Gkn&ique et psychiatric

Jacques Mallet, Claudine Laurent, Roland0 Meloni, Marika Nosten-Bertrand

Les progres spectaculaires des techniques de decryptage du genome conduiront P l’identification des facteurs de susceptibilite genetique impliques dans les maladies complexes telles que la schizophrenic et la maladie maniaco- depressive. Ces progres permettront de mieux comprendre les interactions entre facteurs genetiques et environnementaux egalement impliques dans la pathogen&e de ces maladies.

Laboratoire de gtWtique mol6culaire de la neurotransmission et des processus neuro- d6g&xkatifs, UMR C9923 CNRS, hbpital de la Piti&Salp&triBre, 83, bd de I’Hbpital, 75013 Paris, France.

L a genetique moleculaire fait maintenant partie integrante de la recherche en psychiatric.

Ce domaine, qui se developpe de- puis une dizaine d’annees, a tout d’abord recu un accueil tres reserve des psychiatres et des geneticiens molecularistes. Nombreux parmi les premiers mettaient en doute l’implication de facteurs genetiques dans l’etiologie de ces affections, tandis que les derniers conside- raient que l’identification des fac- teurs genetiques de vulnerabilite representait une tache trop lourde au vu de la complexite de ces mala- dies et peut-etre surtout des diffi- cult& de diagnostic inherentes a ces pathologies. En depit de ces reti- cences et difficult&, ce domaine connait un developpement conside- rable, qui marquera l’histoire de la psychiatric. Pour illustrer les demarches adop- tees et les avancees scientifiques, nous traiterons plus spkifiquement de la maladie maniaco-depressive et de la schizophrenic. La maladie maniaco-depressive (MMD) est un trouble thymique caracterise par une perturbation cyclique de l’humeur avec des acces maniaques et/au melancoliques [21] accompagnes d’alterations des processus cognitifs et des fonctions neurophysiologiques comme le sommeil, l’appetit et la libido. Cette affection peut se manifester par des episodes depressifs alternant avec des episodes maniaques (forme bi- polaire) ou bien par une melancolie recurrente (forme unipolaire). La schizophrenic est une psychose de- lirante chronique caracterisee par des symptomes positifs (idles deli- rantes, hallucinations) et negatifs (ca- tatonie, caractere asocial). Ces symp- tomes ont tendance a evoluer vers un

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR i actualit& (lYY6) 7, 1, 31-X 0 f:lse\~ier, Pdris

deficit et une dissociation progres- sive de la personnalite [16, 211. La frequence de ces troubles dans la population generale est &levee. Selon les classifications, 0,6 a 1,6 % des individus sont atteints de MMD et environ 0,85 % de schizophrenic. Ces maladies constituent une part importante du budget de la Sante publique en France. Le nombre de journees d’hospitalisation en psy- chiatrie represente environ le quart de l’ensemble des journees d’hospi- talisation (source Insee).

Predlspositiors genetiques

I Maladie maniaco-depressive

De nombreuses etudes ont mis en evidence une concentration fami- liale des troubles de l’humeur. Chez les apparent& de premier degre de sujets ayant une MMD, la preva- lence des troubles bipolaires varie, selon les etudes, de 3,7 a 17,7 % et celle des depressions unipolaires de 0,6 a 20,4 %. La variabilite de ces chiffres resulte de l’emploi de sys- temes de classification diagnosti- ques differents et de l’heterogeneite clinique et etiologique des troubles depressifs. Ces etudes revelent ega- lement l’existence d’un spectre des troubles de l’humeur, c’est-a-dire une agregation familiale de troubles apparemment distincts sur le plan clinique : episode depressif majeur, depression unipolaire, MMD, trou- bles schizo-affectifs, troubles cyclo- thymiques. Par ailleurs, les etudes de jumeaux mettent en evidence un taux de concordance plus eleve chez les monozygotes que chez les dizy- gotes. Enfin, les etudes d’adoption montrent que la prevalence des troubles de I’humeur est plus elevee chez les enfants adopt& dont les

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parents biologiques presentent eux- memes des troubles de l’humeur.

Schizophrenic

L’agregation familiale de la schizo- phrenic a ete confirmee par de nom- breux auteurs (271. Baron [3] evalue le risque morbide pour les parents de premier degr6 dun proposant schizophrene a 5,8 %, contre 0,6 % dans un groupe temoin. La encore, on retrouve, dans les familles de schizophrenes, une agregation des troubles qui apparaissent clinique- ment distincts. Si I’on inclut schizo- phrenies, personnalites schizotypi- ques et paranoiaques, le risque mor- bide est de 38,9 % chez les proches parents d’un schizophrene, contre 11,9 ‘%, chez les temoins. Les etudes d’adoption, comme les &udes de jumeaux, confirment le caractere fa- milial de cette pathologie. Selon les etudes, la concordance est de 8 a 28 ‘!%I chez les jumeaux dizvgotes de meme sexe et de 33 h 78 ‘% chez les monozygotes. Ces differentes etudes demontrent que les troubles de l’humeur et la schizophrenic ont une composante genetique sans aucun doute com- plexe (heterogeneity gen~tique et polvgenicite). Toutefois, les facteurs &ironnementaux, l’histoire du su- jet, son contexte familial et social, jouent egalement un tres grand role. Les etudes en psychiatric genetique permettront d’identifier ces facteurs de susceptibilite et de preciser la fa- con dont ils interagissent dans la pa- thogen&e des phenotypes observes.

La MMD et la schizophrtnie appar- tiennent a un ensemble de maladies complexes telles que le diabete, les maladies cardiovasculaires, l’hy- pertension, l’asthme, etc. Une diffi- culte supplementaire, propre aux maladies psychiatriques, resulte des difficult& associees au diagno- stic, qui reste symptomatologique. Toutefois, les progres techniques en genetique humaine et en psychia- trie (recensement systematique des biais de recrutement, developpe- ment d’entretiens semi-standardis&

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et homogerkisation des criteres dia- gnostiques [ 11) ont considerable- ment accru la fiabilite des re- cherches en epidemiologic, et done en genetique. A l’heure actuelle, l’absence de don- nees sur la physiopathologie des maladies psychiatriques nous contraint a adopter une strategic dite de <T clonage positionnel >>, qui permet de localiser et identifier un gene sans hypothese prealable quant a sa fonction [6], ou bien une strategic intermediaire de recherche d’association avec des genes candi- dats. La strategic de clonage positionnel est fondle sur le criblage de l’en- semble des chromosomes avec des marqueurs polymorphes distribues B intervalles constants et distants d’environ 10 CM (10 % de recombi- naison). De cette facon, 400 mar- queurs sont suffisants pour couvrir l’ensemble du g&tome et localiser le(s) gene(s) dans une region de quelques millions de paires de bases. La methode la plus classique utilisee pour tester une liaison gene- tique est la methode dite des Iod- scores [31], qui permet de determi- ner si la maladie et un ou plusieurs marqueurs se transmettent de facon non independante. Cependant, cette methode parametrique neces- site de connaitre le mode de trans- mission de la maladie. D’autres me- thodes, non parametriques, sib pair [43] et n&ted pedigree member [46] estiment si la frequence d’alleles de risque chez ces patients est plus ele- vee que ce que l’on obtiendrait par le hasard [ 191. Ces methodes ne ne- cessitent pas la connaissance preala- ble du mode de transmission de la maladie et sont done plus adaptees h l’etude des maladies genetique- ment complexes. Pour appliquer cette strategic de clonage positionnel, il faut disposer d’un tres grand nombre de familles. De nombreux consortia se sont done constitues de par le monde. Dans ce contexte, notre laboratoire coor- donne, pour la MMD et la schizo- phrenic, une etude de criblage du genome sous l’egide de la Fonda- tion europeenne pour la science. Cette etude, qui inclut le typage de

1600 individus avec 400 marqueurs, est me&e au laboratoire Genethon. Les etudes d’association consistent a comparer les frequences alleliques de marqueurs associes a des genes dit cc candidats >F entre des popula- tions de patients et des temoins ap- par&, de meme origine geographi- que. Cette strategic est bien adaptee a l’etude des maladies complexes, puisqu’elle ne necessite pas de connaitre leur mode de transmis- sion et qu’elle permet de detecter des effets meme mineurs. Le choix des genes candidats est fonde sur des arguments epidemiologiques, pharmacologiques ou cytogeneti- ques [25]. En particulier, des don- &es pharmacologiques et fonction- nelles suggerent que ces maladies pourraient resulter d/anomalies dans le fonctionnement d’une ou plusieurs composantes de la neuro- transmission mono-aminergique (catecholamines et serotonine) [30, 381. Plus precisement, la MMD se- rait due a une alteration du metabo- lisme de la noradrenaline ou de la serotonine, caract&isee par un defi- cit pendant la depression et un exces fonctionnel pendant les episodes maniaques. D’autres systemes (ace- tylcholine, CRF, TRH, somatosta- tine, hormones glucocorticoi’des) ont et& egalement impliques dans la pathogen&e de la MMD. La schizophrenic serait due a une rkgulation anormale du systeme dopaminergique [9,24,30], caracte- risee par une hypoactivite du sys- teme dopaminergique mesocorti- cal, responsable des sympt8mes ne- gatifs, et d’une hyperactivite du systeme dopaminergique mesolim- bique, responsable des symptomes psychotiques [14]. Dans cette affec- tion egalement, d’autres systemes (cholecystokinine, neurotensine, acetylcholine, autres catechola- mines et glutamine) qui interagis- sent avec le systeme dopaminergi- que sont vraisemblablement impli- ques [17].

Donnbes actuelles

De nombreux groupes travaillent dans le domaine de la g&etique psychiatrique et plusieurs consortia

ANUALES DE I.‘INSTITUT PASTEUR / actualit& (1996) 7, 1

se sont constituks afin d’ktudier des r&ions ou des gPnes candidats par liaison au/et association sur un grand nombre d’individus. Nous prksenterons briirvement les rksul- tats les plus marquants.

W Maladie maniaco-dkpressive

Les rkgions les plus prometteuses se situent au niveau des chromosomes llp15.5, l&en et 21q22.3. Une pre- miPre etude mettant en &idence une liaison entre la MMD et des marqueurs sit&s au niveau de la rkgion 11~15 [13] a soulevk beau- coup d’int&t du fait de la prkence dans cette rggion du gtine (( candi- dat )) codant pour la tyrosine hydro- xylase (TH), enzyme limitante de la synthke des catkholamines. Toutefois, ces rksultats n’ont initia- lement pas Gt@ &pliqu&, probable- ment i cause de l’h&rog&GitP g&Gtique de cette affection et du manque d’informativitk des mar- queurs test& (voir revue, [ll]). Cependant, des don&es plus rkcentes, obtenues par plusieurs equipes dont la natre, fondles sur des methodes d’association et de liaison, renforcent l’implication du locus TH dans la MMD [7,15,20,23, 291. I1 reste maintenant B identifier le ou les polymorphismes respon- sables de cette vuln&abiliM gPn& tique. Rkemment, une liaison positive a ktk obtenue avec des marqueurs de la rggion 18~15 en utilisant aussi bien la mkthode classique des IO& scores que des methodes non para- mgtriques [5]. Deux groupes ont & galement publik des rkultats posi- tifs concernant la rggion 21q 22.3 [15,42]. Enfin, une etude effect&e h partir d’une grande famille d’ori- gine ecossaise suggkre l’implication du chromosome 4. I1 faudra confir- mer toutes ces dorm&es sur d’autres familles avant de chercher h identi- fier le gPne par clonage positionnel.

m Schizophrknie

Un criblage svstkmatique du ggnome par diffirentes kquipes a r&+1& des liaisons potentielles avec la SchizophrPnie au niveau des

kgions chromosomiques 3p26-~24, 6p24-p22,8p22-~21 et 22q12-13. La region 22q12-13 a kt& initiale- ment mise en kvidence par Pulver [34,35] en criblant le gknome de 39 familles avec 410 marqueurs. Ces rkultats ont kt@ etendus dans le ca- dre d’une collabpration impliquant 11 Gquipes, aux Etats-Unis et en Eu- rope [44]. Les trois autres regions potentielles de susceptibilitk h la schizophrknie, mises en evidence en 3p26-~24, 6p24-p22 et 8p22-p21 [36], sont kgalement ktudiges dans le cadre d’un consortium. La rkgion en 6p donne, 2 l’heure actuelle, les rksultats les plus convainquants, ce qui devrait inciter de nombreux groupes ti entreprendre l’indentifi- cation du gene impliqug. De faGon surprenante, jusqu’g pr& sent, aucune Etude de liaison concernant les rkcepteurs dopami- nergiques ne s’est avkrke significa- tive 14, 8, 10, 32, 37, 40, 411. Toute- fois, plusieurs etudes d’association ont dorm@ des rksultats significatifs. L’&ude d’une mutation Ser311 +Cys dans la troisieme boucle intracellu- laire du rkcepteur D2 18 a permis de mettre en evidence une association significative chez les patients pour lesquels l’dge de debut est prkoce, et egalement dans une population de cas familiaux [2]. Cependant, ce resultat n’a pas kt& reproduit dans des populations d’origine geogra- phique diffkente [33], ce qui est peut8tre dti 2 l’Mt&og&kitk g&G- tique de la maladie. Une association entre la schizophrkie et l’homozy- gotie au site MscI, situ@ dans le pre- mier exon du g&e codant pour le rkepteur D3, a ggalement et& rap- port&e [12] et confirmee par une au- tre etude [26]. Le gene du rkepteur dopaminergi- que D4 a fait l’objet d’une attention particuliitre, en raison de la pre- sence de trois variants, qui different par le nombre de kpbtitions d’une Gquence de 48 paires de bases au niveau de la troisigme boucle cyto- plasmique [45]. Les produits de ces variants presentent une affinitG dif- f&ente pour les neuroleptiques clo- zapine et spipkkone. Ce polymor- phisme concerne non seulement le

ANNALES DE L’IUSTITUT PASTEUR / actualit (lY96) 7, 1

nombre de rkpktitions, mais aussi leur skquence et leur ordre [22]. Ainsi, le rkcepteur D4 est caractkrisk par une trk grande variabilith structurale. Par ailleurs, la densite des rkepteurs D4 est six fois plus &lev&e dans les cerveaux de schizo- phrkes, cornparks aux cerveaux contrhles [39]. Toutefois, aucune as- sociation significative n’a encore pu Gtre @tablie. 11 sera nkcessaire d’ktu- dier un trPs grand nombre de patients de diffkentes origines gko- graphiques avant de conclure dkfi- nitivement. Nous mentionnerons enfin le poly- morphisme HpaII associe au r&ep- teur de la skrotonine 2A (5HTR2A), qui a fait l’objet d’une etude multi- centrique comprenant sept pays eu- ropkens. Une association significa- tive a f?tk trouvge, en particulier dans la population normande, entre la schizophrenic et ce marqueur 1471. Une recherche systkmatique de mutations localiskes sur ce gene s’impose maintenant.

Nous avons mention& que notre groupe avait mis en evidence la prP- sence d’une association entre des marqueurs associk au gene TH et la MMD. L’un de ces marqueurs est un microsatellite de type tetmrepeaf, situ6 dans le premier intron du gene. De facon inattendue, I’utilisa- tion de ce microsatellite a apportk un rkultat particulikement in+ ressant en ce qui concerne la schizo- phr&nie. L’ktude des patients schi- zophrenes a permis de mettre en &idence une nouvelle diversitk au niveau de cette sequence. Le plus long des alkles de ce microsatellite prbsente la deletion d’une base au niveau de sa cinquitime rkp&ition. Cette d@l&ion donne lieu b un allPle de type imparfait (TCAT)4 CAT (TCAT)5 qui est I’allPle le plus r& pandu dans la population cauca- sienne, tandis que la forme parfaite correspondante (TCAT)lO est trPs rare dans la mGme population. L’ktude a d’abord port& sur une po- pulation francaise originaire de la Normandie (94 malades et 145 tk-

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moins sains). La forme parfaite de l’allele le plus long du microsatellite est presente chez 5 ‘% des patients et absente chez les temoins, dormant ainsi une association hautement si- gnificativre entre la TH et la schizo- phrenic [28]. Cette etude a et6 eten- due a une autre population origi- naire de l’est de la Tunisie et comprenant 44 schizophrenes et 44 temoins. L’allele parfait est retrouve chez 9 % des patients. Enfin, en colla- boration avec 1’6quipe de P McGuffin, l/allele rare a et6 egalement trouve exclusivrement chez les schizo- phrenes, avec une frequence de 3 “/;I dans une population du Pays de Galles (100 malades et 92 temoins). Le fait que l’association entre la schizophrenic et l/allele parfait ait ete retrouvee dans trois populations rend peu probable l’hypothese que ce resultat ait ete obtenu par hasard. Par ailleurs, c’est la premiere fois, B notre connaissance, qu’un allele de risque est trouve exclusivement chez les patients dans le cas d’une maladie psychiatrique. Ce resultat est d’autant plus remarquable que l’allele parfait n’a pas et& retrouve chez les patients atteints de la MMD.

pant un nombre tres important de familles ou de cas sporadiques, l’au- tomatisation des methodes de ty- pages et de detection de mutations, le developpement de nouvelles me- thodes de calculs statistiques favo- riseront grandement l’etude des maladies complexes en general et des maladies psychiatriques en par- ticulier.

H

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Campion D, d’Amato T, Bastard C, Laurent C, Guedj F, Jay M, Gorwood P, Dolfuss S, Thibaut F, Babron MC, Waksman G, Martinez M, Mallet J (1994) Genetic study of dopamine Dt, Dz, D3, DJ receptors in schizophrenia. PSI/ Res 51, 215-230

Carpenter WT, Buchanan RW (1994) Schizophrenia. N EftgI J Med 330,681- 690

10

La caracterisation de facteurs gene- tiques de vulnerabilite pour la MMD et la schizophrenic va avant tout faciliter le diagnostic et ouvrir de nouvelles voies d’approche pour la therapie de ces affections. L’etude de ces facteurs genetiques devrait ainsi nous aider a mieux cerner le role joue par les facteurs environne- mentaux. Enfin, l’etude de genes impliques dans ces maladies de- vrait ouvrir de nouvelles perspec- tives dans la comprehension des fonctions superieures du cerveau et de leur evolution.

11

Coon H, Byerley W, Holik J, Hoff M, Myles-Worsley M, Lannfelt L, Soko- loff I’, Schwartz JC, Waldo M, Freed- man R, I’laetke R (1993) Linkage ana- lvsis of schizouhrenia with five dopamine recep’tor genes in nine pedigrees. Am ] Hu~n Crnet 52,327-334

Craddock N, McGuffin P (1993) Ap- proaches to the genetics of affective disorders. AFIIZ Med 25, 317-322

12 Crocq MA, Mant R, Asherson I’, Wil- liams J, Hod Y, Mayerova A, Collier D, Lannfelt L, Sokoloff P, Schwartz JC, Gill M, Macher JP, McGuffin P, Owen J (1992) Association between schizo- phrenia and homozygosity at the dopamine D3 receptor gene. ] Med Genrt 29, 101-103

13

APA (1994) Diqmstic mil statistical manun/ of nrc~ntd disorders, 4th kdition, Masson,. Paris Arinami T, Itokawa M, Enguchi H, Ta- gaya H, Yano S, Shimizu H, Hama- guchi H, Tom M (1994) Association of dopamine D2 receptor molecular variant with schizophrenia. Lnnzrt 343, 703-704 Baron M, Gruen R, Asius Let al (1992) Schizoaffective illness, schizophrenia and affective disorders, morbiditv risk and genetic transmission. Acta Ps&kiafr SCaFld 65, 253-262 Barr CL, Kennedv JL, Lichter IB, Van 701 HHM, Wet&berg L, Liviak KJ, Kidd KK (1993) Alleles at the dooa-

Egeland JA, Gerhard DS, Pauls DL, Sussex IN, Kidd KK, Allen CR, Hos- tetter AM, Housman DE (1987) Bipo- lar affective disorders linked to DNA markers on chromosome 11. Nafwe 325, 783-787

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Comme dans toute etude d’associa- tion, il nous reste a determiner si l’allele de risque est directement re- sponsable de la predisposition a la maladie, ou bien s’il est en desequi- libre de liaison avec une autre se- quence. La premiere hypothese est renforcee par les donnees que nous avons obtenues recemment, qui suggerent que ce microsatellite jouerait un role dans la regulation de l’expression du gene TH.

Grace AA (1991) Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system res onsivity: a

P hypothesis for etiology o schrzophre- nia. Neuroscience 41, 1-24

15 Gurling H, Smyth C, Kalsi G, Molo- nev E. Rifkin L. O’Neill 1. Muruhv l? Curtis D, Pert&on H, B&njo&& J (1995) Linkage findings in bipolar disorder. Nature Genef 10, 8-9

16

mine DA receptor locus do not con’tri- bute to the genetic susceptibility to schizophrenia in a large Swedish kin- dred. Am 1 bled Cenet (Neuropsyckiatr Gen) 48, 218-222

17

18

19

20

Hardy-Bayle MC (1987) Ensei~nement de In psyckiatrie ; sPmio/ogie et logiquc dPcisionnrl/e e11 psyckiatrie, Doin, Paris

Hyde TH, Casanova MF, Kleinman JE, Wemberger DR (1991) Neuroanatomi- cal and neurochemical pathology in schizophrenia. In: Review ofpsyckiatrw (Tasman A, Goldfinger ‘SN, edsj, American Psychiatric Press, Washing- ton, DC

1”. .: / ‘1’ 4; 1 ~,lt?r!t,E:lE’l;‘tI’JEi::

La genetique psychiatrique molecu- laire est en plem developpement. Aucun polymorphisme ou muta- tion conferant une vulnerabilite a la MMD ou a la schizophrenic n’a en- core Pte identifie avec certitude, mais des pistes tres prometteuses ont ete identifiees. Par exemple, le gene TN pourrait etre implique dans ces deux affections. La creation d’outils diagnostiques performants, l’etablissement de consortia regrou-

Berrettini WH, Ferraro TN, Goldin LR, Weeks DE, Detera-Wadleigh D, Nurn- berger ]I, Gershon ES (1994) Chromo- some 18 DNA markers and manic-de- pressive illness: evidence for a suscep- tibility gene. Proc NotI Acad Sci USA 91, 5918-5921 Brice A, Mallet J (19Y I) La gbnetique moleculaire : une nouvelle approche des neurosciences cliniques. Reo Neural, Paris 147, 1-16 Byerley W, Plaetke R, Hoff M, Jensen S, Holik J, Reimherr F, Mellon C, Wen- der I’, O’Connell I’, Leppert M (1992) Tyrosine hydroxylase gene not linked to manic-depression in seven of eight pedigrees. HWFUIU Heredity 12,259-263

Itokawa M, Arinami T, Futamura N, Hamacruchi H. Toru M (1993) A struc- tural &lymorphism of ‘human dopa- mine D2 receptor, D2 (Ser311+Cys). Biockem Biopkys Res Comm 196, 1369. 1375

Lander ES, Schork NJ (1994) Genetic dissection of complex traits. Science 265, 2037-2048

Lebover M, Malafosse A, Boularand S, Campion D, Gheysen F, Samolyk D. Henriksson B. Denise E, Des Lau- riers A, Lepine JE, Zarifian E, Clerget- Darpoux F, Mallet J (1990) Tyrosine hydroxylase polymorphisms associa- ted wrth manic-depressive illness. Lnncet 335, 1219

34 ?INNALES DE L’lhSTITUT PASTEUR / actualit& (1996) 7,l

21 Lemperiere T, Feline A, Gutman A, Ades J, Pilate C (1994) P~$ri&~~ dr /‘nd~r/tc, Masson, Paris

22 Lichter JB, Barr CL, Kennedv JL, Van To1 HHM. Kidd KK. Livak KI (1993) .4 hypervariable segment in ‘the hu: man dopamine receptor D4 (DRD4) gene. Horror MO/ G~vet 2, 767-773

23 Lim LCC, Curling H, Curtis D, Br);n- jolfsson J, Petursson H, Gill M (1993) Linkage between tvrosine hydroxy- lase gene and affective disorder can- not be excluded in two of six pedi- grees. Arrr / Maf Gtv~? 48, 223-228

24 Losonczy MF, Davidson M, Davis KL (1987) The dopamine hypothesis of schizophrenia. In : I’sy,chopharmaco- logy : the third generation of progress (Meltzer HY, eds), Ra\,en Press, New York, 715-726

25 Mallet J, Meloni R (1995) Molecular genetics of mental disorders: facts and hopes (Berg, Boulyjenkof, Christen, eds), Springer-Verlag, Berlin (sous presse)

26 Mant R, Williams J, Asherson P, Parfitt E, McGuffin P Owen MJ (1994) Rela- tionship between homozygositv at the dopamine D3 receptor gene and schi- zophrenia. Am 1 Mrd Gent? 54, 21-26

27 McGuffin I’, Otven M, Farmer AE (1995) Genetic basis of schizophrenia. Lnncrt 678-682

28 Meloni R Laurent C, Campion D, Ben Hadjali B, Thibaut F, Dollfus S, Petit M, Samolyk D, Martinez M, Poirier MF, Mallet J (1995) A rare allele of a microsatellite located in the tvrosine hydroxylase gene found in schizo- phrenic patients. CR Acnd Ssi, Paris 318, 803~‘HO9

29 Meloni R, Leboyer M, Bellivier F, Barbe 8, Samolyk D, Allilaire JF, Mal- let J (1995) Association of manic- depressive illness with tyrosine hvdroxvlase microsatellite marker. L;lmct 345, 932

30 Michels R, Marzuk PM (1993) Pro- gress in psychiatry. I. Ncic, Erigi / Mcd 329, 552-560

31 Morton NE (1955) Sequential tests for detection of linkage. An! ] Hnm Cmrt 7, 277-318

32 Mulcrone J, Whatley SA, Marchbanks R, Wildenauer D, Altmark D, Daoud H, Gur E, Ebstein RI? Lerer B (1995) Genetic linkage analysis of schizo- phrenia using chromosome llq13-24 markers in israeli pedigrees. Am 1 Mcd Genet 60, 103-108

33 Nothen MM, Wildenauer D, Cichon S, Albus M. Maier W, Minces I. Lichtermann D, Bondv B,.Rietscvhel M; Kiirner J, Fimmers ‘R, Propping P (1994) Dopamine D2 receptor mole- cular variant and schizophrenia. Lancc,f 343, 1301-1302

34 Pulver AE et al (1994a) Sequential strategy to identify a susceptibility gene for schizophrenia: report of potential linkage on chromosome 22a12-a13.7: Part 1. Am I Mrd Gmef 54,.36-k

35 Pulver AE et al (1994b) Follow-up of a report of a potential linkage for schi- zophrenia on chromosome 22q12- 22q13.1: Part 2. Am jMed Gewf 54,44-50

36 Pulver AE, Lasseter VK, Kasch L, Wo- lvniec P, Nestadt G, Blouin IL, Kim- berland.M, Babb R, Vourlis>S,’ Chen H. Lalioti M. Morris MA, Karaviorgou M, Ott J, Mevers D, Antonarakis‘SE, Housman D; Kazazian HH (1995) Schizophrenia: a genome scan targets chromosomes 3p and 8p as potential sites of susceptibility genes. /irrr / Mcd Gerzet 60, 252-260

37 SabatP 0, Campion D, d’Amato T, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Leboyer M, Jay M, Guedj E Thibaut F, Dollfus S. Preterre I? Petit M. Babron MC, Waksman G, Mallet J, Schwartz JC (1994) Failure to find evidence for linkage or association between the dopamine D3 receptor gene and schi- zophrenia. Am ] Psychiatv 151, 107-111

38 Schildkraut JJ (1965) The catechola- mine hypothesis of affective disor- ders: a review of supporting evidence. Am ] Psychintv 122, 509-522

39 Seeman P, Guan HC, Van To1 HHM (1993) Dopamine D4 receptors eleva- ted in schizophrenia. Nuture 365,441. 445

40 Shaikh S, Gill M, Owen M, Asherson P, McGuffin I’, Nanko S, Murray RM, Collier DA (1994) Failure to find lin- kage between a functional polymor- phism in the dopamine D4 receptor gene and schizophrenia. Am J Med Genrf 54, 8-11

41 Sommer SS, Lind TJ, Heston LL, So- bell JL (1993) Dopamine D4 receptor variants in unrelated schizophrenic cases and controls. Am ] Med Grnct 48, 90-93

42 Straub RE, Lehner T, Luo Y, Loth JE, Shao W, Sharpe L, Alexander JR, Das K, Simon R, Fieve RR, Lerer B, Endi- cott J, Ott J, Gilliam TC, Baron M (1994) A oossible vulnerabilitv locus for bipoar aifective disorder on chromo-

some 21q22.3. Nnt~rrr Gmef 8, 291-296 43 Suarez BK, Rice JP Reich T (1978) The

generalized sib-pair IBD distribution: its use in the detection of linkage. Ann Hmz Gent+ 42, 87-94

44 Vallada HP, Gill M, Sham P, Lim LCC, Nanko S, Asherson I’, Murray RM, McGuffin P, Owen M, Collier D (1995) Linkage studies on chromosome 22 in familial schizophrenia. Am ] Med Gem 60, 139-I-16

45 Van To1 HHM, Wu CM, Guan WC, Ohara K, Bunzow JR, Civelli 0, Ken- nedv J, Seeman P,-Niznik HB, Jova- no& V (1992) Multiule douamine D4 receptor variants in ihe human popu- lation. Nature 358, 149-152

46 Weeks DE, Lange K (1988) The affec- ted-pedigree-member of linkage ana- lysis. Am j Hum Genef 42, 315-326

47 Williams J, Spurlock G, McGuffin P, Mallet J, Nothen MM, Gill M, As- cnauer H, Nylander PO, Macciardi F, Owen MJ (1996) Association between schizophrenia and T102C polymor- phism of the 5-hydroxytryptamine type 2a receptor gene. Lnrrcet 347, 1294-1296

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