GEFITINIB=IRESSA®

Lavisse CharlotteMaréville JulieMarceau Alice

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Le cancer du poumon: un besoin médical incontestable

= cancer le plus meurtrier dans le mondeIl provoque plus de décès que le cancer du sein et

du colon réuni!

Le cancer du poumon non à petites cellules CBNPC (NSCLC) est la forme la plus fréquente (80% des cas)

Marché

Epidémiologie (1)

Etude faite sur 5667 patients atteints de cancer bronchique (137 centres)

Touche principalement les hommes (84%)

Bien que le taux d’incidence du cancer du poumon est resté quasi stable chez les hommes dans le milieu des années 80 il a continué d’augmenter chez les femmes ( développement du tabagisme chez la femme).

Epidémiologie (2)

EGFR comme cible biologique

Expression de l’EGF-R dans différents types tumoraux

Tumeurs exprimant fortement l’EGF-R

CBNPC 40 – 80%

VADS 70 – 100%

Sein 15 – 90%

Colon 25 – 80%

Prostate 40 – 80%

Pancréas 30 – 50%

Estomac 30 – 70%

Ovaires 35 – 70%

Rein 80 – 100%

Illustration de la surexpression du récepteur HER1 dans le cas du cancer du poumon

Histologie d’une biopsie de poumons humain. Immunohistochime anti EGFR (signal marron)

A) tissu normal, D) Cancer du poumon grade 4.

Structure de l’EGF-R

Fonctionnement du récepteur à activité tyrosine kinase

Liaison ligand/récepteur

Dimérisation du récepteur Transphosphorylation=transactivation des sites TK

Transduction du signal en cascade jusqu’au noyau

Effets métaboliques Effets mitogèniques

Modulation de la différenciation

Survie cellulaire

Effet prolifératif

Effet pro-angiogéniqueRecrutement des nouveaux vaisseaux

Domaine intracellulaire

Membrane cellulaire

Domaine extracellulaire

Cytoplasme

Noyau

Activation des gènesProgession au cours

du cycle cellulaire

Tyrosinekinase

Autre adapteur ou

enzyme

ADNADN

EGF

EGF-R

G2 M

G1

S

Tyrosinekinase

Rôle de l’EGF-R (1)

Activation du récepteur à l’EGF

Stimule la prolifération cellulaire incontrôlée

Inhibe la cellule à initier l’apoptose

Augmentation de la mobilité cellulaire

Stimule la sécrétion protéique

Différenciation et dédifférenciation cellulaire

Blocage du récepteur de l’EGF et conséquences

Prolifération cellulaire

Résistance à l’apoptose

Angiogenèse

Métastases

BLOCAGE

Mort cellulaireBlocage des voies de transduction

Anticorps monoclonaux

Inhibiteurs de la tyrosine

kinase

Couplage ligand-toxine

LigandLigand Ligand

Relation Structure/Activité

Famille: 4-anilinoquinazoline In vitro: IC50=5 et 50nM pour des cellules portant

l’EGFR

lipophilie:NH en 4

groupement en méta de l’aniline In vitro: IC50=9 et 80nM In vivo: meilleure efficacité antitumorale

Essais: VO, 200 mg/kg/jr Substitution en 6 : Influence favorable sur la

pharmacocinétique, la basicité, la solubilité et la lipophilie

Substitution en 6:

Essais cliniques

In vivo: Inhibition de la croissance de xénogreffes humaines exprimant EGFR

Etudes de Phase 1:But: étude de la tolérance, DMT,

pharmacocinétique

Effets indésirables éventuels

Petit nombre de volontaires sains

de personnes souffrant d’un cancer

Bonne tolérance chez le sujet sain Administration par VO

DMT:Sur 64 patients atteints de tumeurs variées:

3/9 : DMT= 700-1000 mg/jr

Effets indésirables habituels:Sur 127 patients recevant 150-400 mg/jr:

Toxicité cutanée: 58 %

Diarrhée: 44 %

Nausées: 25 %

Vomissements: 22 %

Bonne tolérance:

Astra Zeneca 05/2004

Autres: Troubles de la vue,saignements, augmentation d’enzymes, inflammation du pancréas, des poumons…

Etudes de phase 2: IDEAL 1-2 :Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer

2 doses: 250 et 500 mg/jr par VO, en continu

Monothérapie

Patients avec CBNPC de stade 2, 3 et 4

IDEAL 1: 1 ou 2 lignes de chimiothérapie (sels de Pt)

65 % des patients étaient symptomatiques

IDEAL 2 : au moins 2 lignes de chimiothérapie ( sels de Pt et Docétaxel )

Tous symptomatiques

Recherche de la dose optimale:

H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003)

Dose optimale: 250mg/jr

Astra Zeneca 05/2004

Etudes de phase3: INTACT 1-2 : (Iressa NSCLC Trial Assessing Combinaison Traitement )

Tester l’association Géfitinib + Chimiothérapie de 1ère ligne

Intact1: Cisplatine + GemcitabineIntact2: Paclitaxel + Carboplatine

H.Johnson.Elsevier.Lung Cancer (2003)

Echec en Phase 3:

Pas de bénéfice en + par rapport au placébo en terme de:Réponse objectiveSurvie médianeSurvie d’1 an

H.Johnson.Elsevier.lung cancer 2003

Conclusions des essais cliniques:

Conclusions classiques: Pharmacocinétique, CI …

Efficacité antitumorale

Bonne tolérance

Peu d’ effets secondaires

Dose optimale de 250 mg

Mais: Echec en Phase 3

Pas d’augmentation de survie

Résultats insuffisants du géfitinib La plupart des patients avec NSCLC ne

répondent pas cliniquement Pas d’allongement de la survie ( pas de

demande d’AMM en Europe) Mais 10% des patients ont une réponse clinique

rapide et spectaculaire Donc recherche de mutations des gènes de

l’EGFR dans les tumeurs de ces patients

METHODES

Analyse des séquences nucléotidiques d’échantillons de tumeurs

Analyses fonctionnelles des mutants de l’EGFR

Analyse des séquences nucléotidiques

Patients atteints du NSCLC de l’hôpital du Massachusetts de Boston

Echantillons de tumeurs obtenus lors de procédures diagnostiques ou chirurgicales

Analyse de la séquence entière codant pour l’EGFR ADN extraits des échantillons Les 28 exons amplifiés Fragments de PCR séquencés et analysés dans les 2

directions (sens et anti-sens)

Analyses fonctionnelles des mutants

Expression des protéines mutées dans des cultures cellulaires

Résolution des protéines par électrophorèse Analyse Western-Blot avec un agent chimique

luminescent Autophosphorylation de l’EGFR (reflet de

l’activation du R) mesurée grâce à un Ac anti-EGFR (Ac contre TyrP position 1068)

Caractères cliniques des patients ayant une réponse au géfitinib

Femme N’ayant jamais fumé Ethnie japonaise Tumeur bronchoalvéolaire

Exemple de réponse significative au géfitinib chez un patient avec NSCLC réfractaire

Mutations de l’EGFR des patients avec une réponse au géfitinib

Aucun réarrangement dans le domaine extracellulaire de l’EGFR

8 patients sur 9 avec mutations hétérozygotes, toutes groupées dans le domaine Tyr kinase

Mutations apparues durant la formation de la tumeur : délétions au niveau de l’exon 19 substitutions d’AA au niveau de l’exon 21

Exemples de mutations somatiques dans le domaine Tyr kinase de l’EGFR de patients avec NSCLC

Mutations de l’EGFR des patients avec une réponse au géfitinib (suite)

En comparaison, aucune mutation observée pour 7 patients n’ayant pas de réponse au géfitinib

Mutations similaires détectées dans tumeurs de 2 patients sur 25 avec NSCLC qui n’ont pas été exposés au géfitinib

Mutations n’affectent pas la stabilité de la protéine Activation par EGF de EGFR mutant 2 à 3 × > à

activation de l’EGFR de type sauvage R mutants beaucoup plus sensibles à inhibition par

géfitinib que R sauvage

Mutants de l’EGFR: activation par EGF accrue et sensibilité au géfitinib augmentée

Discussion

Mutations spécifiques dans domaine Tyr kinase de l’EGFR corrélées à réponse spectaculaire au géfitinib

Mutations regroupées au niveau de la poche de liaison à ATP dans domaine Tyr kinase de l’EGFR

Mutations augmentent stabilité de l’intéraction du géfitinib dans le site de liaison à l’ATP

Regroupement des mutations à l’intérieur de régions spécifiques de l’EGFR

développement d’un test diagnostic rapide et fiable pour guider l’utilisation du géfitinib

Mutations prédictives à sensibilité au géfitinib essais pour fournir prédiction précise des patients susceptibles de répondre au médicament

Accord entre Astra Zeneca et Virologic

Intérêt de la recherche de ces mutations

Mutations intéressantes pour trouver identifier les patients qui auront une réponse au géfitinib

Mais il existe des patients qui répondent bien au géfitinib et qui n’ont pas ces mutations

Donc d’autres facteurs ont un rôle dans la sensibilité au géfitinib

Mise en évidence d’un phénomène de résistance Seconde biopsie sur patient avec NSCLC dont tumeur

avait mutation augmentant sensibilité au géfitinib Après 2 ans de réponse au géfitinib, rechute (tumeur

avait progressé) Seconde mutation dans domaine Tyr kinase

(Thr remplacée par Mét position 790) Empêche accès au géfitinib mais maintient activité Tyr kinase après stimulation du ligand EGF

Autre molécule de la famille des 4-anilinoquinazolines : erlotinib=tarceva® (laboratoire Roche)

Inhibiteur de l’EGFR Tyr kinase Même taux de réponse que géfitinib Mécanisme de résistance Mais allongement de la durée de vie

Intéraction de l’erlotinib avec le domaine Tyr kinase de l’EGFR

AVENIR DU GEFITINIB

Attente des essais de Virologic pour trouver patients susceptibles d’avoir une réponse clinique bénéfique

AstraZeneca souhaite élargir le spectre d’action d’Iressa® : lancement d’essais cliniques de phase II sur les cancers colorectal, du cou, de la tête, du sein et de la prostate où EGFR est surexprimé

Affaire à suivre…

Références

Respiratory medecine(2005) M.reck

H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003)

IRESSA Rev 05/2004 Astra Zeneca

Journal of Pharmaceutcal and biomedical Analysis(2002)

Lancet oncology décembre 2002

European Journal of Cancer Novembre 2002

La revue de médecine interne (2003)

www.cancerbacup.org

www.ctsnet.org

www.theriaque.org

www.nature.com

NEJM : 24 February 2005

NEJM : 20 May 2004

www.medicalnewstoday.com