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Mercredi 13 mai 2020 1

Commission de Transparence TECENTRIQ – Audition

HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Mercredi 13 mai 2020



AVERTISSEMENT

En application des articles L. 1451-1-1 et R. 1451-6 du Code de la santé publique, la HAS réalise un enregistrement des séances de la commission de la transparence (CT), de la Commission d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS) et de la Commission évaluation économique et santé publique (CEESP). Pour en faciliter la communication et la compréhension, la HAS a fait le choix de recourir à une transcription des débats par l’intermédiaire d’une société prestataire Cette prestation associe une saisie directe des débats par sténotypie et une transcription assistée par ordinateur ainsi qu’une relecture médicale. L’objet de cette transcription est de permettre de tracer le déroulé des débats dans un souci de transparence et non de fournir une information scientifique validée. En effet, malgré le professionnalisme de cette prestation, il peut persister dans le texte final des incongruités ou des inexactitudes liées à l’usage d’un vocabulaire hautement spécialisé ou à la nature même des échanges verbaux. La HAS n’effectue aucune validation de ces documents. La HAS rappelle que les seuls documents validés et opposables sont le procès-verbal de la séance et l’avis définitif de la Commission qui sont mis en ligne sur le site de la HAS. Pour la publication des transcriptions, et dans un but de protection du secret industriel et commercial, certains mots peuvent avoir été occultés. Les occultations éventuelles sont de la responsabilité de l’entreprise exploitant le produit évalué. Toute reprise d’un ou plusieurs extraits d’une transcription doit être accompagnée d’une mention en précisant la source et respecter la législation sur la publicité. Les membres des commissions s’expriment à titre personnel dans le cadre de leur mission d’expertise. Les agents de la HAS (chefs de service, adjoints, chefs de projet) représentent l’institution et s’expriment en son nom. La HAS rappelle que la connaissance des propos tenus en séance par les membres des commissions et les agents de la HAS ne peut en aucun cas justifier des contacts directs de quelque nature que ce soit avec ces personnes, lesquelles sont tenues à une obligation de confidentialité conformément à l’article R. 161-85 du Code de la sécurité sociale.



1. TECENTRIQ – Audition

M. LE PRÉSIDENT.- Bonjour Christian Thuillez. Désolé de vous recevoir dans des conditions particulières, mais cela ne change pas notre travail. Je vais vous demander de vous présenter. Il y aura une présentation par le chef de projet. Puis, vous aurez un quart d’heure de présentation. Il y aura un quart d’heure de questions avec vous et un quart d’heure pour délibérer.

Mme GATTULLI pour la HAS.- Pour ce dossier, aucun membre n’a de conflit d’intérêts.

M. CHASSAGNOL (Roche).- Merci, Monsieur le Président. Merci particulièrement, à la Commission de nous donner cette opportunité d’audition comme vous le mentionnez dans ce contexte spécifique. Je suis Frédéric Chassagnol, directeur de l’accès et des affaires publiques et pharmaceutique pour Roche. Je suis accompagné pour Roche du Docteur Montin, responsable médical oncologie, et de Mme Haïk, responsable accès.

Nous remercions le professeur Girard, qui a dû se connecter, de l’institution Curie, de nous accompagner pour cette audition et de nous faire part de son point de vue de clinicien et d’experts sur ce dossier.

M. LE PRÉSIDENT.- D’accord. Bonjour à tous.

Nous commençons par la présentation du chef de projet.

M. XXXXXX, pour la HAS.- Vous voyez en audition le laboratoire Roche dans le cadre de l’audition de TECENTRIQ, spécialité à base d’atezolizumab, dans son extension d’indication en première ligne de traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu en association au carboplatine et à l’étoposide. Vous l’avez examiné le 4 mars.

Vous avez conclu que TECENTRIQ, en association avec la chimiothérapie carboplatine/étoposide puis seul en traitement d’entretien, était un traitement de première intention chez les patients adultes atteints d’un cancer bronchique à petites cellules étendu.

Vous avez conclu à un SMR faible et une ASMR IV compte tenu de la démonstration de la supériorité de l’atezolizumab associé à la chimiothérapie carboplatine + étoposide par rapport à la chimiothérapie seule, en termes de morbi-mortalité, avec une quantité d’effet jugée modeste (gains de 0,9 mois en survie sans progression et de 2 mois en survie globale), du profil de tolérance de l’association marqué notamment par une fréquence plus élevée d’événements indésirables d’origine immunologique et d’arrêts de traitement pour événements indésirables, de l’incertitude concernant l’effet de l’atezolizumab compte tenu de la difficulté à distinguer la part attribuable au traitement d’induction en association avec la chimiothérapie de celle



attribuable au traitement d’entretien par atezolizumab seul, et de l’impossibilité d’identifier les patients bons répondeurs qui semblent bénéficier du traitement à long terme.

Voilà pour vos conclusions. J’ai terminé.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci. Nous vous cédons la parole.

M. CHASSAGNOL (Roche).- Merci beaucoup, Monsieur le Président. Nous allons utiliser la présentation qui vous est parvenue pour aller directement à la diapositive 2. Vous venez de le rappeler : la sollicitation d’audition concerne bien TECENTRIQ dans son indication cancer bronchique à petites cellules. Notre audition aujourd’hui porte uniquement sur le service médical rendu.

Diapositive 3, nous souhaitons pour ce faire aborder avec vous les points clés de ce dossier correspondant aux déterminants du SMR à savoir la gravité de cette pathologie, les alternatives et la place de TECENTRIQ dans la stratégie thérapeutique, l’efficacité et les effets indésirables de TECENTRIQ et, pour finir, l’intérêt de santé publique que peut représenter TECENTRIQ dans cette indication.

Je passe la parole au Professeur Girard que je remercie de nous accompagner.

M. le Pr GIRARD, pour Roche.- Bonjour, je passe à la diapositive 4. Je suis Nicolas Girard, médecin pneumologue avec une activité d’oncologie thoracique. Je coordonne l’oncologie thoracique à l’institut mutualiste Montsouris et à l’institut Curie. Avec mon équipe nous prenons en charge une file active de plus de 1000 patients, 400 nouveaux patients chaque année et l’année dernière, 46 atteints de cancer bronchique à petites cellules (c’est la maladie qui nous intéresse ce matin) et 14 patients traités par TECENTRIQ dans le cadre de l’ATU et 7 de plus dans le cadre du programme post-ATU.

Mes liens d’intérêt sont sur la diapositive. Ils sont essentiellement le fait des travaux de recherche clinique des essais ouverts à l’institut Curie.

Diapositive 5, nous sommes sur le cancer bronchique à petites cellules, maladie très différente des autres cancers du poumon, des cancers bronchiques non à petites cellules. C’est un sous-groupe peu fréquent : 10 à 15 % de l’ensemble des cancers du poumon. C’est une maladie complètement différente. Elle n’est pas développée à partir de l’épithélium respiratoire, mais elle l’est à partir de cellules neuroendocrines. Nous avons une évolution, une biologie complètement différente, déjà sur le diagnostic anatomopathologique. Il est extrêmement simple. Nous regardons l’aspect des cellules et le diagnostic est fait. Il peut être fait par cytologie, de façon immédiate par le pathologiste. Il n’y a pas besoin de marquage, d’immunohistochimie, de biologie moléculaire complexe comme pour les autres cancers du poumon, cancers bronchiques non à petites cellules.



Malgré cela, sur le plan biologique, c’est une maladie extrêmement agressive. Il y a beaucoup de mutations, essentiellement des pertes de fonction de gènes. Il n’y a pas de thérapie ciblée. C’est très différent de ce que nous avons dans les cancers bronchiques non à petites cellules.

Sur le plan immunologique, il y a peu d’infiltration lymphocytaire. Le PDL1 est peu exprimé dans ces cellules. La réponse immunitaire contre la tumeur se fait essentiellement au niveau central, ganglionnaire avec une activation lymphocytaire à ce niveau.

Sur le plan clinique, cette biologie très agressive se traduit par une agressivité importante. La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade métastatique. Dans mon expérience, 80 % sont diagnostiqués à un stade métastatique. Finalement, l’évolution est extrêmement rapide, puisque nous sommes sur des médianes de l’ordre de 9 ou 10 mois. En termes de survie à un an, c’est moins d’un tiers des patients vivants, donc une maladie extrêmement agressive.

Diapositive 6, la prise en charge de ces patients atteints de cancer bronchique à petites cellules métastatique est inchangée depuis très longtemps avec une seule association de chimiothérapie, l’association sel de platine et étoposide. Cisplatine et carboplatine sont les deux possibilités. Il y a une méta-analyse réalisée sur les essais comparant cisplatine et carboplatine, mettant en évidence l’absence de différence en termes de survie sur ces deux protocoles. Nous utilisons souvent, quand même, le carboplatine (plus de 70 % des malades). Ces patients ont un tabagisme important, des comorbidités. Il y a une simplicité d’utilisation plus simple du carboplatine moins toxique sur le plan rénal et hématologique.

Beaucoup d’études ont été menées dans le cancer bronchique à petites cellules, car la durée d’efficacité de la chimiothérapie. Il y a besoin d’améliorer ses résultats notamment en termes de la prolongation de la durée de l’effet de la chimiothérapie. Il y a plusieurs stratégies : ajouter un médicament cytotoxique, des anti-angiogéniques. Ce sont des essais négatifs. Essayer, après la chimiothérapie, de continuer un traitement ou d’introduire précocement un autre traitement, donc une situation de maintenance qui a été évaluée avec certains anticorps, avec l’immunothérapie. Tous ces essais sont finalement négatifs.

Finalement, cela aggrave encore la gravité de la maladie.

Diapositive 7, finalement, l’étude IMpower 133 qui évalue le TECENTRIQ dans cette situation est la première à montrer un bénéfice de survie dans cette situation de traitement de première ligne des cancers bronchiques à petites cellules depuis les études princeps avec le platine étoposide.

Le schéma est extrêmement simple, robuste. C’est une étude randomisée contre placebo basée sur le standard thérapeutique. On a un bras carboplatine + placebo, un bras carboplatine, étoposide et TECENTRIQ. Comme dans tous les essais avec ce type de méthodologie, notamment dans les cancers bronchiques non à petites cellules, le TECENTRIQ est poursuivi en maintenance au-delà de la phase d’induction de quatre cycles. Les critères de jugement, survie sans progression et survie globale, sont classiques dans ce type d’étude.



L’étude IMpower133, diapositive 8, démontre l’efficacité de l’association TECENTRIQ, platine et étoposide dans cette situation en termes de survie globale. En termes de médiane, nous passons de 10,3 à 12,3 mois. C’est un bénéfice de deux mois, qui est quand même pertinent cliniquement face à une maladie agressive où la moitié des patients sont décédés 10 mois après le diagnostic.

Avec l’immunothérapie, ce n’est pas tant la médiane que l’on regarde mais surtout le bénéfice à long terme. L’immunothérapie, c’est prolonger la durée d’efficacité des traitements au long cours. Nous avons un bénéfice de 13 % : nous passons de 38 % de patients vivant à un an à 51,7 %. Ce bénéfice de 13 % avec le TECENTRIQ se retrouve à long terme (diapositive 9). Lorsqu’on regarde à 18 mois, ce bénéfice se maintient dans le temps. Nous passons de 25 % de patients vivants à 34 % avec TECENTRIQ.

Finalement, on modifie réellement l’histoire de la maladie. Nous le voyons chez les patients pris en charge à Curie. Clairement, nous avons une prolongation du contrôle de la maladie, une prolongation de la survie des malades. Avec cet accès au TECENTRIQ que nous avons eu dans le cadre du programme ATU, un an plus tard, nous avons plus de patients qui sont en vie effectivement. Très clairement, nous reproduisons ces résultats de l’essai.

La question est celle de la tolérance. C’est un point important quand nous ajoutons un traitement à un standard thérapeutique. Très clairement, la plupart des événements indésirables rapportés avec l’association, ici dans l’essai princeps, sont le fait de la chimiothérapie. L’association carboplatine/étoposide est relativement lourde en termes de chimiothérapie. On a une toxicité hématologique, des neutropénies, des nausées et des vomissements.

Sur les deux premiers histogrammes de la diapositive, on voit que, que ce soit en termes d’événements indésirables de grade supérieur ou égal à III ou d’événements indésirables graves, il n’y a pas de différence entre les deux bras. C’est essentiellement le fait de la chimiothérapie.

Ensuite, quand nous regardons les événements indésirables liés à l’immunité, il faut bien considérer que nous sommes dans une situation différente des autres cancers du poumon. Spontanément, dans les cancers bronchiques à petites cellules, il y a plus de syndromes paranéoplasiques. La plupart sont auto-immuns et peuvent être également rapportés avec les immunothérapies. Dans le bras contrôle (troisième histogramme), nous avons 18 % d’événements liés à l’immunothérapie. Ils sont le fait de la maladie.

Cette proportion d’événements indésirables est augmentée avec le TECENTRIQ. Mais quand on regarde en détail, il s’agit essentiellement de faible grade. Ceux de grade III-IV sont peu fréquents. Ils sont essentiellement biologiques : hyponatrémie sur syndrome de sécrétion inapproprié de la DH, troubles thyroïdiens. Ce sont des choses que nous savons anticiper, prévenir et identifier de façon précoce et finalement gérer.



Quand nous regardons les arrêts de traitement, c’est essentiellement le fait de la chimiothérapie, sur des neutropénies ou des réactions liées à la perfusion. Sur les données de qualité de vie, on n’a pas de dégradation de la qualité de vie dans le bras TECENTRIQ.

Dans l’expérience clinique, nous avons finalement un profil de tolérance attendu similaire à ce que nous observons avec les associations chimiothérapie/immunothérapie dans les autres cancers du poumon.

Pour conclure, très clairement, nous sommes face ici à des données qui modifient le standard thérapeutique. Nous avons un essai simple, essai randomisé contre placebo. C’est une méthodologie solide. Nous avons un bénéfice de survie globale, un rapport efficacité/tolérance satisfaisant. Nous répondons à un besoin non satisfait de prolongation de la durée d’efficacité de la chimiothérapie de première ligne dans ces cancers bronchiques à petites cellules.

Finalement, lorsque nous regardons les données aujourd’hui très parcellaires du programme d’ATU, c’est plus de 1400 patients pris en charge avec l’association chimiothérapie/TECENTRIQ en quelques mois. Cela illustre le fait qu’il y a un besoin non satisfait et qu’en plus, la plupart des centres ont traité plusieurs malades. Il y a une vraie expérience clinique avec l’association.

Nous sommes en train de reprendre avec l’intergroupe francophone de cancérologie thoracique, de façon indépendante, les données des patients inclus dans le programme d’ATU, notamment avec l’objectif d’évaluer la transposabilité en pratique et surtout la survie à long terme.

L’association est inscrite aujourd’hui dans les recommandations, américaines, NCCN, ESMO et dans le référentiel Auvergne Rhône-Alpes. En pratique, clairement, nous n’avons pas d’autre alternative. Nous sommes face à un besoin important. Nous avons besoin de pouvoir traiter tous les patients diagnostiqués avec un cancer bronchique à petites cellules avec l’association chimiothérapie et TECENTRIQ.

Je vous remercie de votre attention.

M. CHASSAGNOL (Roche).- Merci, Professeur Girard.

Pour conclure sur la sollicitation Roche, diapositive 13 du diaporama, au regard des points clarifiés par le Professeur Girard et au regard de la doctrine, Roche sollicite un Service Médical Rendu important pour tenir compte de plusieurs points. Le premier est la gravité de cette maladie spécifique, le cancer bronchique à petites cellules. Le deuxième est pour tenir compte du rapport efficacité/effets indésirables qui semble important. Et puis, aussi, c’est pour tenir compte de l’intégration d’une phase de maintenance pour la prise en charge de ces patients, phase de maintenance pour laquelle, d’ailleurs, il n’y a pas d’alternative à ce jour, dans un contexte d’une maladie grave (nous venons de le voir) avec un impact supplémentaire sur la morbi-mortalité grâce à l’adjonction de TECENTRIQ et sans dégradation de la qualité de vie. Tous ces éléments nous conduisent à solliciter un Intérêt de Santé Publique, élément constituant du SMR.



M. LE PRÉSIDENT.- Merci. Votre présentation et votre argumentaire étaient très clairs. Bien entendu, nous sommes conscients de l’apport de TECENTRIQ dans cette pathologie sévère dans laquelle il y a peu ou pas d’alternatives.

Les remarques de la Commission, c’était l’effet certain, indéniable, mais tout de même assez faible avec deux mois de gain de survie globale. Certes, ce sont deux mois. C’est de la survie globale. Mais cela nous a paru faible.

Je donne les deux points qui avaient dominé nos discussions et je vais céder la parole aux membres de la Commission. Les événements indésirables certes sont identiques dans les deux groupes. Mais les événements indésirables d’ordre immunologique sont plus fréquents avec TECENTRIQ. Vous l’avez souligné. C’est indéniable. C’étaient les deux points soulevés en commission.

Je cède la parole aux membres de la Commission. Est-ce que quelqu’un veut la prendre ?

M. le Pr DUFOUR.- Merci pour la présentation. J’avais des questions concernant les courbes de survie, diapositives 8 et 9. Elles montrent un décrochage des deux courbes, c’est-à-dire une séparation des deux courbes à partir du quatrième mois, c’est-à-dire à la fin de la chimiothérapie. Nous avons les deux courbes qui se séparent et se rejoignent.

Avez-vous essayé de trouver des biomarqueurs pour éventuellement identifier cette population qui semble bénéficier du traitement ? Sinon, avez-vous d’autres moyens d’identifier ? Il semble qu’un groupe de patients en bénéficie mais pas tous. Avez-vous des critères pour identifier ce groupe ?

M. le Pr GIRARD, pour Roche.- L’aspect des cours est très particulier et différent de ce que l’on avait dans les essais non à petites cellules. Le bras contrôle, platine/étoposide, fonctionne bien dès lors que l’on administre la chimiothérapie. Les taux de réponse sont élevés. Le problème du petites cellules, ce n’est pas l’inefficacité de la chimiothérapie par platine/étoposide en termes de taux de réponse d’efficacité immédiate, mais c’est plutôt qu’elle s’arrête dès lors que l’on interrompt la chimiothérapie. Nous avons des courbes qui restent collées au départ, parce que nous avons cette réponse à la chimiothérapie.

Le vrai en jeu, c’est la durée, la prolongation de l’effet de la chimiothérapie dans le temps.

Après, nous nous disons, quels sont ces malades qui bénéficient à long terme ? Dans le parallèle avec le non à petites cellules où nous connaissons le rôle de PDL1, le rôle de la charge mutationnelle (du nombre de mutations dans la tumeur). Cela a été identifié comme des biomarqueurs de l’efficacité à long terme. Dans les essais non à petites cellules, il n’y a aucun biomarqueur prédictif de l’efficacité à long terme, que ce soit PDL1 ou charge mutationnelle avec les associations chimiothérapie/immunothérapie.



Dès lors que nous ne faisons pas l’immunothérapie toute seule et que nous ajoutons de la chimiothérapie, les biomarqueurs connus (PDL1, charge mutationnelle) n’ont plus de valeur prédictive et le bénéfice est chez tous les patients.

Pourquoi sur le plan biologique ? Probablement parce qu’il y a ces interactions entre chimiothérapie et immunothérapie. Donner de façon conjointe une chimiothérapie qui va détruire les cellules cancéreuses, relarguer des antigènes, créer de l’inflammation, notamment au niveau central et au niveau ganglionnaire, cela augmente la réponse immunitaire, stimule la production des lymphocytes notamment cytotoxiques. C’est la conjonction chimiothérapie + immunothérapie, l’association qui provoque le bénéfice.

D’autre part, dans le petites cellules, des essais ont été conduits avec une immunothérapie en maintenance. Je fais la chimiothérapie seule, puis chez les patients contrôlés, non-progresseurs nous randomisons entre immunothérapie (c’était l’association nivolumab/ipilimumab, association relativement forte sur le plan immunologique) versus placebo, et c’est une étude négative. C’est la même chose dans le non à petites cellules : la maintenance « immuno », cela ne fonctionne pas. Il faut d’emblée donner les deux. Tous les essais cliniques montrent que quand nous donnons chimiothérapie et immunothérapie, la conjonction fait que nous avons un bénéfice. Si nous faisons l’immunothérapie plus tardivement, il n’y a pas de bénéfice en termes de survie.

M. le Pr GUILLOT.- Merci pour cette présentation tout à fait instructive. J’ai deux questions. La première rejoint celle que vous venez d’argumenter. Sur le lien de l’étude, nous sommes toujours ennuyés sur ces études qui associent à la fois un traitement d’attaque et un traitement d’entretien. Celui d’entretien est dans un bras. C’est logique dans le cas qui nous intéresse ici. Mais du coup, nous ne savons pas quel est l’intérêt du traitement d’attaque. Quand nous regardons les courbes, elles sont confondues pendant les quatre premiers mois. Si ma connaissance de l’étude est bonne, il y a quatre cycles de chimiothérapie/immunothérapie. Cela fait trois mois à peu près de traitement mixte.

Nous sommes ennuyés. Votre réponse sur le fait que l’essai nivolumab/ipilimumab en maintenance après est négatif, c’est le problème de nivolumab/ipilimumab et non pas de TECENTRIQ. C’est difficile d’extrapoler définitivement d’une immunothérapie à une autre immunothérapie sur l’intérêt du traitement d’entretien. Pour nous, c’est assez gênant de ne pas savoir l’intérêt. Puis, il y a vraiment un déséquilibre entre les deux bras : un bras est traité trois mois et un autre est traité jusqu’à toxicité ou décès du patient finalement.

Je suis très gêné personnellement par le design de l’étude.

La deuxième question concerne la qualité de vie. Nous sommes prêts à accepter ce que vous dites sur le fait qu’elle n’est pas dégradée, mais dans le dossier présenté, nous n’avons aucune évidence de cela. La qualité de vie est uniquement un critère exploratoire qui n’a pas du tout été intégré de manière précoce dans l’analyse des critères secondaires. Nous n’avons aucune gestion de l’inflation du risque alpha sur cet aspect. Nous vous croyons sur parole, mais nous aimons avoir un certain nombre d’éléments factuels pour conclure, d’autant que sur la qualité



de vie, outre les effets de la chimiothérapie, nous accumulons en plus les effets de l’immunothérapie de TECENTRIQ qui ne sont pas négligeables, même s’ils sont parfaitement gérables actuellement. Je suis d’accord avec vous.

M. le Pr GIRARD, pour Roche.- Pour répondre sur la qualité de vie, c’est un peu des analyses complexes. Cependant nous avons une étude contre placebo. Cela permet quand même de regarder ces données de façon un peu plus sécurisée. Après, nous sommes sur des analyses qui sont évidemment exploratoires.

Pour revenir sur les effets secondaires immuno-médiés, franchement, dans la pratique, nous n’avons vraiment pas une expérience d’effets très différents de ce que nous avons dans le non à petites cellules. Aujourd’hui, nous avons des algorithmes de prise en charge. La surveillance des patients est même bien meilleure qu’il y a deux ou trois ans. Nous sommes vraiment sur un bornage clair de ces effets, biologiques pour la plupart.

Pour discuter et répondre sur le schéma induction-maintenance, très clairement, nous sommes sur une combinaison chimiothérapie/immunothérapie. La poursuite de l’immunothérapie se fait au cours du temps. Sur la maintenance, nivolumab/ipilimumab, oui, c’est leur problème ? Je ne suis pas sûr. Nous ne sommes pas là pour les défendre, mais nous avons des données intéressantes de phase II nivolumab/ipilimumab dans les cancers à petites cellules avancés, en deuxième ligne où nous avions un bénéfice majeur : 60 % de patients vivants à un an dans ce début de deuxième ligne, dans cet essai, certes, de phase précoce. Il y avait un signal important d’efficacité de nivolumab/ipilimumab. Les problèmes de nivolumab/ipilimumab dans les cancers du poumon, c’est un problème de design d’essai et non pas d’inefficacité. Nous verrons les données à l’ASCO la semaine prochaine confirmant l’intérêt de nivolumab/ipilimumab.

Par ailleurs, sur les anti-PD1 dans le petites cellules, les études conduites en deuxième ligne sont décevantes.

Nous avons besoin de l’induction pour avoir ce bénéfice, mais comme dans les études avec les cancers bronchiques non à petites cellules, vues avec le KEYTRUDA. Une proportion de patients bénéficie. Ce ne sont pas tous les patients. On ne connaît pas les biomarqueurs pour identifier ces malades ni les facteurs cliniques. Nous n’avons identifié aucun dans l’étude. Quand nous regardons les sous-groupes de façon exploratoire, il n’y a pas de sous-groupe bénéficiant plus qu’un autre. Nous avons besoin de traiter tous les malades en induction, pour finalement observer le bénéfice. C’est un bénéfice de survie globale. C’est un bénéfice que nous retrouvons, finalement, chez tous ces malades.

M. CHASSAGNOL (Roche).- Pour ajouter un autre point, qui est le fait qu’aujourd’hui, il nous est possible de suivre, dans la vraie vie, grâce à une infrastructure de collecte de données, PAN, existante et opérationnelle, et de s’assurer que la prise en charge des patients n’a bien lieu que pour les patients qui bénéficient réellement du traitement. C’est un intérêt.

Sur la qualité de vie, effectivement, les résultats sont de nature exploratoire, liés au choix de la critériologie de l’analyse, mais c’est une étude en double aveugle, comparative, avec un bon



taux de remplissage puisque nous sommes dans les deux bras au-delà de 80 % avec des questionnaires spécifiques de l’EORTC et le questionnaire générique EQ5D. C’est exploratoire, mais les résultats existent et montrent l’absence de dégradation de qualité de vie et peuvent nourrir le dossier.

M. LE PRÉSIDENT.- D’accord. Merci.

M. le Dr KOUZAN.- Je voulais demander à Nicolas Girard s’il avait une idée de l’interprétation du résultat un peu contre-intuitif où, quand on fait des sous-groupes, les patients qui expriment PDL1 ont deux courbes de survie superposables alors que ceux qui ne l’expriment pas ont un petit corps de son programme de différentiel.

M. le Pr GIRARD, pour Roche.- Le PDL1 dans les cancers à petites cellules est faiblement exprimé : en termes de proportion, de tumeurs qui expriment (zéro versus positif). Puis, le niveau d’expression est faible au sein de chaque tumeur. En intensité ou en pourcentage de cellules positives, le PDL1 a peu de pertinence biologique au niveau tumoral.

L’effet de ces immunothérapies, KEYTRUDA ou TECENTRIQ, se fait essentiellement au niveau central en modifiant le profil d’activation des sous-populations de lymphocytes. L’idée que les immunothérapies jouent juste entre l’interaction de la cellule tumorale et le lymphocyte qui le détruit, c’est probablement relativement faux. C’est une vision simple pour comprendre le mécanisme d’action de l’immunothérapie, mais sur le plan biologique, c’est erroné. On le voit ici sur le petites cellules. Mais c’est vrai aussi dans d’autres tumeurs : que ce soit le cancer du rein ou le mélanome, c’est différent. Ce sont des cancers du poumon, mais ce ne sont pas les mêmes que les non à petites cellules.

M. Le Pr THIERRY.- Avez-vous des données à communiquer sur les données en vie réelle de suivi d’ATU ?

M. CHASSAGNOL (Roche).- Nous avons communiqué à la Commission les données qu’il nous était possible de communiquer. Le produit a pu être mis à disposition gracieusement dès le mois de mai 2019 suite à un octroi de l’ANSM en avril, dans un contexte d’un nouveau processus qui était le processus d’éligibilité des extensions d’indication dans le cadre des autorisations temporaires d’utilisation.

Puis, il y a eu une suite de retard, notamment sur les modalités opérationnelles en octobre 2019. Puis, il y a eu le JO de prise en charge conduisant seulement à une fin d’ATU très retardée, contrairement à ce qui était prévu, à fin mars 2020.

Je dis « contrairement à ce qui était anticipé », car l’AMM a été obtenue le 3 septembre 2019 avec dépôt des notes d’intérêt thérapeutique le 1er octobre 2019. Le rapport n’a pas pu être complété en temps et en heure. Il est actuellement en cours de finalisation et sera transmis à l’ANSM le 25 mai en amont des délais demandés de 90 jours.



Nous avons communiqué à l’instant où nous avions quelques données descriptives, mais l’ensemble des données notamment celles issues des CRTV consolidées ne seront transmises que la semaine prochaine à l’ANSM.

M. LE PRÉSIDENT.- Nous sommes très preneurs des données d’ATU. C’est dommage qu’il y ait un décalage dans le temps. Ce sont des données très précieuses sur des groupes de patients bien identifiés. Cela a beaucoup de valeur. Merci.

Mme le Dr DEGOS.- J’ai une question à Nicolas Girard. J’ai été intéressée par votre remarque sur l’action au niveau central et ganglionnaire et sur les sous-populations lymphocytaires de l’immunothérapie. Cela a-t-il été documenté par des identifications de modification des sous-populations lymphocytaires circulantes par exemple ?

M. le Pr GIRARD, pour Roche.- Ce sont des travaux conduits à l’institut Curie. Nous avons un laboratoire d’immunophénotypage. Nous avons publié des choses sur ces aspects, surtout sur les cancers bronchiques non à petites cellules où très clairement, nous avons des modifications qui se voient dans le sang. C’est probablement l’avenir, malgré tout. C’est assez compliqué. C’est une infrastructure lourde, mais cela se fait. Et cela peut se faire en central. Nous sommes laboratoire central pour plusieurs essais de l’IFCT dans les cancers du poumon avec les immunothérapies.

Dans le cadre des petites cellules prises en charge (c’est peu de malades), il y a eu des collectes de sang pour immunophénotypage avant, pendant et à long terme sous traitement par TECENTRIQ. Ce sont des données qui ne sont pas encore interprétées, mais ce sont des approches probablement très pertinentes et probablement biomarqueurs un peu plus universels que le PDL1 au sein de la tumeur.

Mme le Dr DEGOS.- C’est dans le sang périphérique et non pas par ponction ganglionnaire ?

M. le Pr GIRARD, pour Roche.- Non, c’est dans le sang périphérique. Nous prenons les lymphocytes. C’est une technique de cytométrie de flux avec une vingtaine de canaux. Nous identifions toutes les sous-populations. Nous reconstruisons l’évolution de l’activation lymphocytaire. C’est là que se fait réellement l’action des immunothérapies.

Mme le Dr DEGOS.- Ce n’est pas une technique trop lourde.

M. le Pr GIRARD, pour Roche.- C’est de la cytométrie de flux, donc cela nécessite un peu d’expérience, mais la plupart des infrastructures hospitalières ont ce type de possibilités. Cela peut se faire en central. Nous recevons des tubes de tous les centres notamment pour les essais que nous conduisons. Cela peut tenir 24 heures dans un envoi à température ambiante. C’est le futur probablement. C’est probablement un moyen de mieux comprendre quels sont les patients répondeurs à l’immunothérapie de façon prolongée et de le savoir de façon plus précoce.

M. LE PRÉSIDENT.- Tout à fait. C’est intéressant.



Merci beaucoup. Nous allons nous séparer et délibérer entre nous. Merci pour vos interventions.

(Les représentants de Roche quittent la visioconférence.)

Mme GRANDE, pour la HAS.- Il n’y a plus de laboratoire. Vous pouvez commencer la discussion.

M. LE PRÉSIDENT.- Nous avons eu un exposé très clair et très intéressant. Vos questions étaient bien ciblées. Je vous remercie. Cela correspondait à nos discussions. Un point me dérange. Ils veulent revenir sur le niveau de SMR et l’ISP. Moi, le décalage entre le SMR faible et l’ASMR IV (mais nous pouvons voir comment faire, raisonner) ne me paraît pas logique. Nous en avons parlé en bureau. Cela ne paraissait pas logique. J’aimerais votre avis puisque c’est un peu discordant.

M. le Dr KOUZAN.- Dans mon rapport, j’avais préconisé un SMR important. Après cette présentation, si nous revenons sur la diapositive 9, de la survie à 18 mois, qui permet de passer un peu au-delà de la médiane de survie qui ne bouge que de deux mois, il est vrai qu’il y a quand même + 13 % de survivants à 18 mois pour une maladie où rien n’a changé pendant 30 ans. J’avais fait ma thèse sur le petites cellules. Rien n’a changé depuis. De mon point de vue, c’est une amélioration quand même significative. Ce n’est pas le changement de paradigme qu’il y a dans les non à petites cellules (même s’il ne concerne qu’une minorité de patients). Mais pour la première fois, il y a un signal de survie.

Cela ne me choque pas que l’on donne, avec le IV, un SMR important compte tenu d’où vient la maladie et des possibilités thérapeutiques antérieures.

M. le Pr DUFOUR.- Je vais aller dans le même sens que Serge. Je trouve qu’il y a quand même un gain qui n’est pas négligeable. 13 %, ce n’est pas rien dans cette pathologie. Il est sûr qu’ils n’identifient toujours pas le groupe des répondeurs. Mais je partage l’avis que ce que nous avons voté la fois dernière me paraît paradoxal compte tenu des résultats. SMR faible et IV, cela me surprend. J’étais comme Serge sur une valorisation qui était important et IV. Nous pourrions faire modéré et IV, mais faible ne me paraît pas normal.

M. Le Pr MERCIER.- Je suis d’accord sur ce point. SMR faible et ASMR IV, c’est paradoxal. J’ai trouvé que le dossier avait été très bien défendu par Nicolas Girard. Cela ne m’étonne pas. Donc SMR modéré ou possiblement important. C’est la valorisation en ASMR. C’est par rapport à rien. Le SMR nous ne pouvons pas dire que c’est faible avec l’ASMR IV. Je suis d’accord sur le point.

M. le Pr CLANET.- Effectivement, tu le disais Christian, nous en avons rediscuté en bureau hier. Il est paradoxal d’avoir un SMR faible avec un ASMR IV alors qu’en même temps, nous avons des résultats avec une étude dont Nicolas Girard a présenté la qualité avec une survie globale.

Je rappelle ce qu’avait dit Marie-Ange Massiani, notre expert externe. Elle terminait sa conclusion en disant : ma recommandation serait d’ajouter de l’atezolizumab à la



chimiothérapie pour tous les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules. C’est tout fait paradoxal avec un SMR faible.

M. le Pr GUILLOT.- Je n’ai peut-être pas bien compris ton intervention. Qu’est-ce qui est paradoxal : dans l’absolu, le fait d’avoir SMR faible et ASMR IV ou dans ce dossier ?

M. LE PRÉSIDENT.- Les deux.

M. le Pr GUILLOT.- Je ne suis pas trop d’accord. Je suis d’accord sur le fait qu’on a été très sévères sur ce dossier. Nous avons une démonstration en survie sans récidive et en survie globale, modeste, mais dans une maladie catastrophique. Le faible est sévère, mais le IV me paraît logique.

Mais dans l’absolu, nous pouvons avoir une démonstration de SMR qui concerne les maladies sans beaucoup de gravité avec un niveau de démonstration modeste ou intermédiaire qui ne justifie pas un SMR important, voire modéré, mais qui est une petite implémentation de ce qui se passait avant, donc ASMR IV. Donc dans l’absolu, le faible/IV ne me choque pas. C’est déjà arrivé. Mais ce n’est pas après adapté à ce dossier où cela devrait être modéré, voire important.

Nicolas Girard est toujours extrêmement brillant et intéressant à entendre, mais il y a eu des contradictions dans sa démonstration. Sur ipilimumab/nivolumab, il dit qu’en maintenance, cela ne marche pas en maintenance, puis il explique qu’il y a un effet colossal. Il faut regarder le bon créneau. Puis, ipilimumab/nivolumab n’a pas été utilisé dans les mêmes circonstances, mais chez des patients en rechute, en deuxième ligne. Il est difficile de comparer et de dire que, puisque ipilimumab/nivolumab marche ou ne marche pas, atezolizumab marche ou ne marche pas.

On peut avoir du faible/IV, mais sur ce dossier, le faible/IV ne paraît pas adapté.

M. LE PRÉSIDENT.- Je parle du dossier. SMR faible pour une maladie avec une telle gravité, sans alternative, et avec un rapport efficacité/effets indésirables pas trop surprenant, cela paraît curieux. C’est surtout cela que je voulais dire.

Tu as raison, c’est déjà arrivé, mais pas pour des maladies d’une telle gravité avec augmentation de survie globale, même faible.

M. le Pr GUILLOT.- Je suis d’accord.

Mme le Dr DEGOS.- Je n’insiste pas. Je pense que nous avons été très sévères et que le SMR de ce médicament est important. Pour répondre à Bernard, quand Nicolas Girard utilise nivolumab/ipilimumab, c’était dans les malades à rechute et non pas la première ligne.

M. le Pr GUEYFFIER.- J’insiste sur le fait que c’est une étude en double insu. J’avais été un peu troublé par la faiblesse du bénéfice. Les courbes de survie globale, jusqu’à la fin, en analyse terminale suggèrent un bénéfice au-delà. Je pense que la mesure de deux mois sur la médiane



de survie est « par malchance » à un mauvais moment. Le bénéfice est probablement plus important que ce que l’on imagine avec les deux mois de survie médiane moyenne. C’est une étude en double insu. J’avais voté un SMR faible et je vais modifier mon vote cette fois.

M. LE PRÉSIDENT.- Il n’y a pas eu d’intervention de patients.

M. XXXXXX, pour la HAS.- J’apporte une précision sur la qualité de vie. Elle est bien exploratoire puisqu’il n’y a pas eu de gestion du risque alpha et est considérée comme exploratoire par le laboratoire dans le rapport d’étude. Elle a été testée en supériorité et il n’y a pas eu de différence. Les résultats suggèrent l’absence de différence et de supériorité du bras du groupe atezolizumab. Le temps jusqu’à détérioration des symptômes faisait partie des critères exploratoires mais n’était pas évaluable.

Puis, je voulais vous parler d’observations écrites que le laboratoire a faites sur le projet d’avis. Je partage l’écran. Vous l’avez reçu par mail. Sarah l’a envoyé ce matin. C’est une slide.

Ce sont des observations qui touchent les paragraphes clés du projet d’avis. Il y a les modifications demandées par le laboratoire et des propositions suite aux discussions en bureau et avec le référent Serge Kouzan.

Sur la discussion, page 25, le laboratoire souhaiterait supprimer certains arguments mis en limites méthodologiques, notamment l’impossibilité de recevoir une radiothérapie thoracique dans l’essai. Il demande cette suppression, parce que l’étude introduisant la radiothérapie thoracique chez les patients en réponse après une chimiothérapie d’induction a été faite concomitamment à l’étude IMpower 133. Nous proposons de ne pas supprimer le point mais de le déplacer puisqu’il ne s’agit pas d’une limite méthodologique. Néanmoins, la radiothérapie thoracique fait partie des standards de traitement sous certaines conditions, mais elle est citée dans les recommandations et semble apporter un gain, notamment en survie globale. Nous proposons de laisser l’argument.

L’autre argument à supprimer, c’est l’absence de corrélation entre l’activité du traitement et la charge mutationnelle ou le statut PDL1. Nous l’avons supprimé de la discussion, parce que c’est quelque chose qui a été retrouvé dans d’autres études, mais nous proposons de le garder dans le paragraphe efficacité de la conclusion et de reformuler en précisant qu’il s’agit d’une absence de corrélation entre l’efficacité et la positivité du PDL1. Ce qui semble contre-intuitif, c’est que cela marche mieux chez les PDL1 négatifs que positifs.

Sur la discussion, le dernier tiret, qui concerne l’absence de données en vie réelle, notamment en ATU, alors que plus 1400 patients ont été inclus, ils proposent d’ajouter que cette absence de données est au moment de l’évaluation. Nous proposons de laisser, car l’évaluation est toujours momentanée et que même si un rapport est en cours avec l’ANSM, ils auraient pu fournir des données dans le dossier.

Mme GRANDE, pour la HAS.- Ils peuvent déposer les données jusqu’à la date de l’examen. La fenêtre de tir était importante pour déposer les données, s’ils le souhaitaient.



Pour l’ISP, ils demandent un Intérêt de Santé Publique et souhaitent ajouter deux arguments : l’absence de comparateur cliniquement pertinent dans la phase d’entretien en maintenance et la suggestion d’absence de dégradation de la qualité de vie. Nous proposons de ne pas l’ajouter, parce qu’il n’y a pas de traitement en phase d’entretien, mais l’atezolizumab est proposé en « package » d’induction et d’entretien et il y a des comparateurs cliniquement pertinents en induction (chimiothérapie seule) et parce que la qualité de vie est exploratoire.

Sur l’ASMR, ils demandent d’ajouter sur la quantité d’effet que vous avez jugée modeste qu’elle est cliniquement pertinente au regard de la pathologie. Ce sera à déterminer, mais pour les discussions, j’ai l’impression que c’est le cas et que vous y serez favorable. Sur la tolérance, les demandes semblent justifiées et nous vous proposons de les prendre : sur la modification des pourcentages d’événements indésirables immunologiques, il y a une erreur dans le projet d’avis. Ce n’est pas 39 % mais 33 versus 19. Et ils demandent de dire que le pourcentage d’événements indésirables sévères et graves est comparable. C’est vrai. Nous proposons de l’accepter.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci pour les remarques, commentaires et proposition. Pour ces modifications, nous pouvons dès maintenant savoir si vous êtes d’accord.

Mme le Dr DEGOS.- XXXXX, je pense que votre langue a fourché. Nous avons ajouté dans l’essai un traitement d’entretien avec un médicament dont on connaît les effets secondaires. On ne peut pas avoir d’amélioration de la qualité de vie. Elle peut être équivalente, mais elle ne peut pas être améliorée par un traitement plus lourd dont il a détaillé les effets secondaires.

M. LE PRÉSIDENT.- Oui, elle ne se dégrade pas.

M. Le Pr MERCIER.- Je ne comprends pas la demande d’ISP. Est-ce que cela modifie de façon considérable le parcours de ces patients ?

M. LE PRÉSIDENT.- La grille d’évaluation, nous la connaissons et XXXXX a donné l’argumentaire du laboratoire pour parler de l’ISP, c’est-à-dire l’absence de comparateur et de dégradation de la qualité lui. Ce ne sont pas des arguments que nous retenons habituellement pour parler d’ISP. Je parle sous le contrôle de Mathilde qui connaît mieux le tableau que moi.

Mme GRANDE, pour la HAS.- Je rappelle la doctrine. C’est un besoin partiel non couvert, il y a des alternatives sous-optimales, la chimiothérapie, mais elles sont là. La prévalence est faible et la maladie est grave. Il faut un impact supplémentaire sur la morbi-mortalité et une amélioration importante du parcours de santé et/ou de vie.

M. le Dr KOUZAN.- Je regardais les ISP donnés ou pas au pembrolizumab. Je vois : pembrolizumab post-chimiothérapie, ASMR IV, ISP, non, etc. La plupart du temps, dans les dossiers non à petites cellules, il n’y avait pas d’ISP associé à l’amélioration observée ici.

M. LE PRÉSIDENT.- C’est sûr. Chaque dossier a ses qualités et ses défauts. Il faut se caler sur le tableau et les critères qui font qu’ils demandent un ISP. C’est à nous de juger. Merci pour cette réflexion.



Je pense que nous pouvons passer au vote. Il faut passer au vote bloqué : ISP, SMR et ASMR.

Mme GRANDE, pour la HAS.- Vous n’êtes pas obligés de revoter l’ASMR. Il n’y a pas de sollicitation. Je n’ai pas l’impression que les discussions amènent à une modification de cette ASMR.

Mais vous pouvez faire voter d’abord l’ISP, pour ou contre, sachant qu’aujourd’hui, le médicament n’en a pas et le laboratoire en revendique un ; le niveau de SMR attribué ; et si vous êtes pour ou contre les observations qui vous ont été présentées par XXXXX, à savoir l’aménagement du paragraphe discussion, le fait de ne pas retenir dans l’ISP la proposition du laboratoire sur la qualité de vie, puisqu’elle n’est pas robuste méthodologiquement et sur libellé de l’ASMR, le revoir pour modifier le pourcentage d’immunologie puisqu’il y avait une coquille et d’ajouter le pourcentage d’EI sévères et comparables.

M. LE PRÉSIDENT.- Pourquoi veux-tu trois votes ? Pourquoi séparer ISP de SMR ? Depuis que nous sommes en télétravail, nous le faisons ensemble.

Mme GRANDE, pour la HAS.- Il y a deux options. Soit chacun dit ce qu’il pense pour les trois, soit uniquement pour les deux et puis, on refait un vote. Ce sont les deux options qui s’offrent à vous.

M. LE PRÉSIDENT.- Nous votons ISP/SMR et nous bloquons les remarques sur les observations du laboratoire. Cela permettra de modifier un peu l’ASMR, si tu es d’accord.

Mme GRANDE, pour la HAS.- Oui.

M. LE PRÉSIDENT.- Nous votons ISP, Service Médical Rendu. Élisabeth vous appelle.

Mme GRANDE, pour la HAS.- Pour ISP, pouvez-vous dire oui ou non ou pour ou contre, et non pas favorable et défavorable, oui étant pour et non étant contre ?

(Il est procédé au vote par appel nominal.)

Résultat du vote :

Absence d’ISP : 22 voix

SMR important : 21 voix

SMR modéré : 1 voix

M. LE PRÉSIDENT.- Il faut passer aux observations présentées par XXXXX avec les propositions soit de prise en compte soit de non prise en compte soit de les décaler dans l’avis.

Avez-vous des observations ?



M. XXXXXX, pour la HAS.- Dans l’ASMR, il y a l’ajout que la quantité d’effet jugée modeste initialement est quand même cliniquement pertinente au regard de la pathologie. J’avais mis dans la slide que c’était à déterminer. Je propose d’accéder à cette demande suite à vos discussions.

M. LE PRÉSIDENT.- Oui. Quelqu’un souhaite-t-il faire une remarque, c’est-à-dire ajouter ou modifier quelque chose dans le texte que nous a soumis XXXXX ?

Mme GRANDE, pour la HAS.- Si vous acceptez à la demande du cliniquement pertinent, au regard des discussions, il paraît juste de préciser « malgré l’absence de données sur la qualité de vie ». Sur la quantité d’effet, les deux mois d’OS, vous avez souligné qu’il était très dommage de ne pas avoir des éléments probants sur la qualité de vie, au moins l’absence de dégradation.

M. LE PRÉSIDENT.- Pas de données sur la qualité de vie, il faudrait les qualifier. Nous avons des renseignements sur la qualité de vie qui ne nous satisfont pas en termes de qualité.

M. XXXXXX, pour la HAS.- Je propose : « Malgré l’absence de données interprétables sur la qualité de vie. »

Mme le Dr DEGOS.- Il faut trouver autre chose : « robuste ».

M. le Pr GUILLOT.- Pourquoi pas « malgré le caractère exploratoire » ?

Mme KONE, pour la HAS.- Ils l’ont dit eux-mêmes.

M. le Pr GUILLOT.- « Purement exploratoire. »

M. LE PRÉSIDENT.- « Exploratoire », c’est typiquement l’état des lieux. D’accord.

Nous modifions cela. XXXXX, cela te convient ?

Nous pouvons passer au vote. Êtes-vous d’accord avec les petites modifications apportées et ce qu’a dit XXXXX ?

Mme GATTULLI pour la HAS.- Pour ou contre les modifications ?

(Il est procédé au vote par appel nominal.)

Résultat du vote:

Pour les modifications : 22 voix — unanimité.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci Élisabeth.

Mme le Dr DEGOS.- XXXXX a bien travaillé.

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