GENERALITES SUR LA

PHARMACOVIGILANCE (PV)

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L 5121-1 du CSP.

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Effet thérapeutique : effet recherché ou principal Effet secondaire : effet autre que l’effet thérapeutique recherché. Un effet dit « secondaire » n’est pas forcément « indésirable » : -  il peut être positif (+) c’est-à-dire bénéfique -  il peut être négatif (-), c’est-à-dire néfaste ou indésirable.

Attention ne pas confondre Evénement et Effet

Evénement indésirable ou adverse (adverse event ou AE) : événement néfaste chez un patient. La relation au médicament (causalité) n’est pas établie. Evénement indésirable grave (serious adverse event ou SAE)

Effet indésirable : effet néfaste chez le patient, autre que l’effet thérapeutique attendu. La relation au médicament (causalité) est établie. Adverse Drug Reaction ou ADR Effet indésirable grave (Serious adverse drug reaction ou SADR)

1) DEFINITIONS

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Définition Effet indésirable : Réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies usuelles normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage d’un médicament.

Effet indésirable inattendu : Effet Indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux définitions contenues dans les documents de référence : le RCP (résumé des caractéristiques du produit) ou la brochure investigateur (BI). Si effet décrit dans BI ou RCP : effet attendu Les documents de référence sont repris dans le protocole.

EIGI = effet indésirable grave inattendu EIGA Effet indésirable grave attendu.

Intensité de l’effet indésirable : C’est l’importance et le retentissement d’un effet indésirable sur la vie quotidienne d’un patient. (Différence avec Gravité)

Faible : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient. Moyen : perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient. Fort ou sévère : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient.

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Adverse event of special interest (AESI)

An adverse event of special interest (serious or non-serious) is one of scientific and medical concern specific to the sponsor’s product or program, for which ongoing monitoring and rapid communication by the investigator to the sponsor can be appropriate. Such an event might warrant further investigation in order to characterize and understand it. Depending on the nature of the event, rapid communication by the trial sponsor to other parties (e.g., regulators) might also be warranted. (Based on CIOMS VI)

EFFETS INDESIRABLES DES ESSAIS CLINIQUES

Ces AESI lors d’un essai clinique sont identifiés par l’investigateur, répertoriés par le promoteur (via l’ARC / CRO). Et ils seront transmis à l’ANSM.

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SUSAR : Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

Les SUSARs de l’essai clinique doivent être décodés pour être transmis. Fiche CIOMS, mais page complémentaire de renseignements à fournir pour ceux qui proviennent

des essais cliniques; Fiche CIOMS simple pour les SUSARs extérieurs à l’essai Suspected Adverse Reaction : Il est nécessaire d’avoir au minimum une suspicion de causalité entre un événement indésirable et

un médicament •  Toute notification est par principe au minimum d’imputabilité douteuse •  Le score de causalité peut éventuellement devenir nul (diagnostic positif d’une cause non-

médicamenteuse) Serious (Notion de gravité : différencie le AE du SAE et l’ ADR du SADR) •  Fatal (décès) •  Life-threatening (qui menace la vie) •  Hospitalisation or Prolongation of hospitalisation •  Involved persitence or significant disability or incapacity (incapacité) •  Congenital anomaly (anomalie congénitale) •  And Medically Important (Significant/Potentially serious) Event (needs an act)

Unexpected Absent du RCP du produit (Brochure Investigateur pour les produits en Développement)

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DEFINITIONS DE LA FREQUENCE DES EFFETS INDESIRABLES (RCP , Monographie VIDAL)

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents ≥ 1/100 et ≤ 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000 et ≤ 1/100

Rare ≥ 1/10 000 et ≤ 1/1000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base de données disponibles

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2.1) Bases réglementaires internationales : Normes CIOMS (Counsil for International Organizations of Medical Sciences)

•  I : International Reporting of Adverse Drug Reactions : Suspect Adverse Reaction Report Form

•  II : International Reporting of Periodic Drug-Safety Update (including Line listing)

•  III : Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on drugs

•  IV : Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs : Evaluating Safety signals

•  V : Current Challenges in Pharmacovigilance : Pragmatic Approaches

2) BASE REGLEMENTAIRES

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2.2) Bases réglementaires internationales en Pharmacovigilance : Normes ICH6

Clinical safety :

•  E1 : The Extent of Population exposure to Assesse Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life Threatening Conditions

•  E2A : Clinical Safety Data Management : Definitions and Standards for Expedited Reporting

•  E2B (R3) : Clinical Safety Data Management : Data Elements for Transmission of Individual Case Safety reports

•  E2C (R1) : Clinical Safety Data Management : Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs (with Addendum)

•  E2D : Post-Approval Safety Data Management : Definition and Standards for Expedited Reporting

•  E2E : Pharmacovigilance Planning 8

2.3) Bases réglementaires européennes Essais cliniques

Essais cliniques : Directives 2001/20 EC, 2003/94 EC, 2004 /27EC, Règlement 2004/726 EC, 2005/28 EC, 2010/84/EC

Pre-authorization Guidance documents : Volume 10, EUDRACT database •  Déclaration des SUSARs aux autorités de chaque pays où l’essai clinique se déroule : SUSARS

survenant dans l’essai clinique, SUSARs survenant hors essai clinique •  Registre de l’ensemble des événements indésirables Eudravigilance afin de centraliser et renforcer

la transparence et la communication

2013 DSUR (Development safety update report) texte ICH avec annexes régionales. Il remplace l’ancien rapport annuel de sécurité (CPP et AC).

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PMS (Post marketing safety) : •  Régulation (EC) n°726/2004 •  Directives (Pharmacovigilance) : 2001/83/EC, 2003/61/EC, 2004/27/

EC, 2010/83/EC •  General Guidance documents related to electronic reporting of

Individual Case Safety Reports •  Règlement 1235/2010 •  2012 Mise en place PRAC Pharmacovigilance Risk Asssessment

Committee

2.3) Bases réglementaires européennes PMS (post marketing safety)

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PHARMACOVIGILANCE dans le dossier d’enregistrement

Notice to Applicant : format du dossier CTD

Module 1 1.8 Pharmacovigilance plan 1.8.1 Pharmacovigilance system 1.8.2 Risk management plan (Plan de gestion de risque)

Module 2 2.7.4 Summary of clinical safety

Module 5 5.3.5 Reports of efficacy and safety studies 5.3.6 Post-marketing experience

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GVP (Guidelines on good Pharmacovigilance practices)

Publication de guidelines

16 modules publiés entre 2012 et 2015

Exemples

Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products

Module VII :Periodic safety update report

Voir le lien

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000345.jsp

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Plan de gestion de risque (PGR)

Règlement CE 726/2004 Art 6. Directive 2004/CE Art 8 (3).

a) Pré AMM : A chaque demande d’AMM doit être jointe une description détaillée du système de PV. Le cas échéant un plan de gestion de risque devra aussi être présenté.

Part I (ICHE2E) : Description du profil de sécurité d’emploi du médicament + Plan de PV : spécifique pour chaque risque, avec actions spécifiques et calendrier défini.

Part II : Evaluation du besoin ou non d’activités de minimisation + Plan de minimisation du risque (en sus de RCP/ Notice) Programme d’éducation, d’information, modifications des conditions d’accès.

b) En post-AMM : PGR allégé, au cas par cas, en fonction de nouvelles données de sécurité d’emploi.

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PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee

2010/84 depuis juillet 2012

Composé des états membres, 6 experts proposés par la Commission, 1 représentant des associations de professionnels de santé 1 représentant des Associations de patients

Mission : Evaluation du rapport bénéfice / risque dans le contexte de l’usage thérapeutique.

PBRER (Periodic benefit risk evaluation report) et PSUR (Periodic Safety Updated Report) PGR (Plan de gestion du risque) Eudravigilance Liste des médicaments sous surveillance Détection et analyse des signaux Arbitrage (article 31 et 107) PASS (post authorization safety studies) Veille bibliographique Recommandations sur la communication en matière de risque.

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Ancienne réglementation (Europe)

Nouvelle réglementation (Europe)

Dénomination

«Periodic Safety Update Report» (PSUR)

Periodic Benefit Risk Evaluation Report (PBRER)

Contenu Le PSUR doit contenir une synthèse de toutes les données de pharmacovigilances mondiales recueillies depuis le dernier PSUR soumis. Il se compose d’une description détaillée des cas individuels et doit s’accompagner d’une évaluation bénéfice/risque

Le PBRER doit contenir une présentation résumée des informations de sécurité recueillies depuis le dernier PBRER (mais pas de description détaillée) mais reprendre également l’ensemble des informations de sécurité compilées depuis la mise sur le marché. Une évaluation scientifique et une évaluation du rapport bénéfice/risque doivent faire partie intégrante du PBRER.

Création de la procédure d’évaluation européenne unique qui permet une harmonisation européenne et une mutualisation des moyens. Création du PRAC qui émet des recommandations sur toute question de pharmacovigilance.

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Ancienne réglementation (Europe) Nouvelle réglementation (Europe)

Dénomination «Periodic Safety Update Report» (PSUR)

Periodic Benefit Risk Evaluation Report (PBRER)

Fréquence de soumission

La mention de la fréquence de soumission n’est pas obligatoire dans l’AMM. La soumission est réalisée soit selon le schéma classique (tous les 6 mois au cours des 2 premières années suivant la mise sur le marché, puis une fois par an durant les 2 années suivantes, puis tous les 3 ans après l’obtention du renouvellement illimité ou immédiatement sur demande de l’autorité compétente).

La mention de la fréquence de soumission est obligatoire dans l’AMM. Elle peut être harmonisée pour les produits contenant la même substance active dans le but d’obtenir une évaluation unique.

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Ancienne réglementation (Europe) Nouvelle réglementation (Europe)

Dénomination «Periodic Safety Update Report» (PSUR)

Periodic Benefit Risk Evaluation Report (PBRER)

Produits concernés

La soumission du PSUR est obligatoire pour tous les produits selon la périodicité définie par l’AMM ou par l’ANSM.

Pour les médicaments génériques, les médicaments d’usage bien établi, les médicaments à base de plante ou les médicaments homéopathiques ; la soumission des PSUR n’est plus obligatoire (voir liste EURD) et se fait uniquement dans 2 conditions : lorsque l’AMM présente des conditions de soumission fixées à l’enregistrement de cette dernière ou lorsque l’ANSM en fait la demande (en raison de préoccupations relatives aux données de pharmacovigilance ou en l’absence de PSUR pour cette substance active).

Loi Huriet (1988) Directive Européenne 2001/20/CE Loi de Santé Publique 2004-806 du 9 août 2004 Bonnes pratiques de Pharmacovigilance BP PV : 2005, puis ANSM 2011 Un draft de BP PV est en préparation en 2016.

Décret 2006/477 du 26 Avril 2006 (13 arrêtés d’application du décret entre le 25 avril et le 24 Novembre 2006)

Arrêté du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités de déclaration des effets indésirables et des faits nouveaux lors d’une recherche biomédicale. Décret 2007/1860 du 26 décembre 2007 qui harmonise la réglementation française relative à la pharmacovigilance. Loi française du 30 décembre 2011 (Loi BERTRAND) transpose certaines dispositions de la directive 2010. Décret d’application Novembre 2012

2.4) Bases réglementaires de Pharmacovigilance en France

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Focus sur la Loi de décembre 2011

Déclaration de l’ensemble des EI graves ou non, attendus ou non.

Obligation pour les médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes et pharmaciens. Possibilité ouverte pour tous les autres professionnels de santé Possibilité ouverte pour les patients et les associations agréées .

Recueil des EI dans le cadre des RTU (Recommandations temporaires d’utilisation) c’est à dire utilisation hors AMM.

Possibilité de sanction financière pour le manquement du titulaire de l’AMM ou de l’exploitant en matière de signalement d’EI.

Mesure de protection des déclarants ou lanceurs d’alertes.

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3) LE SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE

Ensemble des techniques d’identification d’évaluation et de prévention des effets indésirables des médicaments. Organisé par un système national de PV, mise en place par l’ANSM, qui a pour but :

- de recueillir et de signaler les effets indésirables, - de les archiver et de les évaluer, - de mettre en place des enquêtes de pharmacovigilance.

Les patients peuvent déclarer des EI depuis Décembre 2011. Les Professionnels de santé (Loi BERTRAND) Tous les professionnels de santé qui délivrent, prescrivent ou qui utilisent le médicament participent à la PV. Ils notifient aux centres régionaux tout effet indésirable et tout mésusage du médicament. Sanctions en cas de non notification. => EI grave : EI qui est létal, qui menace la vie, ou qui provoque une hospitalisation ou prolonge l’hospitalisation, ou qui provoque une invalidité ou qui provoque une anomalie congénitale. => EI inattendu : effet indésirable qui n’a été jamais mentionné ni dans son type, ni dans sa gravité, ni dans sa fréquence. Les professionnels répondent aux enquêtes de pharmacovigilance. Ils informent le patient qu’il fait l’objet d’une notification. Ils doivent archiver toutes les informations concernant le malade notifié.

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Service de PV au sein des établissements pharmaceutiques EMA : titulaire de l’AMM (marketing authorization holder) ANSM : Etablissement pharmaceutique exploitant avec Ph Resp. Sinon Le promoteur en cas d’essai clinique.

Obligation de mise en place d’un service de PV et de nommer un directeur (médecin ou pharmacien) qui sera le correspondant direct avec l’ANSM. Dans un laboratoire exploitant il est sous la responsabilité du Pharmacien Responsable (C’est la personne qualifiée en France). Présence d’un médecin référent. Dans les autres pays : QPPV, pas forcément pharmacien ni médecin.

Rôles : Procédures (qualité du recueil EUDRAVIGILANCE, documentation des cas, évaluation, validation, déclaration, archivage (registre). Le laboratoire doit être répertorié à l’EMA pour pouvoir notifier les EI sous EUDRAVIGILANCE (EUQPPV) Formulaire particulier entre labo promoteur et CRO) tous les EI graves ou inattendus. EII related (Essais cliniques), emerging signal (post AMM) ⇒ Rapport immédiat (Procédure de expedited reporting) à l’ANSM.

Rédaction des rapports de PV : PBRER : Periodic Benefit-Risk Evaluation Report remplace au niveau européen les PSUR PSUR (Periodic Safety Update Reports) en français pour produits franco-français PSUR obligatoire : tous les 6 mois pendant deux ans , puis annuellement pendant 3 ans puis tous les 3 ans. Obligatoire pour les renouvellements d’AMM. Et doit se trouver dans un dossier de demande de rremboursement.

Sinon LIST EURD pour calendrier des PSUR en fonction de la molécule. Mise en place de toute enquête demandée par l’ANSM par l’intermédiaire des CRPV Il doit former les ARC, VM et DP à la PV

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Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV)

31 centres siégeant au sein d’un hôpital public et dans les services de toxicologie ou de pharmacologie. Le directeur est un médecin. Ces centres sont soumis au secret professionnel et aux Bonnes Pratiques de PV.

Rôles : 1 Recueil des observations et évaluation/ notification (fiche CERFA) provenant des professionnels et des laboratoires, des centres antipoison. Vérification de l’imputabilité Effets indésirables colligés et informatisés sur un fichier centralisé à l’ANSM

2 Travail d’enquêtes officielles (ANSM, Comité technique, enquête locale). Exemples : enquête sur les génériques ; enquête sur certains médicaments. Correspondent avec les laboratoires exploitants.

3 Mission de renseignement et de formation des professionnels (aide à la prescription, aide au suivi).

4 Amélioration des techniques de pharmacovigilance et formation des professionnels de santé (Ex DU dans les facultés).

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Direction de la surveillance Rôle centralisateur, organisateur et coordonnateur du système. et organisations par directions par pôles thérapeutique.

Comité technique de la pharmacovigilance 31 directeurs des centres régionaux. (réunions mensuelles) Il collecte les informations provenant des centres régionaux et des laboratoires. Evaluation globale des informations collectées selon les critères d’imputabilité : critères sémiologiques et chronologiques ( niveaux d’imputabilité) qui permettent d’imputer la responsabilité d’un médicament pour un EI. Il prépare le travail de la Commission nationale. Coordonne, recense et évalue les travaux et enquêtes réalisés par les CRPV. Comité technique qui coordonne les CEIP (Centres d’Évaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance)

Commissions d’évaluation initiale du rapport bénéfice risque (en pré AMM) et Commission du suivi du rapport bénéfice risque (post AMM) Mises en place début 2013. A partir des travaux et enquêtes du comité technique, elles proposent un avis au Directeur de l’ANSM sur les mesures à prendre concernant le médicament. Proposent des thèmes d’enquêtes nationales ou régionales. Commission d’addictovigilance / Comité des stupéfiants

Directeur de l’ANSM Assure la mise en place du système. Définit les orientations et la réglementation. Décide des thèmes d’enquête. Décide des mesures à prendre : retrait ou suspension d’AMM ou d’ATU; modification de la notice et du RCP, modifications des conditions de délivrance ou de prescription. 23

Echanges d’Informations

Professionnels de santé Service de PV Laboratoire pharmaceutique VM

ARC DP

Centres régionaux de PV

Comité technique de PV

Commissions Evaluation initiale et Commission suivi rapport Bénéfice

risque

Directeur de l’ANSM

Décision : Changement Notice, Changement RCP Enquête de PV, Suspension temporaire, Retrait de produit.

Recueil et évaluation régionale

Evaluation centralisée (nationale)

Notification CERFA

Avis (proposition)

Recueil des informations

Ministère EMA Eudravigilance (2012) OMS

Information Notification CIOMS

Information Notification

Patients

Directions « pôles » et métiers Groupes de travail PV

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4 Recueil : La Notification

Qui déclare et comment ? - Les professionnels de santé (médecin, pharmacien, sages-femmes, dentistes) par un formulaire administratif CERFA - Le titulaire de l’AMM (MAH) et/ou laboratoire exploitant (médicament déjà commercialisé) ou le laboratoire promoteur (produit en développement) par un formulaire CIOMS.

Quoi déclarer ? ICSR Individual Case Safety Report : observation individuelle d’effet indésirable susceptible d’être dû à un médicament.

EI graves (attendus ou inattendus) SUSAR (EC) ADR (UE) EI (hors UE) EI inattendus (graves ou non) EI non graves attendus (dans les PSUR). Cas de surdosage Exposition en cas de grossesse ou d’allaitement Autre effet ou situation ayant une conséquence néfaste potentielle ou avérée pour la santé. Toute observation de perte d’efficacité (exemple avec les vaccins, les contraceptifs,..) Tout effet jugé pertinent de déclarer.

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Quand déclarer ? Essais cliniques R 1123-47, en dehors des essais cliniques R5121-171

Effet grave inattendu (6 niveaux vus précédemment) : Décès et menace la vie : sans délai (processus de expedited reporting) au plus tard 7 jours calendaires SUSAR à l’EMA (Eudravigilance), à l’ANSM, au CPP, à l’investigateur coordonnateur, au comité de surveillance le cas échéant. Effet grave attendu (autre cas ) : au plus tard 15 jours calendaires

A qui déclarer ? EMA, ANSM, CPP, investigateur coordonnateur, au comité de surveillance le cas échéant

Rapport DSUR : Rapport avec toutes les informations de sécurité disponibles et liste des Effets indésirables graves au CPP et AC, dans les 60 jours après la date de clôture des données (DLP Data lock point) Sur demande de l’ANSM : transmission du registre des effets indésirables

Rappel : Possibilités de sanction financière pour le manquement du titulaire de l’AMM ou de l’exploitant en matière de signalement d’EI.

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DECLARATION SUR EUDRAVIGILANCE

Système européen pour rapporter et évaluer les SAR durant le développement et après la mise sur le marché du médicament.

EVCTM Eudravigilance Clinical Trial Module Faciliter le reporting électronique des ICSR (Individual Case Study Report) pour les SUSARs Directive 2001/20/EC

EVPM Eudravigilance Post Autorisation Module Regulatory EC N° 726/2004 Directive 2001/83/EC Volume 9A

Sponsor essai clinique Numéro EUDRACT Plan écrit d’implémentation de la transmission électronique Suivre les 10 étapes de l’implémentation Enregistrement à EUDRAVIGILANCE des ICSR (Individual Case Study Reports) Licence MedDRA requise

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5 Evaluation des effets indésirables

5.1 ) Codage

MedDRA (Medical Dictionnary for Regulatory Activities) Obligation d’utilisation par l’EMA.

Ce MedDRA a été développé par un groupe d’experts (EWG) venant d’ICH et de l’ OMS afin de trouver une harmonisation de la terminologie médicale.

Nécessité du codage : être clair, être concis, être complet, être « accurate », être spécifique si nécessaire.

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5.2 Evaluation : Imputabilité et démarche d’imputation

Objectif : essayer d’établir le lien de causalité entre la prise d’un médicament et la survenue de troubles nouveaux (survenue d’effets indésirables).

Estimer le degré de responsabilité du médicament entre l’événement et l’effet secondaire indésirable du médicament. Méthodologie pré AMM Directive 2001/20 « relatedness » relié ou non à un produit : unrelated, possibly related, probably related Méthodologie post AMM française : Cette démarche est établie sur des règles précises et repose sur 3 critères. (Professeur BEGAUD 1994)

Critère chronologique et évolutif ( C ) Critère sémiologique ( S ) Critère bibliographique (B)

Les deux premiers constituent l’imputabilité intrinsèque. Le troisième constitue l’imputabilité extrinsèque.

La responsabilité de l’imputation revient au médecin de pharmacovigilance. 29

Critère chronologique et évolutif ( C )

Sous unité chronologique : C’est le délai écoulé entre l’administration du médicament et l’apparition des premiers troubles. Très suggestif : exemple un choc anaphylactique survenant immédiatement après une injection Compatible : événement après le début du traitement sans que le délai soit particulièrement évocateur Incompatible : événement avant l’administration ou pas d’événement ou un cancer détecté quelques jours après la prise du médicament.

Sous unité évolutive : Caractère de l’évolution de l’événement après l’interruption du traitement et conséquences de la réadministration. Evolution suggestive : régression de l’événement après arrêt du traitement Evolution non concluante : il n’est pas établi de relation entre la régression de l’E et l’arrêt du TT. Evolution non suggestive : absence de régression d’un événement de type réversible (ou régression complète malgré la poursuite du traitement).

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Apparition de l’événement

Délai très suggestif Délai compatible Délai incompatible

Administration du médicament

Arrêt du médicament

Réadministration du médicament ( R)

R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0

C3

C1

C2

C1

C1

C1

C3 C1 C1

C1 C1 C1

C0

C0

Evolution suggestive

Evolution non concluante

Evolution non suggestive

R(+) Réadministration suivie de récidive R (-) Réadministration non suivie de récidive R (0) Non disponible ou non interprétable.

C3 Vraisemblable C2 Plausible C1 Douteuse C0 Incompatible

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Cotation du critère C :

C0 ou « Incompatible » : le délai de survenue des effets innocente le médicament. Exemple l’effet apparaît avant l’administration.

C1 ou « douteux » : délai douteux ou méconnaissance de l’évolution.

C2 ou « plausible » : délai concordant ou évolution favorable après arrêt du traitement.

C3 ou « vraisemblable » : la relation entre l’administration et la survenue des effets peut être considérée comme fortement suggestive. Si réadministration du produit => même trouble. Exemple : malaise qui apparaît aussitôt après une injection IV.

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Sémiologie : étude des signes de la maladie, étude de la symptomatologie Cette recherche se fait par le diagnostic différentiel du clinicien. Il envisage toutes les hypothèses expliquant les troubles pour ne retenir en fin de compte qu’une seule affection.

Cotation de 1 à 3

S1 : sémiologie douteuse. Autres causes non recherchées (absence de diagnostic différentiel) Ou autre cause mise en évidence.

S2 : Sémiologie plausible. Aucune autre cause trouvée (par élimination)

S3 : Sémiologie vraisemblable Preuve irréfutable de la responsabilité avec souvent examen complémentaire spécifique fiable (par exemple biologique)

Critère Sémiologique (S)

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Imputabilité intrinsèque (I)

C’est l’imputabilité intrinsèque (au malade et non pas au produit). Cela concerne un malade et pour le cas étudié. N’est pas extrapolable à d’autres patients. C’est le croisement des deux critères : 4 niveaux

S1 S2 S3 C0 I0 I0 I0 C1 I1 I1 I2 C2 I1 I2 I3 C3 I3 I3 I4

I4 : Imputabilité très vraisemblable I3 : Imputabilité vraisemblable I2 : Imputabilité plausible I1 : Imputabilité douteuse I0 : Imputabilité incompatible (exclue)

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Critère Bibliographique (B)

C’est l’imputabilité extrinsèque résultant de la consultation de la documentation médico-scientifique large en matière d’événements et effets analysés (bibliographie internationale et base de données). Cela qualifie le degré de nouveauté de l’effet inattendu ou toxique médicamenteux au moment de sa constatation.

B3 : effet notoire décrit et publié dans au moins une des références habituelles (RCP, VIDAL, MARTINDALE, MEYLER, COCHRANE, MEDLINE …)

B2 : effet non notoire seulement publié une ou deux fois dans des journaux.

B1 : effet décrit non publié dans les journaux de référence .

B0 : effet rapporté nouveau n’ayant jamais été décrit.

Imputabilité = I intrinsèque + I extrinsèque Qui détermine la responsabilité du médicament

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Imputabilité selon l’OMS (www.who-umc.org)

Certain : Relation temporelle plausible; ne peut être expliqué par la maladie ou un autre médicament; amélioration suggestive à l’arrêt du médicament; réapparition à la reprise du médicament (facultatif); événement cliniquement spécifique ou pharmacologiquement compatible.

Probable / Likely : Relation temporelle raisonnable; pas d’autre cause évidente; amélioration compatible à l’arrêt du médicament.

Possible : Relation temporelle raisonnable; autre cause possible; évolution à l’arrêt du traitement : manquante ou imprécise.

Unlikely : relation temporelle improbable; autre cause possible.

Conditional : en attente d’information.

Unclassifiable : non évaluable en raison des données manquantes.

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6) PHARMACOVIGILANCE ET ESSAI CLINIQUE

•  Si possible participation aux réunions d’investigateurs •  Formation des ARCs +++ .. Et chefs de projets •  Mise en place des circuits de remontée des informations (inclusions etc..) •  Mise en place éventuelle d’un Drug Safety Commitee ou Data Safety Monitoring

Board

Pharmacovigilance et mise en place de l’essai • Médicament expérimental et étude interventionnelle • Il y a une absolue nécessité à ce que l’on soumette à la PV une version non-finale du protocole • Si étude axée sur la tolérance, avis de la PV encore en amont • Approbation signée de plus en plus demandée • Même chose pour tous les éléments de l’étude (CRF) • La Directive essais cliniques prévoit donc une soumission du protocole aux autorités des pays où elle doit se dérouler • Chaque pays peut accepter ou refuser • La première autorisation d’un pays européen donne la date de naissance de l’étude et un numéro d’enregistrement par la base EUDRACT • L’autorisation de l’ANSM est donc nécessaire : le numéro reste le numéro EUDRACT

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OBLIGATIONS DE L’INVESTIGATEUR (Art. R. 1123-54 CSP)

Notification au promoteur :

– sans délai: tous les événements indésirables graves

+ follow-up (excepté ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate)

– des événements indésirables et des résultats d'analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour l'évaluation de la sécurité (conformément aux exigences de notification définies dans le protocole et dans les délais spécifiés par celui-ci)

– des informations complémentaires concernant les EIG

Évaluation de la gravité et du lien de causalité

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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR

•Évaluation en continue de la sécurité de chaque médicament expérimental (ou de chaque dispositif médical faisant l’objet de la recherche ou de tout autre élément expérimental). => Poursuite de l’essai, modification du protocole, arrêt de l’essai.

•Mise en place d’un dispositif et de procédures écrites permettant de garantir la qualité du recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables ainsi que des faits nouveaux.

•Évaluation de : - la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés, -  leur lien de causalité avec chaque ME (ou chaque DM faisant l’objet de la recherche) et les autres traitements éventuels, -  le caractère inattendu des effets indésirables.

•Tous les événements indésirables pour lesquels l’investigateur ou le promoteur estiment qu’une relation de causalité avec le ME (ou le DM) peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d’effets indésirables.

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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (Suite ) : déclaration immédiate

• Quoi ? –Effet indésirable grave inattendu (EIGI) survenu pendant l’essai –Faits nouveaux de sécurité survenant pendant ou après la fin de l’essai

•Quand ? (D0 date à partir du moment où une personne du promoteur est informé de l’événement circuit ARC=> CRO => Labo promoteur

– Si essai clinique portant sur : médicaments, produits de thérapie cellulaire et génique, tissus ou organes, dispositifs médicaux... :

• 7 jours : décès ou mise en jeu du pronostic vital (+ 8 jours pour le rapport de suivi) • 15 jours : autres EIGI + faits nouveaux de sécurité (+ 8 jours pour le rapport de suivi)

– Si essai clinique ne portant pas sur des produits de santé : • 7 jours (quelle que soit la gravité)

• A qui ? –Autorité compétente (ANSM) – CPP –Investigateurs concernés –Base Eudravigilance (soumission électronique européenne)

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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (suite): déclaration DSUR

Quoi ? Rapport DSUR (recommandation européenne)

1.  Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche •Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes (pendant la période couverte par le rapport)

•Analyse du profil de sécurité de l’élément expérimental et son impact sur les personnes •Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques observés s’il y a lieu.

•Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche.

2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les EIGI) survenus dans la recherche concernée, pendant la période couverte par le rapport.

3. Tableaux de synthèse de toutes les suspicions d’effets indésirables graves survenus depuis le début de la recherche permettant une vision globale de l’essai.

Quand ?

dans les 60 jours après un DLP de l’essai.

A qui ? à l’Autorité compétente (ANSM) et au CPP 41

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SAE form signé par l’investigateur

CRO / Promoteur

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