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Gènes, Cerveau et Cognition Pierre L. Roubertoux Génomique Fonctionnelle Plasticité et Physio-Pathologie de la Motricité UMR 6196, CNRS-Université de la Méditerranée , Marseille. I Génétique et mesure du QI comme estimation de « l’intelligence ». Pourquoi cherchent-ils - PowerPoint PPT Presentation
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Gènes, Cerveau et Cognition
Pierre L. Roubertoux
Génomique Fonctionnelle Plasticité et Physio-Pathologie de la Motricité
UMR 6196, CNRS-Université de la Méditerranée, Marseille
I
Génétique
et mesure du QI comme estimation
de « l’intelligence »
Pourquoi cherchent-ils les fondements génétiques du IQ?
- Darwinisme social (Vacher de La Pouge, Clémence Royer)
- «mixité raciale» menace le niveau intellectuel des nations occidentales (RB Cattell, 1937)
- Juifs (Royaume Uni, 1900, Galton, Down, Pearson)- Noirs (USA, Jensen, Rushton….)- Handicapés (Canada, Royaume Uni, France, USA…)
- 17 Mai 1954 fin des lois ségrégationnistes, transfert de la question sur le plan biologique- arguments « scientifiques » en faveur d’une biologie de la hiérarchie sociale (The bell
curve, Eysenck, Jensen, Rushton, Vernon, Sociobiology)
Michael Billig: L’internationale raciste, Paris, Maspéro, 1982
L’intelligence est-elle transmise héréditairement?
de 1970 à 2004:
plus de 21.000 articles, chapitres ou livres
resultats:
gènes et environnement
héritabilité:
de 60 à 76 %
X
SS
SS
ss
ss
ssSS
chromosome 2 chromosome 17chromosome 2 chromosome 17
chromosome 2 chromosome 17
- héritable n’est pas héréditaire
h2 = variance génétique/ variance phenotypique
(Roubertoux & Carlier: La Recherche, 1995, Roubertoux: O. Jacob, 2004, Roubertoux et al. Bréal, 2006).
- génétique n’est pas héréditaire, forcément
h2 = 67 %
II
recherche de gènes liés à la cognition
criblage exhaustif du génome
0
20
40
60
80
100
120
corr
élat
ion
entr
e pa
rent
s
Ge
rma
ins
ad
op
tifs
Ad
op
tés
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MZ
éle
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en
sem
ble
MZ
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DZ
éle
vés
en
sem
ble
Ge
rma
ins
éle
vés
en
sem
ble
Ge
rma
ins
éle
vés
sé
par
éme
nt
Par
en
ts -
en
fan
ts
Dem
i-g
erm
ain
s
Co
us
ins
corrélation attendue
corrélation observée
proximité génétique
(Roubertoux, Y a-t-il des gènes de comportement ? Paris Odile Jacob, 2004)
250
150
50
60 80 100 120
effe
ctifs
Mesures du quotient intellectuel
questions pérennes…
discussions sans fin sur la taille de h2 …toujours les mêmes outils jumeaux, adoptions…
et, en fin de compte,
les criblages exhaustifs du génome pour les QI n’aboutissent pas à des liaisons significatives, aucun QTL n’apparaît lié au QI.
Wehner et al., Nat Genet, 1997)
III
Gènes, cerveau, cognition
compréhension des pathologies de l’intelligence: une alternative
3 chromosomes
karyotypenormal
trisomie 21karyotype
-copie libre de HSA21 - translocation sur un autre chromosome - mosaicisme
Jérôme Lejeune1959
HSA21
1% du génome humain33,827,477bp
21 q : 281,116 bp199 gènes connus26 gènes posibles59 pseudogènes
225 gènes
(Antonarakis et al., Nature revues, genetics, 2004)
bras long
p 13p 12
p 11.2p 11.1q 11.1q 11.2
q 21
q 22.1
q 22.2q 22.3
SOD1
APP
16 J
acks
on s
igns
chromosome 21:régions and phénotypes:résultant de trisomies partielles
D21S17ETS2 Critical region
STCH
NCAM2
GABPA
APP
GRIK1TIAM1SOD1IL1OKBIFNAR1IFNGR2GARTSONRUNX1CRB1CRB3CHAF1B
SIM2HLCSTTC3DYRK1AKCNJ6KCN15ERGETS2HMG14PCP4DSCAMMX2MX1TFF3CBSCRYAA
CSTBD21S2056E
TMEM1PFKLC21ORF2UBE2G2SMT4H1ITGB2ADARB1COL18A1SLC19A1COL6A1COL6A2
LSSS100BHRMT1L1
46.00cM
39.50cM40cM
5Mb
StchHSA21HSA21
MMU16MMU16Grik1
GabpaNcam2App
10Mb
15Mb
34Mb
30Mb
25Mb
20Mb
55cM
50cM
60cM
65cM
70cM
71.50cM
17.00cM
18.00cM43.50cM
Sod1Tl10rb
MMU17MMU17
15Mb
Tiam1Runx1
GartIfnarSonIfngr2
CbrCbr3Chaf1bSim2
HlcsTtc3Dyrk1aKcnj6Kcnj15ErgEts2Hmg14Pcp4
DscamMx2Mx1Tff3
CbsCrylCstb
Nnp1Ube2g2
PfklSmt3h1Itgb2Tmem1D10Jhn13eCol18a1Col6a1Col6a2
LssS100bMnmt1l1Adarb1Slc19a1
MMU1MMU100
(adapted from Hatori et al. , Nature, 2000)
SOD1
SIM2
DYRK1A
MX1
5Mb
HSA21
10Mb
15Mb
34Mb
30Mb
25Mb
20Mb
MMU 16
MMU17MMU17
46.00cM
40cM
55cM
50cM
60cM
65cM
70cM
MMU10
MMU16
Ts6
5Dn
(tr
ansl
ocat
ion
)
Ts1
Cje
Ms1
Ts6
5
DC
R-1
DCR-1MMU16
HLCS
DSCR6
DSCR5
TTC3
230 E8 (670 K
b)
Strain
s 50 & 55
C21orf27C21orf18
CBR1C21orf19
CBR3
C21orf5KIAA0136
CHAF1B
CLDN14PSMD4
66
67
67.5
67.8
68
68.3
69
DSCR5
TTC3
DSCR3
DYRK1A
KCNJ6
141 G6 (475K
b)
Strain
s 4 & 28
152 F7 (570K
b)
Strain
s12 &
57
285 E6 (475K
b)
Strain
s 67 & 84
ORF21
Cbr1Cbr3Chaf1bCldn14 Psmd4
Sim2
Hlcs
Dscr6Dscr5Ttc3
Dscr3
Dyrk1a
Kcnj6
ORF5
S100
APP
Ts1
6 (t
ran
sloc
atio
n)
HS
A21
chim
eric
Pfkl
Fragments of Chromosome HSA21
Roubertoux et al., 2006, Behav. Genet, 2006
ndnd1.211.21Kcnj6Kcnj61.421.421.421.42Dyrk1ADyrk1A1.711.711.371.37Ttc3Ttc31.511.511.481.48Dscr5Dscr51.561.561.571.57HlcsHlcsndndndndPsmd4Psmd41.471.472.092.09Cldn14 Cldn14 1.471.471.651.65Chaf1Chaf1 bb1.271.271.261.262600005C20Rik2600005C20Rik1.621.621.461.46ORF5ORF51.911.911.171.17Cbr3Cbr31.571.571.431.43Cbr1Cbr11.551.551.391.39OORF18RF18
musclebraingene
Theoretical value.50 per one copy1.50 for 3 copies
12/17 genes are over expressedin brain
From Lyle et al., Nature, 2004; Kahlem et al. Genome research, 2004
MMU16MMU16 Mouse Mouse chrchr ??
Chromosomal Chromosomal fragment from fragment from human Q 22.2human Q 22.2
Mouse homologous Mouse homologous q 22.2 region q 22.2 region
transgenetransgene
p 13p 12
p 11.2p 11.1q 11.1q 11.2
q 21
q 22.1
q 22.2q 22.3
SOD1
APP
D21S17ETS2
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55
MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21
Orf21*+§Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3
C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B
CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4
66
Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*
67
67.5
67.8
68
68.3
69
Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§
Sim2*+§Sim2*+§
HlcsHlcs *+§*+§
Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§
Dscr3*+§Dscr3*+§
Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§
Kcnj6*+§Kcnj6*+§
HLCSHLCS
DSCR6DSCR6
DSCR5DSCR5
TTC3TTC3
DSCR5DSCR5
TTC3 TTC3
DSCR3DSCR3
DYRK1ADYRK1A
KCNJ6KCNJ6
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& 5
7
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train
s 6
7 &
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Orf5*Orf5*
- Est-ce que ce le cerveau et les comportements des souris trisomiques 21 correspond à ce qu’on sait des personnes trisomiques 21?
- Quelles corrélations entre les gènes du chromosome 21 et les caractéristiques comportementales ou neuroniques des personnes trisomiques 21?
trisomie 21
QI de 30 à plus de 70 (moyenne, entre 50 et 60)
tâches simples =
tâches complexes (repères spatiaux)
aptitudes nouvelles
mémoire à long terme
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0 E8
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s 5
0 &
55
MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21
Orf21*+§Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3
C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B
CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4
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Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*
67
67.5
67.8
68
68.3
69
Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§
Sim2*+§Sim2*+§
HlcsHlcs *+§*+§
Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§
Dscr3*+§Dscr3*+§
Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§
Kcnj6*+§Kcnj6*+§
HLCSHLCS
DSCR6DSCR6
DSCR5DSCR5
TTC3TTC3
DSCR5DSCR5
TTC3 TTC3
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DYRK1ADYRK1A
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Orf5*Orf5*
22
27
32
37
42
47
52
1 2 3 4 5 6 7 8
230 E8230 E8 141 G6141 G6 152 F7152 F7 285 E6285 E6 controlscontrols
11 22
3344
Tim
e to
rea
ch t
he
pla
tfo
rmT
ime
to r
each
th
e p
latf
orm
trialstrials
**
230 E8230 E8 141 G6141 G6152 F7152 F7
285 E6285 E6 controlscontrols
0
1
2
3
4
5
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7
nom
bre
d’ép
isod
es d
e no
mbr
e d’
épis
odes
de f
reez
ings
free
zing
s
(Chabert, Roubertoux, Behavior Genetics, 2003)
23
0 E8
(670
2
30 E
8 (67
0 K
bK
b))
Stra
ins
S
train
s 5
0 &
55
50
& 5
5
MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21
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C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B
CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4
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Cbr1Cbr1*+Cbr3Cbr3*
67
67.5
67.8
68
68.3
69
Chaf1b*+§Cldn14 *+Psmd4*§
Sim2*+§
Hlcs*+§
Dscr6*Dscr5*+Ttc3*+§
Dscr3*+§
Dyrk1a*+§
Kcnj6
HLCSHLCS
DSCR6DSCR6
DSCR5DSCR5
TTC3TTC3
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DYRK1ADYRK1A
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2 &
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S
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s 6
7 &
84
67
& 8
4
Orf5Orf5*
declarative procedural priming associative
declarativeproceduralpriming associative
declarative procedural priming associative
declarativeproceduralpriming associative
memories
declarative non-declarative
procedural priming associative
(Sérégaza, Soumireu-Mourat, Roubertoux, Behavior Genetics, in press)
(Milner, Squire, Kandel Neuron,1998).
Cerebrum 1101.26 ± 144.5 784.01 ± 20.46 - 28.8
Prefrontal cortex 40.27 ± 9.03 30.17 ± 3.8 - 25
Ant cingulate 2.68 ± .74 .72 ± 0.33 - 73
Inf parietal 8.95 ± 1.9 6.49 ± 1.24 - 27.5
Precentral gyrus 5.30 ± .73 4.8 ± 0.62 - 9.4
Inf temporale 11.32 ± 1.85 9.11 ± 0 .9 -19.5
Post central girus 8.7 ± 1.7 7.33 ± 0.5 - 15.5
Hippocampus 5.8 ± 0.74 4.28 ± 0.35 -26.3
Caudate 7.39 ± 1.2 6.28 ± 8 -15
Cerebellum 119.90 ± 13 84.2 ± 5.07 -29.6
Corpus callosum 28 ± 1.09 18.96 ± 0.99 -30
Adapted from Ras et al, Arch Neurol. 1995
controls TRS21
Brain MR protocol
Horizontal spectrometer dedicated to animal studies
Anesthesia set-up and monitoring devices(respiration, t°, ECG etc…)
mouse in a cradle inserted into the magnet
Bruker AVANCE Biospec spectrometer at 4.7 T
Brain MR protocol
Typical axial T2-weighted images of FVB mice (background for developing
TRS21 transgenics, and used as controls)
Volumetric study
Typical sagittal T2-weighted images of a FVB mouse
230E8 1/8
141G6 3/8
152F7 6/8
285E6 0/8
résumé
structures différant entre Tg et non-Tg
(Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)
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0 &
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MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21
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C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B
CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4
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Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*
67
67.5
67.8
68
68.3
69
Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§
Sim2*+§Sim2*+§
HlcsHlcs *+§*+§
Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§
Dscr3*+§Dscr3*+§
Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§
Kcnj6*+§Kcnj6*+§
HLCSHLCS
DSCR6DSCR6
DSCR5DSCR5
TTC3TTC3
DSCR5DSCR5
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7 &
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Orf5*Orf5*
Brain metabolism investigated by 1H MRS
EXITATOR AA
myo -Inositolglycine
cholineand derived
creatinephosphocreatine
N-acetyl aspartate
-proteines-amino acids-free lipids-si lactic acid
glutamate (neurones)glutamine (glia )
METABOLIC DISORDERS
MEMBRANE METABOLISMMYELINISATION/ DEMYELINISATION
ANOXY
INFLAMMATION (M)
EXCITOTOXICITY
METABOLISM NH3
CYCLE GLUTAMINE -GLUTAMATE
CELLULARITYBIOENERGETICSGLIAL MARKER
METABOLISM MEMBRANE
MYELINISATION/ DEMYELINISATION
INFLAMMATION
taurinescyllo-inositol
OSMOLYTES
OSMOLYTE GLIAL MARKER
AA EXCITATOR
NEURONAL MARKER
0.501.001.502.002.503.003.504.00 0.00
ppm
(Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)
230E8 2/34
141G6 3/34
152F7 25/34
285E6 0/34
summary
abnormal brain metabolism
measures
(preliminary data)
(Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)
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0 &
55
MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21
Orf21*+§Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3
C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B
CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4
66
Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*
67
67.5
67.8
68
68.3
69
Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§
Sim2*+§Sim2*+§
HlcsHlcs *+§*+§
Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§
Dscr3*+§Dscr3*+§
Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§
Kcnj6*+§Kcnj6*+§
HLCSHLCS
DSCR6DSCR6
DSCR5DSCR5
TTC3TTC3
DSCR5DSCR5
TTC3 TTC3
DSCR3DSCR3
DYRK1ADYRK1A
KCNJ6KCNJ6
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4 &
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2 F7
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12
& 5
7
28
5 E6
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train
s 6
7 &
84
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Orf5*Orf5*
Paradoxe35/24 métabolites anormaux associés avec 152F7 qui ne contient que 4 gènes
Questionsles gènes de D21S17 - ETS2 contribuent-ils à modifier l’expression des gènes situés hors de HSA21 ou de D21S17 - ETS2?
Méthodecriblage protéomique du génome murin
analyse différentielle de l’expression des gènes
- cerveau global (cervelet excepté)
- criblage de l’expression de 24,000 gènes
E8 G6 F7 E6
Cholinergic receptor musc1
FV
BE
8
FV
BG
6 FV
BF
7 FV
BE
6
= -2.1
+4.6
-4.2
24,000 genes
2 replicated strains per each YACfor detecting possible insertion effect230E8: L50 and 55141G6: L4 and L28152 F7: L12 and L57285E6: L84 and L67
sur et sous-expression de gènes hors de la région D21S17 - ETS2
230E8 141G6 152F7 285E6
230E8 251 111 68 17
141G6 412 59 9
152F7 307 14
285E6 39
(Roubertoux, Vidal et Sérégaza, preliminary results)
- sur et sous expression de gènes hors de la région D21S17 - ETS2
- modulation d’expression de 4 gènes par une trisomie de 152F7 152F7 contributent au fonctionnement du système cholinergique
- les 4 trisomies partielles modulent l’expression de gènes impliqués dans la mémoire (sous-unités du récepteur NMDA)
- 2 gènes mitochondriaux sont modulés par les trisomies partielles
Polymorphisms resulting in different families of proteins
Polymorphisms resulting in different amino acids but in proteins of the same family
(Roubertoux et al., Nature Genetics, 2003)
gène HmtDNA H
HmtDNA N
NmtDNA N
NmtDNA H
DSCRA Down syndrome region protein 5
< 1 < 1
TTC3 or TPRD tetratricopeptide repeat - 5.6 1.4
DSCRC Down syndrome region protein 3
< 1 < 1
DYRK 1A dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1a
- 2.9 2
D21S17D21S17
ETS2ETS2
HSA21HSA21vue obsolète des corrélations entre lesgènes de HSA21 et les caractéristiques de la trisomie 21
cerveaucomportement
cerveaucomportement
D21S17
ETS2
HSA21non-HSA21 nuclear genome
…mitochondrial
genome
?
?!
!!
!
autres pathologies
D7S1870
GT
F2I
RF
C2
CY
LN
2
GT
F2I
RD
1
NC
F1
WB
SC
R1/
E1f
4H
LIM
K1
EL
N
CL
DN
4C
LD
N3
ST
X1A
WB
SC
R14
WB
SC
R21
TB
L2
D7S2476
BC
L7B
BA
Z1B
FZ
D9
D7S489B
WB
SC
R5/
LA
B
WB
SC
R22
FK
BP
6
PO
M12
1
NO
LR
1
GT
F2I
RD
2
D7S489C
WB
SC
R18
Common WBS Deletion (~1.5Mb)
D7S2472D7S613
syndrome de Williams-Beuren
délétion hémizygote sur le chromosome 7
Glaser et al., 2002
conclusion générale
message
- des gènes sont liés à des déficits du développement
- agissent directement ou via des effets de cascade
- les résultats des cascades géniques modulrnt le fonctionnement cérébral et les activités cérébrales
mais
- les produits des gènes interagissent
- ce n’est pas un gène qui est lié à un phénotype mais un circuit génique
conséquences
- les espoirs issus du séquençage du génome humain doivent être reconsidérés
- la complexité des bases moléculaires de certaines maladies offre plus de possibilités d’attaques thérapeutiques
« Voilà le grand mot lancé: l’interaction, mot mal traité, employé à contresens, factotum de l’héréditariste honteux, de l’environnementaliste impénitent ou de l’œcuméniste béat. »