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Généralités sur le VIH en 2012

•�

SIDA DS LE MONDE 2011

� 34 M de personnes vivant avec le VIH

� 22 M en Afrique subsaharienne

� 2,5 M de nouvelles contamination

� Un mort toutes les 10 secondes

� 90% des enfants infectés dans le monde vivent en Afrique

� Première cause de mortalité dans le monde 1.7 M décès faute de traitement

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SIDA EN France 2012SIDA EN France 2012

150 000 personnes vivent avec le VIH150 000 personnes vivent avec le VIH

6100 nouvelles contaminations6100 nouvelles contaminations

Environ 50 000 l’ignorentEnviron 50 000 l’ignorent

SIDA EN France 2012

Mode de contamination

� 60% Hétero-sexuelle� 40% Homosexuelle� <1% UDV� Age moyen: 38 ans

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Languedoc-Roussillon

� Entre 2003 et 2006: 324 découverte d’infection VIH

� Aude: 23, Gard:97 , Hérault:139, Lozére:2, P.O: 63

� Contamination essentiellement hétéro-sexuelle

� 215 hommes et 109 femmes

� Asymptomatique:159; SIDA: 50

Définitions

SIDA: Syndrome de l’immunodéficience humaine

VIH: Virus de l’Immuno-déficience Humaine

ARN viral ou charge virale : quantité de virus circulant dans le sang

CD4 ou T4 : lymphocytes CD4 infectées et détruit par le VIH

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STRUCTURE DU VIH

Intégrase

enveloppe

TranscriptaseInverse

gp120

gp41

ARN

P17(matrice)

P24(capside)

P7(nucléocapside)

core

Protéase

90 à 120 nm

HISTOIRE NATURELLE

• Rappel d’immunologie

– Réponse immune acquise dépend des lymphocytes T et B

– L T8: cytotoxiques: détruit la cellule infectée

– LT4: auxilliaires se multiplient après contact avec Ag pour activer les autres cellules de la réponse immune

– LB sécrétent les Anticorps dirigés contre l’Antigène

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HISTOIRE NATURELLE (2)

• Le VIH pénètre dans le LT4, s’intègre à l’ADN cellulaire

• Le système immunitaire est alors activé

– LT4 se multiplient et activent les autres lymphocytes

– LB sécrètent des AC anti-VIH

– T8 détruisent les cellules CD4 infectées

– Les cellules infectées se suicident (apoptose)

• Le système immunitaire va « contrôler » la situation pendant 7 à 10 ans , puis

• Epuisement du système immunitaire qui ne peut éliminer le virus de l’organisme , pour

• Plusieurs raisons– AC anti VIH sont inefficaces– Destruction progressive des CD4 infectés par les CD8– Apoptose: suicide cellulaire

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• Conséquences

– Déficit immunitaire majeur par destruction progressive des CD4, indispensable à la réponse immune qui devient alors déficiente

– Apparition de certaines pathologies (25) liées à ce déficit : I.O et cancer

• Evolution de la maladie en 2 phases

– Séropositivité– Patient porteur du virus, donc potentiellement

contaminant, sans signe de l’infection qui est encore sous contrôle

– SIDA– Apparition d’une des 25 pathologies liées au

déficit immunitaire

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CYCLE REPLICATIF DU VIH

� Transcription de l’ADN pro-viral

en ARN messager

� Liaison, FUSION

� Intégration de l’ADN pro-

viral au noyau du CD4 :intégrase

� Transcription inverse : RT(de l’ARN en ADN pro-viral)

� Traduction de l’ARNm en protéines virales

Gp120/gp41CD4

ARN viral

Co-réc

ADN pro-viral

ADN intégré

ARN génomique

ARNm

� Découpage : PROTEASE

�AssemblageBourgeonnement

SUIVI DU PATIENT

SEROPOSITIF

Annonce de la séropositivité

� Ecoute de la détresse, empathie� Evaluer ses connaissances sur maladie� Information sur maladie et traitement� Renvoie à la mort, personne ressource� Prévention, contraception

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Suivi du patient

seropositif(2)

Examen clinique

� Poids, Adp, diarrhée, candidose, � Effets secondaires (cutanés, digestif…. )� Temps d’écoute sur le vécu

Suivi du patient séropositif(3)

Examen biologique

� Surveiller la tolérance aux traitements

� pancréatite , hépatite� cytopénie� Insuffisance rénale

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Suivi du patient séropositif (4)

Surveiller l’évolution biologique de l’infection

� Dosage dans le sang du taux de CD4

� Quantification de la réplication virale

� Test génotypique

� Dosage plasmatique

SUIVI DU PATIENT SEROPOSITIF

Rythme des consultations� Patients non traités:

� Surveillance clinique et biologique tous les 3 mois

� Patients traités:� Tous les mois jusqu’à obtention d’ARN< 20 et

surveillance de la tolérance� Puis tous les 3 mois� Si CD4> 500 cs tous les 6 mois

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Quand démarrer le traitement ?Rapport YENI 2010

� CD4 < 500 / mm³ ou patient symptomatique

� CD 4 entre 350 et 500/ mm3

� CD4 > 500 : non recommandé sauf cas particuliers

La valeur de la CV plasmatique doit être prise en compte

quand > 100 000 copies/ml

� Décision prise sur 2 examens successifs

� L’évolutivité immuno-virologique doit être prise en compte

TRAITEMENT

1)Inhibiteur d’entrée (2)

2)Inhibiteur de la reverse transcriptase( 10)

3) Inhibiteur de la protéase (1)

4) Inhibiteur de l’intégration (1)

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Rapport YENI 2010Recommandations du groupe d’experts

Choix du premier traitement

• TRUVADA+SUSTIVA

• TRUVADA + REYATAZ+NORVIR

• En premiere intention ,l’efficacite étant la même la prise unique est privilégiée

• Même réponse thérapeutique avec les deux options

2 IN + 1 INN ou 1 IP

+

Conduite à tenir devant l’échappement Virologique

1. Cs d’éducation thérapeutique� Défaut d’observance le plus fréquent

2. Dosage plasmatique � Défaut d’absorption des ARV� Posologie inadaptée� Interactions médicamenteuses

3. Génotype de résistance� Mutations et résistances

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Observance et échec

• L’efficacité virologique est corrélée à l’observance.

• L’évolution clinique est corrélée à l’observance

• Objectif d’observance : 95 % alors qu’elle est aujourd’hui située aux alentours de 70 %

Education therapeutique

Un traitement VIH est efficace si l’observance est de 95%L’inobservance entraine l’apparition de mutations virales rendant celui-ci résistants aux traitementSi le pb d’inobservance persiste le virus est multi-résistantRisque majeur : ne plus disposer d’aucune molécule efficaceMise en place de consultations d’éducations thérapeutique

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Education thérapeutique(2)

Rythme des consultations

� Avant le premier traitement� 15 jours après� A 1 mois� A tout changement de traitement� A la demande

Dosage plasmatique

Consiste à doser la concentration plasmatique du médicament dans le plasmaTaux résiduel :le plus facile à réaliser se fait juste avant la prise permet de mesurer un éventuel sur ou sous dosage (une fourchette d’efficacité est définie)

Taux au pic soit quelques heures après la prise selon le Mt si suspicion de malabsorption le taux sera alors nettement inférieur à la valeur attendue

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MODIFICATION DE

TRAITEMENT

La résistance aux ARV : espèces virales présentant des mutations sélectionnées qd VIH se réplique en présence de l’ARV

Le TTT est modifié sur génotype de résistance

Cs d’éducation thérapeutique ++++

Dosage plasmatique si besoin

Tests phénotypiques

Mise en contact d’un ARV avec virus de patient

Définit la CI 50 ou CI 90, qui est la quantité de virus inhibés par ARV

La difficulté actuelle est de définir ces valeurs seuil.

Non pratiqués en usage courant

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Modes de transmission

du VIH

Voie sanguine� Transfusion sang et dérivés sanguins

dépistage obligatoire en 1985risque = séroconversion1/1million de dons en France

- Injection de drogue- Inoculation parentérale

- 0,3% percutanée

- 0,04 % contacts lésions

Voie sexuelle

� Nombre de partenaires

� Pratiques sexuellesRapports vaginaux : H-F20% F-H: 10%Rapports anaux: +++, 5 fois supOrogénitaux , faible mais non exclu

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� Réplication virale du patient VIH

� Saignement ( régles,traumatisme muqueuses,ulcération)

� Inflammation / irritations génitales ou anales

� Inflammations, MST du partenaire

Transmission périnatale

� Transplacentaire fin grossesse ou accouchement

� 20% en France sans traitement

� 1% en France avec traitement

� Transmission possible par le lait maternel

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PREVENTION

Sexuelle� Préservatif masculin et féminin

Auto-insémination si désir de grossesse et mère sero+� Procréation médicalement assistée si pére séro+

Transmission sanguine� Programme d’échange de seringue � Transfusion sanguine sécurisée� Mesures de prévention universelles pour les prof

de santé

PREVENTION (2)

Transmission mère-enfant

� Traitement ARV dans le 2ème trimestre si femme non traitée

� Si la mère est sous traitement le poursuivre� Si ARN viral < 20 copies : voie basse� Si ARN>20 copies/ml: césarienne� Traitement de l’enfant à la naissance 6 semaines

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STRATEGIES ANTI-VIH : bloquer les étapes

Inhibiteurs Inhibiteurs d’Entrée d’Entrée (IE)(IE)Fuzéon®

Inhibiteurs de la RTInhibiteurs de la RT(ou TI)

Inhibiteursde l’intégrase

Inhibiteurs de l’assemblageInhibiteurs de l’assemblage

Inhibiteurs Nucléosidiques (INRT) :Inhibiteurs Nucléosidiques (INRT) :Retrovir®+Epivir®=Combivir®+Ziagen®=Trizivir®,Epivir®+ Ziagen®= Kivexa®, Videx®, Zerit®,Hivid®, Emtriva®, Viréad®Inhibiteurs Non Nucléosidiques (INNRT) :Inhibiteurs Non Nucléosidiques (INNRT) :Sustiva®,Viramune®

ARNm

ARN viral

gp120CD4

ADN proviral

ADN intégré

Rétro Transcriptase

protéines

Inhibiteurs de Protéase (IP) :Inhibiteurs de Protéase (IP) :NorvirNorvir®(boost),Kaletra®,Crixivan®,Invirase®, Fortovase®, Viracept®, Reyataz®,Telzir®, Aptivus®

Protéase

INHIBITEUR DE LA T.I

� Agisse par compétition avec un acide aminédu génome viral

� Inhibe ainsi l’action de la R.T

� 2 classes: � INTI� INNTI

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I.NUCLEOSIDIQUE DE LA T.I

� AZT:Rétrovir*� DDI: Videx*� 3TC : Epivir*� ABACAVIR: Ziagen*� TENOFOVIR: Viread*� D4T: Zerit*� FTC: Emtriva*

E. SECONDAIRES DES IN

(1)

Acidose Lactique( toxicité mitochondriale)Myalgies,pancréatite,neuropathie(T.M)Hépato et néphrotoxicitéRéactions cutanéesTroubles digestifsTroubles hématologiquesLipoatrophie

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TOXICITE

MITOCHONDRIALE

Mécanisme en cause

� INTI inhibent la synthèse de l’ ADN mt� ADN mitochondrial est anormal � Anomalie de production de certaines

protéines

FONCTION

MITOCHONDRIALE

Usine énergétiqueSe situe dans le cytoplasme de la cellulePossède son propre ADN ( ADN mitochondrial)

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FONCTION

MITOCHONDRIALE(2)

Mitochondrie = site de production d’énergieA partir du glucose Production d’ATP ( cycle de KREBS)ENERGIE

FONCTION

MITOCHONDRIALE(3)

Les mitochondries possèdent leur propre ADNLADNm se réplique plus souvent que l’ADN cellulairePlus de risque de voir des erreurs de replication

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TOXICITE

MITOCHONDRIALE (2)

Conséquences de l’anomalie de production certaines protéines

�Diminution de production d’energie� Augmentation des radicaux libres par les

mitochondries� Augmentation de l’apoptose cellulaire � Production de lactates

TOXICITE

MITOCHONDRIALE (3)

Clinique� Myopathie� Neuropathie périphérique� Pancréatite� Lipoatrophie : par apoptose� pancytopénie

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TOXICITE

MITOCHONDRIALE (4)

Acidose lactiqueLes cellules pathologique produisent des

lactates utilisés par le foie pour glucogénèse mais production> consommation

� Défaillance multiviscérale � Lactates > 5 mmol/l� Acidose métabolique

ACIDOSE LACTIQUE

2 signes d’appel principaux:

� Polypnée� Nausées, vomissement,� douleur abdominale� Augmentation des lactates et de la lipase

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LIPODYSTROPHIE

LIPOATROPHIE� Fonte partielle ou totale du tissus adipeux

HYPERTROPHIE� Accumulation de tissu adipeux

� intra-abdominal� Bosse de bison� Hypertrophie mammaire (gynécomastie chez

l’homme)

LIPOATROPHIE ( 2)

Effet secondaire dont la prévalence est de:� 50 à 60% après 1 à 2 ans de traitement

par ARV

IN responsable des lipoatrophiesIP responsable des hypertrophies

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LIPOATROPHIE (3)

� Les IP inhibent l’entrée du glucose dans les adipocytes entrainant:� Insulino-résistance� Anomalie de différenciation des adipocutes� Libération excessive d’acide gras par aug de la

lipolyse� Apoptose� Déséquilibre hormonal

LIPOATROPHIE (3)

Les IN� Fonte du tissu adipeux

� Par Apoptose et toxicité mitochondriale

Traitement des lipodystrophies� Injection de New-Fill pour lipoatrophie du

visage� Chirurgie esthétique pour hypertrophie

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INN DE LA T.I

NEVIRAPINE: Viramune*

EFAVIRENZ: Sustiva*

ETRAVIRINE :Intelence

E. SECONDAIRES DES

INNTI

Eruptions cutaneés : Viramune +Hépato et néphrotoxicitéTroubles digestifsTroubles neuropsychiatriques: Sustiva

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INHIBITEUR DE LA

PROTEASE

SAQUINAVIR: Invirase ATAZANAVIR:ReyatazLOPINAVIR: KaletraFOSAMPRENAVIR: TelzirTIPRANAVIR: TelzirDARUNAVIR: Prezista RITONAVIR: Norvir ( booster)

EFFETS SECONDAIRES

DES IP

Cliniques� Troubles digestif: diarrhée, nausées� Lipodystrophie

Biologie� Elévation des TA� Hyperglycémie� Hyperlipidémie

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ANTI-INTEGRASE

Raltegravir: ISENTRESS*

� Empêche l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire

� Effet secondaire� douleur musculaire, abdominale, céphalées,

vertiges

TRAITEMENT

Inhibiteur d’entrée

� Fuzeon/ INCONVENIENT. 2 INJECTION

� CELSENTRI: MARAVIROC� Anti –CCR5

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Génotype de résistance

Test génotypique

� Ces tests permettent l’analyse des mutations présentes ds les gènes de la RT et de la protéase

� L’identification de ces mutations permet de connaitre les molécules encore efficaces

TRAITEMENTS

PROPHYLACTIQUES

Prophylaxie primaire� CD4< 200 : � pneumocystose+toxoplasmose

� BACTRIM 400: 1-0-0� Aérosol de pentacarinat: 1/mois + Malocide 50:

1/s� Disulone+ Malocide 50: 1/s

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TRAITEMENTS

PROPHYLACTIQUES

� CD4<50:

� Rétinite à CMV:� Cs OPH 1 fois / mois pour FO

� Infection a mycobactérie atypique� Azithromycine 600: 2/s

TRAITEMENTS

PROPHYLACTIQUES

PROPHYLAXIE SECONDAIRE

� Après toute infection opportuniste, maintenir le traitement curatif a moitié dose

� Celui-ci sera interrompu des que CD4 > 200 pdt 6 mois

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DEPISTAGE : QUAND?

Pas de sujets a risquesComportements a risquesInformation et consentement du patient nécessaireDevant un résultat positif seul le patient est informéSecret médical absolu y compris vis a vis du conjoint et après le décès

DEPISTAGE : QUAND?

Devant toute Altération de l’état général: asthénie, amaigrissementDiarrhée prolongée Candidose oro-pharyngée récidivanteHerpès récidivantDermite séborrhéique profuse Hyperthermie prolongéeADP généraliséeEruption cutanée morbiliforme

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Conseil

Secret et droit du travail, école, crèche et entourageIsolement familial et socialSexualitéDésir d’enfantObservance (alarmes/pilulier/modalités)