Le syndrome de LynchLe syndrome de Lynch

GastroGastro--entérologie et Gynécologieentérologie et Gynécologie

Dr Sophie LEJEUNE-DUMOULIN

Service de Génétique clinique – CHRU LILLE

Journée François Sailly – CGMN

13 avril 2012

Familiaux 15%Génétiques 5%

La survenue d’un cancer est le résultat d’interactions entre un individu (patrimoine génétique) et son environnement

Syndrome de Lynch

Environnement

Gènes

sporadiques familiaux génétiques

Sporadiques 80%

Syndrome de Lynch

Le syndrome de LYNCH(=Lynch I = Lynch II = HNPCC)

Initialement décrit dans des familles avec multiples cancers digestifs > « HNPCC » (hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) mauvaise dénomination car ne tient pas compte du mauvaise dénomination car ne tient pas compte du spectre tumoral et notamment du risque de cancer gynécologique

Le syndrome de Lynch est une maladie génétiqueresponsable chez l’adulte d’une prédisposition aux cancers colorectaux et aux cancers gynécologiques

Données de l’étude Eriscam, étude nationale, 537 familles (2010). Risques cumulés à 70 ans (JAMA. 2011 Jun 8;305(22):2304-10)

Risques tumoraux dans le syndrome de Lynch

Risques cumulés de cancer colo-rectal en fonction du gène impliqué

Risques cumulés de cancer de l’endomètre et de l’ovaire en fonction du gène impliqué

2. Risque de cancer gynécologique

- Endomètre : 33%

- Ovaire (carcinome endométrioïde, carcinomes à cellules claires ++) : 9%

1. Risque de cancer colo-rectal

- 40% chez l’homme

- 30% chez la femme

Risques tumoraux dans le syndrome de Lynch

3. Autres

- Voies excrétrices urinaires : 1.9% ; estomac : 0.7% ; intestin grêle et voies biliaires : 0.6%.

1. Prise en charge du risque de cancer colorectal

- Début de la surveillance digestive à 20 ans- Début de la surveillance digestive à 20 ans

- Endoscopie complète avec coloration à l’indigo-carmin tous les 2 ans

- Place de la chirurgie préventive (INCA août 2009):- la colectomie sub-totale est une alternative à la colectomie

segmentaire (risque de cancer métachrone entre 15 et 30% à 10 ans)

2. Prise en charge du risque de cancer de l’endomètre-Surveillance annuelle à partir de 30 ans (échographie +/- biopsie endomètre) limites : efficacité, acceptation, …

Place de la chirurgie préventive:- L’hystérectomie est recommandée à la place du traitement conservateur

en cas d’indication de chirurgie utérine (fibrome)- L’indication d’une hystérectomie/annexectomie doit être

systématiquement discutée après accomplissement du projet parental- lorsque l’indication d’une annexectomie est retenue, il est recommandé

d’y associer une hystérectomie prophylactique- l’ hystérectomie/annexectomie doit être envisagée en cas de chirurgie

pour cancer colique localisé chez une femme ménopausée

3. Pour les autres risques tumoraux (sauf endomètre), les risques sont plus faibles et il n’y a pas de modalités risques sont plus faibles et il n’y a pas de modalités consensuelles de dépistage :

- Estomac : réalisation d’une FOGD lors de 1ère colo avec éradication H Pylori

- Surveillance des voies urinaires, surtout si ATCD dans la famille

Altération d’un des gènes MMR : MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2

Rôle dans la réparation de l’ADN

Absence de production de la protéine correspondante

Information génétique

Conséquences tissulaires

Etude des gènes en biologie moléculaire à partir d’un plvt sanguin

Altération de réparation de l’ADN : accumulation d’erreurs génétiques dans les cellules

Voie de carcinogénèse

Absence de production de la protéine correspondante

Conséquences tissulaires

Spécificité du syndrome de Lynch : l’analyse de la tumeur est un élément clef du diagnostic

Étude du phénotype tumoral

ImmunoHistoChimie : expression des protéines MLH1, MSH2, MHS6 et PMS2

Perte ou conservation de l’exP

Altération de réparation de l’ADN : accumulation d’erreurs génétiques dans les cellules

Voie de carcinogénèse

Étude de la qualité de réparation de l’ADN (instabilité des microsatellites = RER)

Tumeur stable (MSS) ou instable (MSI)

Absence de production de la protéine correspondante

Conséquences tissulaires

Spécificité du syndrome de Lynch : l’analyse de la tumeur est un élément clef du diagnostic

Étude du phénotype tumoral

ImmunoHistoChimie : expression des protéines MLH1, MSH2, MHS6 et PMS2

Perte ou conservation de l’exP

Altération de réparation de l’ADN : accumulation d’erreurs génétiques dans les cellules

Voie de carcinogénèse

Étude de la qualité de réparation de l’ADN (instabilité des microsatellites = RER)

Tumeur stable (MSS) ou instable (MSI)

Indication d’analyse du phénotype tumoral

Critères actuels :

-Tout cancer du spectre tumoral (colon, endomètre, estomac, ovaires, urothélium, IG, voies biliaires,)

survenu < 60 anssurvenu < 60 ans

- tout cancer du colon avec un ATCD au 1er degré de cancer du spectre tumoral, quel que soit l’âge

Remplacent les critères de Bethesda, Bethesda modifiés ….

Cancer du spectre < 60 ans

Ou 2 K (colon et/ou endomètre) qq soit l’âge

Phénotype tumoralphénotype RER (Dr Buisine) +/- IHC : anat-path

Prescripteurs : chirurgien, anat-path, gastroentérologue, oncologue, oncogénéticien

RER –

IHC nle

RER+

MLH1-/ PMS2-

RER+

MSH2-/MSH6-

Étude en biologie moléculaire des gènes MMR

-oncogénéticien

syndrome de LynchCancer

sporadique

- 2 Cancers du spectre tumoral, liés au 1er degré, l’un < 50 ans

Et quand l’étude du phénotype tumoral n’est pas possible (tumeur trop ancienne > 10 ans, …)

Suspicion de syndrome de Lynch basée sur des critères cliniques

- cancer du colon < 40 ans

Indication d’une consultation d’oncogénétique

Si possible , chez un patient malade

Ces critères remplacent les critères d’Amsterdam

Conséquences pour la famille

-Transmission de l’information au sein de la famille +++

- tests génétiques chez les apparentés (médecine préd ictive/Article 145-15-5 du décret N°2000-570 du 23 juin 2000)

Tests génétiques et médecine prédictive

1. Autonomie : respect du droit de savoir ou ne pas savoir, participation volontaire, consentement éclairé

2. Droit au secret2. Droit au secret-- Confidentialité des données Confidentialité des données génétiquesgénétiques-- Employeurs et assureurs ne Employeurs et assureurs ne peuvent imposer ni la réalisation peuvent imposer ni la réalisation de tests génétiques, ni la de tests génétiques, ni la communication de leurs résultatscommunication de leurs résultats

En résumé, le syndrome de Lynch…

- Prédisposition aux cancers colorectaux et aux cancers gynécologiques (endomètre ++, ovaires+)

- élément clef du diagnostic : le phénotype tumoral

indication : tout cancer de l’endomètre et/ou de l’ ovaire < 60 ansindication : tout cancer de l’endomètre et/ou de l’ ovaire < 60 ans

- prise en charge :

- surveillance clinique et paraclinique annuelle ++ > 40 ans - discussion de chirurgie préventive au cas par cas

- intérêt du diagnostic pour la patiente (risque de cancer colorectal associé) et pour ses proches ++

Merci de votre attention!