourdelaTSHàuntauxnormal.Ajusterladosepluslentementchezlespatientsplusâgésouatteintsdeproblèmescardiaques.

4. L’hypothyroïdieestréversibleaprèsl’arrêtdel’éthionamide/prothionamideouduPAS.Parconséquent, letraitementhormonalpeutêtrearrêtéplusieursmoisaprèsavoirterminéletraitementdelaTB-MR.


7.4 Effets indésirables fréquents

Cetableauestunextraitdel’échellecomplètedesévéritédisponiblesurhttp://endtb.org/resources/pharmacovigilance.Ilnereprendpasleseffetssecondairesétudiés.Pourleséchellescorrespondantes,veuillezconsulterlasectionadéquate.

Tableau28Effetssecondaireslesplusfréquents

Effetsecondaire Définition Stade1 Stade2 Stade3 Stade4

Troublescardiovasculaires

Rythmecardiaque Anomaliedurythmecardiaqueautrequel’allongementdel’intervalleQT.

Sansobjet Asymptomatique,signestransitoires,aucuntraitementnécessaire

Récurrent/persistant;traitementsymptomatiquerequis.

Dysrythmieinstable;hospitalisationettraitementrequis.

Analyseschimiques

Augmentationdulactate(acidoselactique)

Augmentationdulactatesanguinaccompagnéeounond’uneacidificationsanguine.

DelaLSNjusqu’àmoinsde2foislaLSNsansacidose

≥2,0xLSNsansacidose

AugmentationdulactateavecunpH<7,3sansconséquencespotentiellementfatales

AugmentationdulactateavecunpH<7,3avecdesconséquencespotentiellementfatales

Troublesdel’audition

Acouphènes Troublesquisecaractérisentparlaperceptiondebruits,parexemple,dessifflements,desbourdonnements,destintementsoudescliquetis.

Symptômeslégers;interventionnonindiquée

Symptômesmodérés;limitationdufonctionnementsocialnormal.

Symptômessévères;limitationdel’hygièneetdelapriseenchargepersonnelles

Sansobjet

Troublesvestibulaires Troublescaractériséspardesvertiges,despertesd’équilibre,desnauséesetdestroublesdelavision.

Sansobjet Symptomatiques;limitationdufonctionnementsocialnormal.

Symptômessévères;limitationdel’hygièneetdelapriseenchargepersonnelles

Sansobjet

Troublesgastro-intestinaux

Diarrhée Troublecaractérisépardessellesliquidesetfréquentes.

Légèreoutransitoire;3à4sellesliquides/jour

Modéréeoupersistante;5à7sellesliquides/jourou

Plusde7sellesliquides/jourOUdiarrhées’accompagnantdesangOUhypotension

Conséquencesd’unchochypotensifouphysiologiques


oulégèrediarrhéed’uneduréedemoinsd’unesemaine.

diarrhéedurantplusd’unesemaine.

orthostatiqueOUdéséquilibreélectrolytiqueOUnécessitédeplusde2litresdeliquideparintraveineuse.

nécessitantunehospitalisation.

Dyspepsie Troublecaractériséparuninconfortsouventdouloureuxauniveaudel’estomac,quirésultedeproblèmesdedigestion.Lessymptômescomprennentlesbrûluresd’estomac,lesballonnements,lesremontéesacides,lesnauséesetlesvomissements.

Symptômeslégers;interventionnonindiquée

Symptômesmodérés;interventionmédicaleindiquée

Symptômessévères;interventionchirurgicaleindiquée

Sansobjet

Nausées Troublecaractériséparunesensationd’écœuremmentet/ouuneenviedevomir.

Modéréoutransitoire;maintientunapportraisonnable

Gênemodérée;l'apportadiminuésignificativement;certainesactivitéslimitées

Pasd'apportsignificatif;nécessitedesliquidesparvoieintraveineuse

Hospitalisationrequise

Gêneorale/Dysphagie Untroublecaractériséparunedifficultéàdéglutir.

Gênemodérée;pasdedifficultéàdéglutir

Quelqueslimitespours'alimenter/boire

Manger/parlertrèslimité;incapablededéglutirdesalimentssolides

Incapabledeboirelesliquides;nécessitedesliquidesparvoieintraveineuse

Pancréatite Untroublecaractériséparl'inflammationdupancréas.

N/A Élévationenzymatiqueourésultatsradiologiquesuniquement

Douleursévère;vomissement;interventionmédicalerecommandée(parexemple:analgésie,soutiennutritionnel)

Conséquencespotentiellementmortelles;interventionurgenterecommandée

Vomissement Untroublecaractériséparleréflexederejeterlecontenudel'estomacparlabouche.

1épisodeen24heures

2à5épisodesen24heures

>6épisodesen24heuresounécessitantdesliquidesparvoieintraveineuse

Conséquencesphysiologiquesnécessitantunehospitalisationouunenutritionparentérale

Troublesgénéraux

Maldetête Untroublecaractériséparune Modéré,aucun Transitoire,modéré; Sévère;réagitàun Intraitable;nécessite


sensationdegênemarquéedansdifférentespartiesdelatête,nonlimitéeàlazonededistributiond'unnerf.

traitementnécessaire

traitementnécessaire traitementnarcotiqueinitial untraitementnarcotiquerépété

Troublesimmunitaires

Réactionallergique Untroublecaractériséparuneréactionindésirablelocaleougénéraledueàl'expositionàunallergène.Lepirestaded'«anaphylaxie»estcaractériséparuneréactioninflammatoireaigüerésultantdelalibérationdesubstanceshistaminiquesouanaloguesàpartirdesmastocytes,provoquantuneréactionimmunitaired'hypersensibilité.Cliniquement,elleseprésenteavecunedifficultérespiratoire,desvertiges,unehypotension,unecyanoseetunepertedeconscienceetpeutcauserlamort.

Pruritsanséruption Urticairelocalisé Urticairegénéralisé;angioedème

Anaphylaxie

Troublesmusculo-squelettiques

Arthralgie(douleurarticulaire)

Untroublecaractériséparunesensationdegênemarquéedansunearticulation.

Douleurmodéréen'interférantpasaveclafonction

Douleurmodérée,analgésiqueet/oudouleurinterférantaveclafonctionmaispasaveclesAVQ

Douleursévère;douleuret/ouanalgésiqueinterférantaveclesAVQ

Douleurhandicapante

Arthrite Untroublecaractériséparuneinflammationimpliquantunearticulation.

Douleurmodéréeavecinflammation,érythèmeougonflementd'unearticulation,maisn'interférantpasaveclafonction

Douleurmodéréeavecinflammation,érythèmeougonflementd'unearticulation;interférantaveclafonction,maispasaveclesAVQ

Douleurviveavecinflammation,érythèmeougonflementd'unearticulationetinterférantaveclesAVQ

Destructionarticulairepermanenteet/ouhandicapante


Myalgie Untroublecaractériséparlasensationd'unegênemarquéeprovenantd'unmuscleoud'ungroupedemuscles.

Myalgiesanslimitationd'activité

Sensibilitémusculaire(ailleursqu'àl'endroitdel'injection)ouavecunealtérationmodéréedel'activité

Vivesensibilitémusculaireavecunealtérationsignificativedel'activité

Myonécroseévidente

Tendinopathie Blessuresdutendonsuiteàunelégèreinflammation,déchirurepartiellejusqu'àrupture.

Fibresdutendonétirées(pasdedéchirure).Sensibilitéetgonflement.Articulationstable.

Déchirurepartielledutendon.Sensibilitéetgonflementmodérés.Articulationinstableouquilâcheencoursd'activité,diminutiondel'amplitudedemouvement.

Déchirurecomplètedutendon/rupture,sensibilitéetgonflementsignificatifs.Articulationinstable.Pasdemouvementarticulairelorsdelacontractionmusculaire.Chirurgierequise.

Complicationschirurgicalespotentiellementmortelles.

Troublesneurologiques

Dysgueusie Untroublecaractériséparuneexpériencesensorielleanormaleaveclegoûtdesaliments;celapeutêtreliéàunediminutiondusensdel'odorat.

Goûtaltérémaispasdechangementderégimealimentaire

Goûtaltéréavecchangementderégimealimentaire(parex.supplémentsoraux);goûtnocifoudésagréable;pertedegoût

N/A N/A

Convulsions Untroublecaractérisépardescontractionsmusculairessquelettiquessoudainesetinvolontairesd'originecérébraleoudutronccérébral.

Convulsionspartiellesbrèves;pasdepertedeconnaissance

Convulsionsbrèvesgénéralisées

Convulsionsmultiplesmalgréinterventionmédicale

Potentiellementmortelles;convulsionsrépétitivesprolongées

Troublespsychiatriques

Anxiété Untroublequisecaractériseparl'appréhensiond'undangeretdel'angoisseaccompagnéedenervosité,detension,detachycardie,etdedyspnéesanslienavecunstimulusclairementidentifiable.

Symptômeslégers;interventionnonindiquée;et/ouscorede1-17surl'échelled'évaluationdel'anxiétéde

Symptômesmodérés;limitantlesAVQ;et/ouscoredel'échelled'évaluationdel'anxiétédeHamilton18-24.

Symptômessévères;limitantlesAVQdesoinspersonnels;hospitalisationnonindiquée;et/ouscoredel'échelled'évaluationdel'anxiétédeHamilton25-30.

Potentiellementmortels;scoredel'échelled'évaluationdel'anxiétédeHamilton>30;et/ouhospitalisationindiquée


Hamilton.

Dépression Untroublecaractérisépardessentimentsmélancoliquesdechagrinoudemalheur.

Symptômesdépressifslégers;et/ouscorePHQ9dedépression1-9.

Symptômesdépressifsmodérés;limitantlesAVQ;et/ouscorePHQ9dedépression10-14.

Symptômesdépressifssévères;limitantlesAVQdesoinspersonnels;hospitalisationnonindiquée;et/ouscorePHQ9dedépression15-19.

Conséquencespotentiellementmortelles,menacesdeseblesseroudeblesserlesautres;scorePHQ9dedépression20-27;et/ouhospitalisationindiquée

Psychose Untroublecaractériséparunchangementdepersonnalité,unealtérationdufonctionnement,etunepertedecontactaveclaréalité.

Symptômespsychotiqueslégers

Symptômespsychotiquesmodérés(parexemple:parolesdésorganisées;testderéalitéaltérée)

Symptômespsychotiquessévères(parexemple:paranoïaque;désorganisationextrême);hospitalisationnonindiquée

Conséquencespotentiellementmortelles,menacesdeseblesseroudeblesserlesautres;hospitalisationindiquée

Idéationsuicidaire Untroublecaractériséparlapenséedes'ôterlavie.

Penséesdemortaugmentéesmaispasd'enviedesesuicider

Idéationsuicidairesansprojetouintentionspécifique

Projetspécifiquedesesuicidersansintentionsérieusedemourircequipourraitnepasexigerunehospitalisation

Projetspécifiquedesesuicideravecintentionsérieusedemourircequiexigeunehospitalisation

Troublesdel'appareilreproducteuretdesseins

Gynécomastie Untroublecaractériséparundéveloppementexcessifdesseinschezl'homme.

Augmentationmammaireasymptomatique

Symptomatique(parex.:douleurouimpactpsychosocial)

Symptômessévères;interventionchirurgicalefacultativeindiquée

N/A

Troublescutanés

Symptômesmucocutanés

Barèmegénéraldestroublescutanésàpartirdessignesetdessymptômes(parex.:démangeaisons)jusqu'auxmaladiesdelapeaupotentiellementmortelles(parex.:SyndromedeStevens-Johnson).

Érythème;prurit Éruptionmaculo-papuleusediffuse,desquamationsèche

Vésiculationoudesquamationmoiteouulcération

Dermatiteexfoliative,implicationdelamembranemuqueuseouérythème,multiformeoususpiciondeStevens-Johnsonounécrose


nécessitantunechirurgie

Prurit Untroublecaractériséparuneintensesensationdedémangeaisons.

Légèredémangeaisonàl'endroitdel'injection

Démangeaisonmodéréeàl'endroitdel’injection

Démangeaisonsurtoutlecorps

N/A

Hypo-ouhyper-pigmentationdelapeau

Untroublecaractériséparunepertedepigmentcutanéouunassombrissementdelapeaudûàundépôtexcessifdemélanine.

Hypo-/hyper-pigmentationoudépigmentationcouvrant<10%delaSC;sansimpactpsychosocial

Hypo-/hyper-pigmentationoudépigmentationcouvrant>10%delaSC;impactpsychosocialassocié

N/A N/A


8 Références

Lesréférencespertinentesàlacréationdeceguidecomprennent:

● Manuelcomplémentaireauxdirectivesde2011del'OMSsurlagestionprogrammatiquedelatuberculosepharmaco-résistante,2èmeédition(WHO/HTM/TB/2014.11).OMS,Genève.2015.

● GuidePIHpourlagestionmédicaledelaTB-MR,2èmeédition.PartnersinHealth,Boston,USA.USAIDTBCareII.2013.

● Rapportde laréuniondugroupepour ledéveloppementdesdirectives sur l'utilisationde labédaquilinedans le traitementde la tuberculosemulti-pharmaco-résistante :unexamendespreuvesdisponibles(2016)(WHO/HTM/TB/2017.01).OMS,Genève.2017.

● Tuberculose:guidepratiquepourcliniciens(iennes),infirmiers(ières),techniciens(ciennes)delaboratoire et auxiliairesmédicaux. Édition 2014. Médecins sans frontières et Partners inHealth.

● L'utilisationdelabédaquilinedansletraitementdelaTB-MR:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTMTB/2013.6).OMS,Genève.2013.

● L'utilisationdudelamanidedansletraitementdelaTB-MR:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTM/TB2014.23).OMS,Genève.2014.

● L'utilisation du delamanide dans le traitement de la tuberculosemulti-pharmaco-résistantechezlesenfantsetadolescents:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTM/TB/2016.14).OMS,Genève.2016.

● Directivesdel'OMSpourletraitementdelatuberculosepharmaco-résistante,miseàjourde2016(WHO/HTM/TB/2016.04).OMS,Genève.2016.

● Déclarationdel'OMSsurlesmeilleurespratiquesconcernantl'utilisationhorsindicationdelabédaquilineetdudelamanidepourletraitementdelatuberculosemulti-pharmaco-résistante(WHO/HTM/TB/2017.20).OMS,Genève.2017.