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Anticancéreux biologiques et naturels
Succès, espoir et déception dans les nouveaux ou très anciens traitements du cancer
Friedrich Piller
Centre de Biophysique Moléculaire, CNRS, Orléans
1
Ail Grenade
Pervenche de Madagascar
Anticancéreux naturels
(jus) qui aurait la capacité de réduire
considérablement la croissance des
cancers y compris de ses formes les
plus agressives (prostate).
un certain rôle préventif de l'ail dans
la survenue de divers cancers
humains (particulièrement celui de
l'estomac et du colon)
Les principes actifs (vinblastine et
vincristine) extraits de la plante inhibent la
division cellulaire notamment des lymphomes,
leucémies, cancer du sein, du poumon et de
l’utérus. Ce sont des anticancéreux utilisés en
clinique.
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2
If (Taxus baccata)
Toute la plante est hautement toxique!
Une centaine de substances a été isolée de l’if commun et
plusieurs peuvent être mortelles.
Le taxol ou paclitaxel est l’anticancéreux utilisé en clinique
dans le cancer de sein, du poumon et de l’utérus.
Anticancéreux naturels
3
Anticancéreux biologiques
Les anticancéreux biologiques sont des substances du corps
humain qui peuvent éliminer ou réduire ou endiguer un cancer.
Depuis cent ans la recherche tente de comprendre les différences
biologiques et biochimiques entre cellules normales et cancéreuses.
Depuis cinquante ans la recherche en immunologie essaie
d’exploiter ces différences et d’identifier des mécanismes qui
pourraient conduire à un rejet des tumeurs.
Depuis trente ans les premières anticancéreux biologiques sont
identifiés et utilisés en expérimentation animale.
Depuis une quinzaine d’années l’industrie pharmaceutique est
capable de fournir ces substances aux cliniciens et aux malades.
4
Cellule normale
Dommage de l’ADN
Cellule « initiée »
Prolifération d’un clone
Lésion précancéreuse
Mutations
Tumeur maligne = cancer
Métastases
Initiation
Prolifération
Progression
Développement d’un cancer
15 - 40 ans
5
Les tumeurs sont initiées fréquemment
dans un organisme mais nos défenses les
empêchent de se développer. Elles sont
éliminées avant l’apparition des symptômes
cliniques.
Une tumeur qui arrive à un stade où elle
peut être détectée a échappé à nos
défenses.
6
Question :
Comment peut on empêcher un cancer de se développer?
Empêcher une cellule de devenir cancéreuse
Priver les tumeurs de nutriments et d’oxygène
Eliminer les cellules précancéreuses
Cellule
normale
Dommage de
l’ADN
Cellule «
initiée »
Prolifération
d’un clone
Lésion
précancéreuse
Mutations
Tumeur
maligne =
cancer
Métastases
7
Anticancéreux
Empêcher une cellule de devenir cancéreuse Cellule
normale
Dommage de
l’ADN
8
Agents cancérigènes:
Virus, rayons X, rayons UV
et produits chimiques Cellule normale
Proto-oncogène
inactif
Oncogène muté
activé ADN
Cellule tumorale
Comment est initiée une tumeur :
9
Virus cancérigène ou oncogène
Les virus oncogènes sont des virus ayant la capacité de rendre
cancéreuse la cellule qu’ils infectent. Le mot « oncogène » est issu du grec
oncos, qui signifie « tumeur ».
Oncogène
Les oncogènes sont une catégorie de gènes dont l'expression favorise la
survenue de cancers. Ce sont des gènes qui, une fois mutés, commandent
la synthèse d'oncoprotéines (protéines anormales stimulant la division
cellulaire) et déclenchent une prolifération désordonnée des cellules.
10
1. Définition d’un radical libre.
Les radicaux libres sont des morceaux de molécules oxygénées (O2, H2O, etc.) ayant perdu un électron et étant de ce fait instables.
2. Comment se forment les radicaux libres ? Il suffit d'exciter une molécule de manière suffisante pour lui faire perdre un électron. Cela
peut être réalisé par une radiation (UV, X etc.) ou bien lors d'un contact avec une autre
molécule (oxydants, produits chimiques, alcool, fumée etc.).
3. Comment les radicaux libres agissent-ils dans la matière ? Dans la matière, les radicaux libres vont tenter de retrouver une structure stable en
récupérant un électron. La molécule à laquelle ils prendront cet électron deviendra à son
tour un radical libre, c'est pourquoi on parle de réaction en chaîne. (O2-e→→→→ ADN)
Les cancérigènes agissent souvent par l’intermédiaire des radicaux libres
11
Rayons UV
Rayons X
Les radicaux libres créés directement ou indirectement par des
irradiations endommagent l’ADN ce qui induit des erreurs au cours
de la réplication de l’ADN MUTATIONS
12
En essayant de se débarrasser d’une substance toxique, la
cellule peut la rendre cancérigène
Toxique
(Fumée de tabac, viande grillée, etc.)
Agent cancérigène 13
Le cancérigène perturbe
la structure de l’ADN et
ainsi la réplication de
l’ADN au cours des
divisions des cellules
MUTATIONS
CANCER
Le cancérigène provoque des mutations dans le génome d’une cellule
14
Défenses de l’organisme contre les mutations :
Les enzymes qui peuvent
réparer l’ADN suivent la
machinerie de réplication de
l’ADN et limitent ainsi les
dégâts causés par des agents
cancérigènes.
15
Défenses de l’organisme contre les radicaux libres :
Par définition, les radicaux libres sont des substances chimiques très
réactives qui peuvent semer le désordre :
dans la structure des protéines cellulaires,
des lipides membranaires,
des acides nucléiques (ADN) et
ils peuvent éventuellement entraîner la mort cellulaire.
La présence dans l’organisme de radicaux libres est appelée stress oxydatif.
Le stress oxydatif peut avoir de graves conséquences au niveau cellulaire.
Cependant, dans des conditions physiologiques normales, le stress oxydatif
est une conséquence normale du métabolisme aérobie.
16
Défenses de l’organisme contre les radicaux libres :
Certains enzymes les transforment en
superoxyde qui est ensuite utilisé pour
neutraliser des toxines comme la
benzophénone ou l’éthanol. Ces
réactions se font dans des endroits
précis d’une cellule : les peroxysomes.
Substances anti-oxydantes
Acide ascorbique (vitamine C)
α-tocophérol (vitamine E)
Caroténoïdes
Glutathione
Polyphénols
Sélénium etc… 17
Antioxydants – Anticancéreux ?
Les antioxydants constituent un bouclier protecteur pour notre organisme. Ils limitent au
quotidien le stress oxydatif induit par notre métabolisme aérobie et augmenté par la
pollution de l’air (dioxyde d’azote, ozone…), les rayons UV, le tabac, le stress,
l'alcool, la mauvaise alimentation...
Malheureusement les antioxydants naturels ou synthétiques ne
peuvent prévenir efficacement les cancers et sont inefficaces
comme anticancéreux.
Défenses de l’organisme contre les radicaux libres :
18
Key, British Journal of Cancer (2011) 104, 6 –11
Antioxydants – Anticancéreux ?
Cancer du colon
Cancer du poumon
Cancer du sein
Tous les cancers
Résultats de diverses études concernant l’influence de la consommation de fruits et de légumes sur le
risque de développer un cancer :
19
Key, British Journal of Cancer (2011) 104, 6 –11
Nutrition et cancer : Les recommandations devraient porter sur une consommation
adéquate de fruits et légumes mais devraient insister sur les effets adverses bien
connus de l’obésité et de la consommation du tabac et de l’alcool.
Les 20 % qui consomment le moins
Les 20 % qui consomment le plus
Les 20 % qui consomment le moins
Les 20 % qui consomment t le plus
Fruits
Légumes
Antioxydants – Anticancéreux ?
Association entre la consommation de fruits et légumes et
la consommation du tabac et de l’alcool.
20
Nos analyses des résultats obtenus dans 9 études, incluant 165 056 patients,
indiquent que les suppléments en vitamines antioxydantes et sélénium ne
réduisent ni le risque ni la mortalité associés à un cancer de la prostate.
Jiang et al. Nutrition and Cancer 2010
Nos résultats indiquent que les suppléments en vitamines ne peuvent avoir
une incidence sur l’apparition et la sévérité d’un cancer de la prostate
Stratton and Goodwin, Fam Pract. 2011.
Antioxydants – Anticancéreux ?
CONCLUSIONS:
21
Anticancéreux :
Priver les tumeurs de nutriments et d’oxygène
Lésion
précancéreuse
Mutations
22
Tumeurs et oxygène
Vaisseau
sanguin
Normoxie
Hypoxie
Nécrose
Concentration
en oxygène
Coupe histologique d’une tumeur
La tumeur prolifère si rapidement que la croissance normale des
vaisseaux ne peut pas établir une distribution d’oxygène suffisante.
La tumeur se trouve dans un environnement pauvre en O2 = hypoxie
23
Angiogenèse
Formation des nouveaux
vaisseaux sanguins dans
la tumeur
La tumeur répond à cette hypoxie par la synthèse de facteurs qui
attirent les vaisseaux sanguins = angiogenèse
Initiation
Prolifération
Progression
Tumeurs et oxygène
24
Tumeurs et oxygène
Anticancéreux biologiques :
Anticorps contre les facteurs sécrétés par la
tumeur pour attirer les vaisseaux sanguins vers
elle.
→ Régression de la tumeur chez la souris
→ Retard significatif de la progression des
tumeurs chez les patients traités (cancer du colon
et du poumon).
Problème:
Dans certains cas, après une régression initiale, les tumeurs et/ou
des métastases plus résistantes et plus agressives peuvent
apparaître. 25
Dommage
à l’ADN Mutation
Mutation dans
des gènes
facilitant les
mutations
Sélections
à
répétition
Sélections
pour des
cellules
malignes
Cancer avec
symptômes
détectables
exogène
endogène
Les cellules d’un cancer ne sont pas équivalentes
Progression d’un cancer
15 – 40 années
26
Concentration
en oxygène Les différentes cellules
tumorales n’ont pas la même
sensibilité vis-à-vis de l’hypoxie.
L’inhibition de l’angiogenèse
peut sélectionner des clones
résistants à l’hypoxie.
Le même constat a été fait pour
la radio- et la chimio-thérapie
Tous les traitements du cancer peuvent faire
émerger des clones hyper résistants.
27
Anticancéreux
Empêcher une cellule de devenir cancéreuse Cellule
normale
Dommage de
l’ADN
28
Vaccination préventive contre les agents provoquant un cancer ou
augmentant considérablement le risque de développer un cancer.
Vaccination contre des virus oncogènes, des bactéries et des parasites :
Virus
Hépatite B cancer hépatocellulaire
Hépatite C cancer hépatocellulaire
Virus du papillome col de l’utérus
Herpes virus 8 sarcome de Kaposi
Virus d’Eppstein-Barr lymphome
HTLV-1 leucémie
Bactérie
Hélicobacter pylori estomac, lymphome
Parasite
Schistosome vessie
Trématode cholangiocarcinome
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Anticancéreux
Eliminer les cellules précancéreuses,
les cellules cancéreuses et les
métastases
Cellule
normale
Dommage de
l’ADN
Cellule
« initiée »
Prolifération
d’un clone
Lésion
précancéreuse
Mutations
Tumeur
maligne =
cancer
Métastases
30
Un cancer qui s’est développé s’est échappé de la
surveillance par le système immun
31
Analyse du
système immun Analyse des
antigènes tumoraux
Vaccination
Peptides
Protéines
Virus produisant
l’antigène tumoral
Cellules immunes du malade
stimulées par l’antigène tumoral
Immunothérapie active : vaccination contre le cancer
Toxicité ??
Réponse immune ??
Tumeur ??
32
Immunothérapie active : vaccination contre le cancer
Vaccination préventive contre les antigènes de surface des cellules
cancéreuses chez des patients à risque.
Vaccination curative contre les antigènes (sucres, protéines,
glycoprotéines, glycolipides isolés et modifiés pour les rendre plus
immunogènes) de surface des cellules cancéreuses chez des patients
atteints d’un cancer.
Cancer du colon: vaccination de patients atteints de
poly-polyposes avancées (Adénomes bénins
précancéreux de la muqueuse du colon).
Potentiellement applicable à tous les cancers
Problème : Auto-immunité
Actuellement un seul vaccin est autorisé pour un traitement de cancer 33
Présente chez tous les êtres vivants
Très rapide
Non spécifique
Efficace contre les microbes de l’environnement quotidien
Efficace contre les microbes pathogènes en faible quantité
Composée de :
- protéines et peptides qui peuvent tuer des bactéries et des champignons
- cellules qui peuvent « manger » microorganismes et cellules mortes
(phagocytes, macrophages)
Nécessaire pour déclencher l’immunité acquise
Immunité innée
34
Macrophage
Signalisation
via des récepteurs
Endocytose,
processing et
présentation des antigènes
Modulation
de la réponse
immune
Tolérance
L’antigène tumoral est reconnu par une cellule du système immun mais
n’induit pas une réponse ou une activation.
Cellule
tumorale
Antigènes
tumoraux
circulants
Treg
D’après: Arnoudsen et al. Curr Op Immunology, 2006
35
Réponse
cytotoxique;
élimination de
la tumeur
Endocytose,
processing et
présentation des antigènes
Cellule
tumorale
Antigènes tumoraux
circulants modifiés
Pour une réponse anti-tumorale efficace l’antigène doit être modifié
et/ou associé à des immunostimulants forts.
Signalisation
via des lectines
D’après: Arnoudsen et al. Curr Op Immunology, 2006
Macrophages
Tcyt Tcyt
36
Le travail d’un lymphocyte cytotoxique :
Lymphocyte
Cellule infectée
par un virus
Avant Après
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Immunité acquise
Arrivée plus tard dans l’évolution des espèces :
apparue avec les vertébrés il y a 800 millions d’années.
pas transmise dans la descendance
Très efficace mais seulement après un
Délai de 7 à 10 jours
Peut être dirigée contre tout :
substances chimiques, molécules d’origine diverse, microorganismes
Composée de : - protéines solubles (anticorps et « hormones » = cytokines)
- cellules (lymphocytes qui produisent les protéines solubles en très grande quantité
et lymphocytes qui peuvent tuer les cellules infectées)
Dotée d’une mémoire
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Peptides
Protéines
Virus produisant
l’antigène tumoral
Cellules tumorales
du malade
Toxicité ??
Spécificité ??
Tumeur ??
Analyse des
antigènes tumoraux
Immunothérapie passive : traitement par anticorps thérapeutiques
Diagnostique Production d’anticorps monoclonaux
humanisés Traitement
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Anticorps utilisés en immunothérapie contre le cancer :
Contre des antigènes de surface dans le but d’éliminer les cellules cancéreuses.
Rituximab (Rituxan) contre un antigène présent sur les lymphocytes .
Depuis 1997, efficace contre les lymphomes non-Hodgkiniens.
Contre des récepteurs à la surface des cellules cancéreuses qui relayent un
signal de l’extérieur vers l’intérieur d’une cellule provoquant sa prolifération.
Les anticorps inhibent la transmission et ralentissent la croissance cellulaire.
Cétuximab (Erbitux) contre le récepteur du facteur de croissance des cellules
épithéliales (muqueuses) .
Depuis 2004, efficace contre le cancer du colon et de la tête et du cou.
Contre des facteurs de croissance des cellules endothéliales et qui
inhibent la formation les vaisseaux sanguins.
Bevacizumab (Avastin) contre le récepteur du facteur de croissance des cellules
endothéliales .
Depuis 2004, efficace contre le cancer du colon, cancer du poumon, cancer du sein.
40
Anticorps autorisés en clinique
41
Action normale
La modification des anticorps peut élargir leur rayon d’action :
42
Macrophage,
immunité innée
Lymphocyte auxiliaire,
immunité adaptative
anticorps etc...
Lymphocyte cytotoxique,
immunité adaptative
élimination des cellules
infectées ou différentes
Lymphocyte régulateur,
immunité adaptative
limite l’action
du système immun
La régulation de la réponse immune est perturbée dans le cancer :
CTLA-4
X
X
CTLA-4
CTLA-4
Les cancers sont envahis par
des cellules immunitaires mais
elles ne sont pas activées.
43
Macrophage,
immunité innée
Lymphocyte auxiliaire,
immunité adaptative
anticorps etc...
Lymphocyte cytotoxique,
immunité adaptative
élimination des cellules
infectées ou différentes
Lymphocyte régulateur,
immunité adaptative
limite l’action
du système immun
Un anticorps thérapeutique peut rétablir la
réponse immune contre le cancer :
CTLA-4
Anticorps
thérapeutique
X
CTLA-4
44
Ipililumab (Yervoy) autorisé depuis 2011 pour traiter des mélanomes
métastatiques en combinaison avec une vaccination contre un antigène
tumoral.
Les anticancéreux biologiques qui stimulent ou activent le
système immun peuvent soigner tous les cancers car ils ne sont pas
ciblés spécifiquement contre un seul type de cancer.
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Extraits de champignons, d’algues
et de la levure du boulanger
Laminaria digitata
Ganoderma lucidum
Saccharomyces cerevisiae 46
Chan et al.,Journal of Hematology & Oncology 2009
Le principe actif :
des polysaccharides semblables à la cellulose qui sont
des éléments structuraux de la paroi des champignons,
des levures, des algues marines et de certaines plantes.
Les beta-glucanes
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Chan et al.,Journal of Hematology & Oncology 2009
Paroi d’un champignon
Glycoprotéine
Mannoprotéine
Mannoprotéine
Membrane Plasmique
Chitine
β-Glucane
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Les fragments de beta-
glucanes se fixent à un
récepteur et l’activent.
Chan et al.,Journal of Hematology & Oncology 2009
Les beta-glucanes et le système immun :
Granulocytes
Cellules cytotoxiques,
Cellules NK
Les beta-glucanes renforcent la
reconnaissance des anticorps
thérapeutiques par les cellules
chargées d’éliminer les cellules
tumorales.
Cellule tumorale
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Qi et al.,Blood 2011
Taille de la tumeur Survie des souris traitées
PGG = β-glucane soluble; BCP8 = anticorps contre la tumeur
Les beta-glucanes renforcent l’immunothérapie contre le cancer
Chez les souris par injection intraveineuse en combinaison
avec des anticorps thérapeutiques.
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Les anticancéreux biologiques et naturels
donnent un nouvel essor à l’immunothérapie
des cancers.
L’activation des défenses naturelles à l’aide des anticorps
thérapeutiques récents, renforcée par des anticancéreux
utilisés depuis des millénaires, peut nous aider
à combattre la maladie.
Ces traitements modernes seront plus efficaces encore s’ils peuvent
être combinés avec de nouveaux inhibiteurs des voies d’activation de
la prolifération cellulaire.
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