Gilles NALBONEDR Inserm émérite (Marseille)

Réseau Environnement Santé

Toxicologie et Epidémiologie: deux disciplines en mutation

Environ 140 000 molécules de synthèse sont sur le marché,

Entre 1500-3000 sont très préoccupantes pour la santé,

dont les Perturbateurs Endocriniens (PE): environ 800 molécules

L’Homme et les écosystèmes exposés aux polluants chimiques

Paracelse ne pouvait pas savoir pour les PE !

La dose fait le poison

Les PE participeraient à la forte progression observée depuis

environ 50 ans des pathologies qui sont sous le contrôle des

régulations endocrines: cancers hormonaux-dépendants

(seins, endomètre, ovaire, prostate, testicules, thyroïde…),

maladies métaboliques (diabète, obésité) et

cardiovasculaires, troubles neurocomportementaux, de la

reproduction, du développement, de l’immunité…

Contamination avérée et quasi généralisée des

organismes vivants par les PE

Conséquences environnementales et sanitaires

2002: “Un perturbateur endocrinien est une substance exogène, seule ou en mélange, qui modifie les fonctions du système endocrinien et provoque par voie de conséquence des effets néfastes sur la santé chez des organismes sains, les sous-populations et la descendance”.

2009: «Un perturbateur endocrinien est une substance, naturelle ou synthétique qui, lors d’ expositions environnementale ou développementale inappropriées, modifie les équilibres hormonaux et les régulations homéostatiques qui permettent à l’organisme de communiquer avec son environnement et d’y répondre»

Qu’est-ce qu’un PE ?

Définition basée sur le «principe de causalité»

Définition basée sur «les principes de l’endocrinologie»

International Programme on Chemical Safety

Persistants bio-accumulables (POP)

- pesticides/insecticides organochlorés (DDT, HCB): interdits,

- dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières

organiques),

- PCB: pyralène, lubrifiants, adhésifs, peintures, papiers autocopiants, matériels

informatiques. Interdits depuis 87.

- PFC: composés perfluorés. Revêtements anti-adhésifs (Téflon®) et dans certains

vêtements imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements résistants

à l’huile, mousses carboniques, les cires à parquet et les insecticides.

- Antibactériens : triclosan (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants,

dentifrices)

- Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto,

informatique...). Certains sont interdits.

- Alkylphénols : vêtements, agents tensioactifs, additifs de désencrage, adjuvants de

formulation de pesticides et autres produits agricoles, peintures à l’eau, pneus, adhésifs,

papier carbone et caoutchoucs haute performance. Certains sont interdits.

- Organostaniques, biocides : tributylétain (peintures antifouling, antisalissure,

antimoisissure), papier, cuir, textile. Interdits

- Métaux : mercure, cadmium, plomb, nickel,

Les principales familles de PE

Peu ou moyennement bio-accumulables

- Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes

et conserves, ciments dentaires, certains contenants plastiques codes

3, 6 et 7). Interdiction totale janvier 2015

- Phtalates: assouplissants des plastiques, emballages utilisés en

cuisine, jouets, produits cosmétiques et de soin (fragrances,

déodorants), revêtements médicaments, savons… certains seront

interdits

- Parabènes : conservateurs cosmétiques,

- Pesticides organophosphorés: malathion, parathion, chlorpyrifos,

atrazine...

- Pyréthrinoïdes : certains suspectés d’être PE

- certains résidus médicamenteux (hormones de synthèse)

- Phyto-oestrogènes

…/…

Les principales familles de PE

Voies d’exposition aux PE

Mode d’action des PE

- Lient les récepteurs naturels des hormones (œstrogènes, androgènes, thyroïdiennes) et d’autres récepteurs membranaires et nucléaires (ncmER, ERR, AhR, G protein-coupled 30, PPAR, RXR…)

- Lient des protéines intracellulaires (protéines de transport, enzymes)

Miment ou bloquent l’action des hormones et interfèrent avec leur métabolisme (synthèse, élimination, transport) de manière illicite (espace et temps)

Se comportent comme des leurres hormonaux Perturbent les régulations endocrines

Hormone

Récepteurcellulaire

PE

D’après Diamanti-Kandarakis, E. et al. Endocr Rev 2009

Toxicologie des PE – changer de paradigme

- Faibles doses: <<DJA, DJT, ≤ imprégnation humaine

- Réponses non monotones: changements de signe de la courbe dose/réponse. Effets des faibles doses parfois plus forts que ceux des doses plus élevées. Pas d’effet seuil.

- Effet cocktail: effets synergiques, cumulatifs, des PE entre eux = imprévisibilité de l’effet d’un PE en mélange. 0+0+0 ≠ 0

- la période d’exposition (gestation, enfance): déterminants périnatals de la santé: l’apport de l’épigénétique

C’est la période qui fait le poison, pas la dose !

Faibles doses et réponses non monotones des PE

DoseToxicologie classiqueR

ép

on

se

bio

log

iqu

e

Perturbation endocrinienne

Hugo et al. 2008 Alonso-Magdalena et al. 2008

La norme sanitaire pour un PE a-t-elle une signification toxicologique?

Dose en dessous de laquelle on n’observe plus d’effet

Dose la plus faible à laquelle on observe encore un effet

Vandenberg et al. Endocrine Reviews, 2012

Pour les PE : pas de dose en dessous de laquelle on peut garantir une innocuité

PEToxicologie des PE – c’est la période qui fait le poison

Polluants

Origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD)

L’épigénome, un commutateur de l’expression des gènes sous l’influence de

l’environnement

Boekelheide K. et al.Environ Health Perspect. 2012

Déterminants prénatals des pathologies

Quelles conséquences en épidémiologie du changement de paradigme

toxicologique ?

Vandenberg L et al. Endocrine Rev 2012

Lee DH et al. PLOS One 2011

PE et santé : que peut-on attendre de l’épidémiologie ?

- Spectre d’exposition aux polluants le plus large possible (faibles doses, réponses non monotones)

- Période d’exposition (exposition durant la gestation, enfance)

- Latence entre exposition et l’issue (plusieurs années)

- Co-exposition à plusieurs polluants (effet cocktail)

- Facteurs confondants (mode de vie, alimentation, exposition professionnelle…)

- Susceptibilité génétique (métabolisme des polluants)

Etablir un lien de causalité entre l’exposition à un polluant et l’issue (maladie, trouble fonctionnel, malformation…)

Études de cohorte, études rétrospectives cas-témoins

Epidémiologie et principe de précaution sont-ils compatibles ?

Face:

-A la forte progression constatée de l’incidence des

maladies chroniques: cancers hormonaux-dépendants,

diabète, obésité, MCV…

-A l’accumulation des preuves expérimentales sur les

mécanismes pathogènes des PE et à certaines données

épidémiologiques mettant en cause les PE

Peut-on attendre encore plusieurs années d’avoir la

preuve épidémiologique ultime et ne pas prendre dès

maintenant les vraies mesures de prévention qui

s’imposent pour protéger notre santé et celle des

générations futures ?

Le chocolat est-il un PE ?

Régulation endocrine normale

- Le chocolat augmente la glycémie- L’augmentation de la glycémie induit par réaction une augmentation de la sécrétion d’insuline dans le sang- L’insuline abaisse la glycémie à son niveau normal - L’insuline revient à son niveau normal

Ce n’est pas une altération du système hormonal

Le chocolat n’est pas un PE !

En revanche, une substance chimique exogène sera un PE si elle interfère avec:- la capacité du glucose à libérer l’insuline- la capacité de l’insuline à interagir avec son récepteur- la capacité de l’interaction insuline/récepteur à réguler la glycémie

Régulation endocrine perturbée

« (…). Les données scientifiques les plus 

récentes montrent que des communautés 

dans le monde entier sont exposées aux 

perturbateurs endocriniens chimiques et aux 

risques qui y sont associés. (…). Il nous 

incombe à tous de protéger les générations 

futures »

Dr María Neira, Directeur du Département Santé publique et environnement de l'OMS. Février 2013