HEPATITE BEpidémiologie

Histoire naturelleTraitement

Co-infection VIH

Dr Sylvia MalesService des Maladies Infectieuses et tropicales

Hôpital NordMarseille

Epidémiologie et

Histoire Naturelle

2 milliards de sujets ont été en contact avec le VHB

350 millions de porteurs chroniques (5% de la population)

20- 25% des patients mourront de complications hépatiques

500.000 - 1.000.000 morts/an

75% des cas de CHC

5-10% des transplantations hépatiques

Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde

Distribution géographique de l’infectionchronique par le VHB

Prévalence variable• Prévalence élevée (>8% porteurs AgHBs)

– 45% de la population mondiale– Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est-> infection pendant l’enfance: nouveaux nés et enfants

(transmissions verticale et horizontale)

• Prévalence intermédiaire (2-7%)– 43% de la population mondiale– Afrique du Nord, Europe Est et Sud

• Prévalence faible (Ag HBs < 2 %)– 12% de la population mondiale– USA, Europe de l’Ouest-> infection dans les groupes à risque, adolescents et adultes

(transmission sexuelle, toxicomanie IV, professionnelle)

• Au total:

88% de la population mondiale vit dans des zones de forte (45%) ou moyenne (43%) prévalence de l’hépatite B chronique

-> problème de santé publique majeur

HBV: répartition géographique des génotypes

• Selon la variabilité génomique, le virus VHB a été classé en 8 génotypes, de A à H

• Ces génotypes ont une répartition géographique particulière – A : Europe du Nord et de l’Ouest, Amérique du Nord– B et C : Asie– D : Europe de l’Est et du Sud, bassin méditerranéen, Moyen-Orient,

sous-continent indien– E : Afrique centrale– F : Amérique latine– G et H : Amérique du Nord

• Le génotype a également des conséquences cliniques :– A : évolution plus favorable– B : survenue plus précoce du carcinome hépato-cellulaire– C : évolution plus sévère (moins de séroconversion HBe, plus de

cirrhose), mais survenue plus tardive du CHC 4

Epidémiologie de l ’hépatite B en France

5 – 10 % de la population générale ont rencontré le virus

On estime que 300 000 personnes en France ont une hépatite B chronique. La moitié l’ignore.

Taux de portage chronique (Ag HBs+) : 0,7 % dans la population générale 2 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (1,1% de la

population masculine). Plus fréquent dans les populations défavorisées : 3% de portage de l’Ag HbS chez les bénéficiaires de la CMU

1990-94 : 8000 nouvelles contaminations par an (Réseaux sentinelles)

1000 nouveaux infectés chroniques par an

100 à 1000 décès par an liés à l’hépatite B

Pb de Santé Publique….dans certaines populations

• Sexuelle

• Parentérale

• Périnatale

HBV: Modes de Transmission

Elevée ModéréeBasse / non détectable

sang sperme urinessérum secrétions vaginales selles

exsudatsblessures

salive sueur

larmeslait maternel

Concentration du VHB dans les fluides corporels

! Grande résistance dans le milieu extérieur (permettant les transmissions horizontales dans l’entourage proche d’un patient contaminé).

Endémicité et transmission du VHB

Endémicité Basse Intermédiaire Elevée

Prévalence de l’infection chronique

0.1 – 1% 2 - 7% 8 - 15%

Prévalence de l’infection

4 - 15% 16 – 55% 40 – 90%

Age à l’infection Adolescence / adulte

Enfance / adolescence / adulte

Naissance (Asie)Petite enfance

Mode de transmission

Parentéral / sexuel

Parentéral / sexuel

Périnatal* / ? / parentéral

*Risque de transmission: 70% si mère AgHBe + 0-10% si mère AgHBe- Prévalence de l’AgHBe: 20-30% des mères en Asie, 5-10% en Afrique / Moyen Orient

Modes de transmission variable selon les régions

Zones de forte prévalence: • contamination précoce• soit par transmission de la mère à l’enfant au moment de la naissance

(transmission « verticale ») lorsque la mère présente une hépatite B chronique

• soit par des contacts rapprochés lors de la petite enfance avec des porteurs chroniques du VHB (contamination intra-familiale ou scolaire essentiellement : transmission « horizontale »)

Zones de prévalence moyenne• contamination à tout âge• transmission périnatale représente 10 à 20% de toutes les

contaminations,

Zones de faible prévalence• contamination tardive (à l’âge adulte), par voie sanguine ou sexuelle.

Modalités de la transmission mère- enfant du VHB

3 modes de transmission périnatale: Transmission lors de l’accouchement :

Il s’agit du mode de transmission le plus fréquent. L’enfant est infecté par micro-transfusions de sang maternel pendant le travail, ou par

contact cutanéo-muqueux . Transmission in utero :

Les mécanismes de ce mode de transmission sont encore mal connus. Transmission post-natale :

le nouveau-né peut être infecté par l’allaitement, ainsi que par des contacts rapprochés dans le cercle familial, particulièrement en zone de forte endémie de l’hépatite B

Facteurs associés à un risque de transmission élevé du VHB en l’absence de prophylaxie  :

• -Ag HBe positif chez la mère• -ADN plasmatique du VHB élevé chez la mère• -facteurs obstétricaux : accouchement prématuré, menace d’accouchement

prématuré, longue durée de travail

-> lorsqu’une prophylaxie correcte est administrée à l’enfant, l’accouchement par voie basse et l’allaitement maternel sont possibles.

Population à risque d’infection par le VHB

• Personnels de santé• Nouveaux-nés de mères Ag HBs positif• Usagers de drogues intra-veineuses• Sujets à partenaires sexuels multiples, rapports non

protégés• Exposition à des produits sanguins issus de patients

infectés par le VHB• Patients dialysés chroniques• Individus en contact rapproché (familial) avec des porteurs

chroniques du VHB

Histoire naturelle

– Incubation: 6 semaines à 6 mois

– Hépatites aiguës plus fréquentes chez les adultes:• Rares chez les enfants d’âge ≤ 5 ans• 10% des enfants d’âge > 5 ans• 30% des adultes• Hépatite fulminante: 1 /1000

– Evolution vers la chronicité plus fréquentes chez les sujets infectés tôt dans leur vie

• 90% si infection à la naissance• 30% si infection avant l’âge de 5 ans• 2 à 10% par la suite

– Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire (RR=94 si AgHBs+)

Figure 1. Acquisition and natural history of HBV.

                                                                                                                              

Cirrhose• En moyenne 20 à 30 ans après le contage• Plus fréquente en cas d’activité histologique initiale importante, de

multiplication virale persistante , de réactivations antérieures, d’immunodépression, de co-infection par le VHC (virus de l’hépatite C) ou le VHD (virus de l’hépatite delta), de consommation excessive d’alcool.

• Le risque d’évolution vers la cirrhose est de 2 à 5% par an en cas d’Ag HBe+ (2 fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme)

• En cas d’infection par un virus mutant pré-C, la cirrhose se constitue beaucoup plus précocément, avec une incidence de 8 à 20% par an

• Une fois la cirrhose installée, le risque de décompensation est de 3% par an• Les complications sont liées à l’hypertension portale et à l’insuffisance

hépatocellulaire: – décompensation oedémato-ascitique– encéphalopathie hépatique– syndrome hépato-rénal– rupture de varices oesophagiennes.

• Après l’apparition de la cirrhose, la survie à 5 ans varie de 52 à 80%.• Taux de survie à 5 ans après la première décompensation n’est que de 15%.

Carcinome hépato-cellulaire (CHC)

• 60 à 80% des cas de CHC dans le monde sont ainsi liés à une infection par le VHB

• Le risque d’apparition d’un carcinome hépatocellulaire est de 2% par an

• Facteurs favorisants;– la persistance d’un antigène HBe +, le sexe masculin (RR=6), l’âge

élevé, la co-infection par l’hépatite C ou delta, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme

• Dans 80% des cas, le CHC survient sur une cirrhose sous-jacente.

Infection symptomatique

Infection chronique

Age à l’infection

Infe

ctio

n c

hro

niq

ue

(%)

Infe

ctio

n s

ymp

tom

atiq

ue

(%)

Naissance 1-6 mois 7-12 mois 1-4 ans Enfants - adultes

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

Devenir des hépatites B selon l’âge à l’infection

Symptômes

AgHBe anti-HBe

anti-HBc

IgM anti-HBc anti-HBsAgHBs

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Titres

Semaines après exposition

Hépatite B aiguë suivie de guérison

IgM anti-HBc

anti-HBc

AgHBs

Aiguë(6 mois)

AgHBe

Chronique(Années)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52

Années

Progression vers l’hépatite B chronique

Titre

Semaines après exposition

Formes chroniques

• Portage asymptomatique Ag HBs– 30 % des porteurs chroniques– Transa normales, pas de sg clinique– Pas de co-infection VHC ni VHD– Pas de réplication virale: Ac HBe+, DNA – ou très faible

• Hépatite chronique– Persistance Ag HBs et transa > 6mois– DNA +

Attention: si Ag HBe- et DNA + : mutant pré-core

Evolution de l’hépatite chronique B

Réplication(ADN VHB)

Activité(ALT, histologie)

Réactivation

Immunotolérance

Fréquente si contamination tôt

Durée variable

Activité immunitaire

Fréquente si contamination adulte

Evolution de la fibrose

3ème phase

Séroconversion HBe (Ac)

Faible réplication

Réactivations possibles

Evolution de l’hépatite chronique B• 1. tolérance immunitairemultiplication virale intense sans réponse immunepériode de grande infectiosité, en raison d’un ADN plasmatique du VHB très élevé durée= de quelques mois à plusieurs années

• 2. phase de rupture de tolérance immunitaireréponse immunitaire avec élévation des transaminases (ALAT)histologie = présence d’inflammation et de nécroseLa conséquence est une diminution de la multiplication virale Pendant cette phase, qui peut durer plusieurs années, se constituent les lésions hépatiques qui font la

gravité de la maladie.

• 3. troisième phasearrêt de la multiplication viralestabilisation des lésions hépatiques et normalisation des transaminases.séroconversion avec disparition de l’antigène HBe et apparition des anticorps anti-HBe (=séroconversion)Le taux de négativation de l’Ag HBe est de 10 à 15% par an, 49% à 5 ansLes facteurs favorisants de cette séroconversion HBe sont des ALAT élevées pendant la phase précédente,

un génotype B en Asie ou un génotype D

A ce stade, si les lésions hépatiques induites par la phase de réponse immunitaire intense étaient minimes, on observe une stabilisation de l’atteinte hépatique.

En revanche, en cas d’altérations hépatiques sévères (fibrose hépatique extensive ou cirrhose), les complications classiques de la cirrhose peuvent survenir (rupture de varices oesophagiennes, ascite et ses complications…).

Evolution et marqueurs sériques des hépatites chroniques

Phase 1 :toléranceAg HBe +DNA ++++

ALAT normales

Très contagieuxPas de biopsiePas de traitement

Phase 2 : clearance immune Ag HBe + DNA + ALAT +++

Hépatite chronique, lyse des hépatocytesTRT

Phase 3 : Ag HBe – Ac HBe + DNA < 104/ml ALAT normales

rémission, portage inactif

Cas particuliers « virus variant »

• Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients

• Pas d’expression de l’Ag HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif)

• DNA élevé malgré AcHBe• Taux faible de rémission spontanée

Virus de l’hépatite delta

• Virus déficient nécessitant la présence du VHB pour se répliquer son épidémiologie se calque sur celle du VHB avec deux exceptions:– Rare en Asie– Peu de transmission sexuelle ou périnatale

• Histoire naturelle:– Incubation:

• 6 à 12 semaines si co-infection VHB-VHD• 2 à 6 semaines si surinfection de VHB chronique par VHD

– Aiguës: 50-70% des cas, avec risque de formes fulminantes (10% des co-infections et 20% des surinfections)

– Chronicité fonction de la chronologie des infections:• Seulement 5% d’infections chroniques si co-infection• 50 à 90% d’hépatites chroniques si surinfection

Prévalence du VHDElevée

Intermédiaire

Basse

Très basse

No Data

Taiwan

Distribution géographique de l’hépatite delta

Source: CDC

Prévention de l’infection par le VHB Règles d’hygiène

– Transmission sexuelle: • rapports protégés (préservatif)• vaccination des partenaires sexuels d’un sujet

infecté

– Transmission sanguine: • pas d’échanges de seringues chez les

toxicomanes• sécurisation des dons de sang

Schéma vaccinal : – trois injections à M0, M1 et

M6, sans rappel ultérieur.– L’efficacité  : 98% chez

l’enfant et l’adolescent, 94% chez l’adult

– Chez l’adulte ou l’enfant non immunodéprimé, aucun rappel n’est nécessaire

Prévention de l’infection par le VHBVaccination

• Efficacité des campagnes de vaccination de masse

• L’exemple de Taïwan est particulièrement significatif : plusieurs études ont évalué les bénéfices des campagnes de vaccination systématique des nouveau-nés.

-Diminution du portage chronique de l’Ag HBs : après 10 ans de vaccination de tous les enfants, la prévalence de l’Ag HBs + chez les enfants est passé de 9,3 à 1,3% chez les moins de 12 ans, et de 9,8 à 0,7% chez les moins de 15 ans.

- Diminution de la prévalence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans : (divisée par deux)

- Diminution de la mortalité infantile par hépatite fulminante, qui a diminué de 5,36/100000 en 1975-84 à 1,71/100000 en 1985-98 75

• Résultats comparables en Thaïlande, en Afrique de Sud, ou encore en Arabie Saoudite

Prévention de l’infection par le VHBVaccination

• Nouveau-nés de mère avec Ag HBs positif: vaccination à la naissance et administration d’immunoglobulines.

• Enfants accueillis dans les services et institutions pour l’enfance et la jeunesse handicapées

• Enfants et adultes accueillis dans les établissements psychiatriques• Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples• Toxicomanes utilisant des drogues par voie parentérale• Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie• Personnes amenées à résider dans des zones de moyenne ou de forte

endémie• Personnes exerçant une activité professionnelle à risque de contact avec des

produits biologiques ou du matériel médical contaminé par le VHB• Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives ou itératives

(personnes en attente de greffe, dialysés, hémophiles, insuffisants rénaux…)• Entourage vivant sous le même toit qu’un sujet infecté par le VHB ou porteur

chronique de l’antigène HBs• Partenaires sexuels d’un sujet infecté par le VHB ou porteur chronique de

l’antigène HBs

Prévention de l’infection par le VHBQui vacciner? Recommandations françaises

Prévention de l’infection par le VHB

• Prévention de la transmission mère-enfant– Taux de transmission

• jusqu’à 70% sans prévention si mère HBe+

• env. 10-15% avec vaccination de l’ enfant

• <7% si sérovaccination (vaccination+ injection d’Ig)

– > Indication à séro-vaccination des enfants nées de mères AgHBs+

Prévention de l’infection par le VHBRecommandations OMS

• L’OMS propose la vaccination systématique des nouveau-nés en zone de forte endémie, indépendamment du statut de la mère pour le VHB car:

– il n’est pas toujours possible d’effectuer un dépistage systématique chez toutes les femmes enceintes.

– l’enfant, même si sa mère n’est pas infectée par le VHB, court un risque élevé de contamination dans la petite enfance par les contacts intra-familiaux ou scolaires.

• Le vacciner dès la naissance permet d’assurer une immunisation, même si le suivi médical est irrégulier par la suite (une seule injection induit en effet un taux protecteur d’anticorps anti-HBs chez 70 à 90% des enfants).

• Le vaccin utilisé est le plus souvent un vaccin dérivé du plasma (moins cher et aussi efficace que le vaccin recombinant). Il est administré en 4 injections à la naissance, M1, M2 et M6.

• Lorsque le statut de la mère pour le VHB a pu être déterminé et que celle-ci est Ag HBs +, une injection d’HBIG sera effectuée par voie intra-musculaire, sur un autre site que le vaccin, dans les 12 heures suivant la naissance. La dose dépend du statut de la mère pour l’Ag HBe : 100 UI si la mère a un Ag HBe négatif, 200 UI si la mère a un Ag HBe positif . Une deuxième dose d’HBIG sera administrée à l’âge d’un mois.

• Il est à noter que deux études, en Thaïlande et au Vietnam préconisent, en cas de ressources insuffisantes, un protocole de vaccination par vaccin recombinant seul, sans HBIG, estimant que la protection obtenue contre le VHB (85%) est suffisante.

Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB

• 2 à 4 millions de personnes dans le monde co-infectés VIH – VHB

• Dans les pays industrialisés :

– 70 à 90% des patients infectés par le VIH ont des marqueurs sérologiques témoignant d’un contact avec le VHB

– 6 à 14% ont une infection chronique par le VHB – La prévalence de l’hépatite B est 8 fois plus élevée

parmi les patients infectés par le VIH que dans la population générale.

Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB

Pays de faible prévalence de l’hépatite B• modes de transmissions communs (contamination sanguine et

sexuelle dans les populations à risque)• contamination par le VIH et par le VHB rapprochée dans le temps

Pays de forte prévalence de l’hépatite B• contamination par le VHB généralement ancienne (enfance)• contamination par le VIH plus tardive.

La présence d’une hépatite B chronique chez un patient co-infecté par le VIH peut ainsi correspondre à plusieurs situations :

Réactivation de l’hépatite B favorisée par l’immunodépression, chez un patient qui était jusqu’alors porteur inactif

Patient infecté en premier lieu par le VIH qui, lors d’une contamination ultérieure par le VHB, présente un risque accru de passage à la chronicité (risque plus élevé si taux de CD4 bas au moment du contage)

Contamination simultanée VIH et VHB

• Amélioration du pronostic de l ’infection par le VIH grâce aux ARV

• Emergence des problèmes liés aux VHB et VHC chez les patients VIH

• Les infections virales hépatiques (essentiellement par les virus de l’hépatite B et de l’hépatite C), sont la 5ème cause de décès chez les patients infectés par le VIH en Europe en 2001

Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB

VIH VHB

Plus fréquente chronicitéAugmente la réplication virale (±liée aux CD4)Diminution des arrêts spontanés de réplication Plus de réactivations du VHBHépatites fibrosantes cholestatiquesAccélère la fibrose et le risque de cirrhose

Effet du VIH sur l’histoire naturelle du VHB

Traitement de l’hépatite B et de la co-infection

VIH-VHB

I. Traitement du VHB chez le mono- infecté

Pourquoi traiter?

Buts (théoriques) du traitement

• Suppression virale (arret sinon diminution de la réplication du VHB)

• Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose

• Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité.

Buts du traitement (en pratique)

• Diminution de l’ADN VHB

• Normalisation des transaminases

• Stabilisation, voire régression des lésions histologiques

• Obtention d’une séroconversion HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) d’une séroconversion HBs.

Comment traiter?

Traitements disponibles

Analogues nucléosidiques– Lamivudine (3TC)– Entécavir

Interféron (INF)Interféron pégylé (Peg-INF)

Analogues nucléotidiques– Adéfovir– Ténofovir

2 stratégies thérapeutiques différentes

1. Traitement de durée limitée + réponse prolongée après la fin du traitement

= interféron

effet antiviral et effet immunomodulateur

2. Traitement de longue durée + réponse maintenue= analogues nucléosidiques ou nucléotidiques effet antiviral sans effet immunomodulateur

2 problèmes : le risque de développement d’une résistance avec un phénomène d’ « échappement » et le risque de réactivation rapide après l’arrêt du traitement

Les molécules disponibles

INF standard• Effet antiviral et immuno modulateur• INF a2a: 2.5-5 MU/m2 x 3 /semaine en SC

(ROFERON A®: 26 € dose 3MU, 71 € dose 9MU)

• INF a2b: 5-10 MU x 3 semaine en SC(INTRONA ®: 138 € 18MU)

• Durée– 24 semaines (AgHBe+)– 48 à 72 semaines (AgHBe-)

• Intérêt de poursuivre le TTT 2 à 3 mois après la séroconversion pour limiter les réactivations ?

INF/ Hépatite chronique AgHBe+ (virus sauvage)

Taux de réponse prolongée (séroconversion HBe, 24 semaines après l’arrêt du traitement) et ADN VHB indétectable = 20 à 40 %

Wong et al. Ann Intern Med. 1993

(Méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant l’interféron en monothérapieà un placebototal de 837 patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe+)

INF/ Hépatite chronique AgHBe-

Taux de réponse prolongée équivalents

(20 à 40 %)

NB: seul facteur prédictif de réponse connu = durée de traitement– réponse 20 % pour TTT 1 an– 40 % pour TTT de 2 ans

INF pégylé

= IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG)

diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN aboutissant à une augmentation de sa

demi-vie concentration plasmatique d’IFN plus stable

et prolongée permettant une injection par semaine

• INF pégylé 2a : Dose de 180 μg/semaine en SC, 48 semaines (198 euros la dose…)

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+

• Etude chez des malades asiatiques montrant une supériorité de l’IFN-PEG α-2a par rapport à l’IFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) – Cooksley et al. , Journal of Viral Hepatitis, 2003

• Large étude contrôlée (800 malades) avec un taux de séroconversion HBe de 33 %– Lau et al, NEJM, 2005

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe-

• Etude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades (Marcellin, NEJM, 2004)

– IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie sur une durée de 48 semaines.

– Résultats: 24 semaines après la fin du traitement • 59 % : normalisation des transaminases• 43 % : réponse virologique (définie par un ADN

viral < 20000 copies/mL)• 5 % en termes de négativation de l’AgHBs

Worldwide Distribution of HBV Genotypes

Genotype A

Genotype B

Genotype C

Genotype D

Genotype E

Genotype F

Genotype G

1 Westland, Gastroenterology 2003; 2 Chu, Gastroenterology 2003

Asia 1

Europe 1

USA 2Mediterranean 1

42%

46%

9%83%

14%

35%40%

15% 22%

35%

31%

10%

Afrique: D et E

PEG alpha 2a: Effect of HBV Genotype on HBeAg seroconversion Week 52

52

30 31

22

0

10

20

30

40

50

60

70

A B C D

Genotype

Cooksley G et al EASL 2005

Effets secondaires INF et Peg INF

• Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,…(40-85%)

• ttt syptomatique et poursuite du ttt

• Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère (30%)

• Avis spécialisé, ttt antidépresseur

• Dysthyroïdie• TSH/ 3 mois

• Hématologiques: neutropénie, thrombopénie• NFS x2 /mois, puis 1x/mois• Ttt symptomatique: GSF

• INF contre-indiqué si grossesse !

LAMIVUDINE (3TC) (Zeffix® et Epivir® )

• analogue nucléosidique qui inhibe directement l’ADN polymérase du VHB

• d’abord développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH

• agit à faible concentration sur le VHB

• Avantages

– administration per os

– 100 mg/j=1 gélule /j

– excellente tolérance

– effet antiviral rapide

• Inconvénient: fréquence de la résistance liée à des mutations (dans le motif YMDD du gène de l’ADN polymérase)

– fréquence d’apparition du virus résistant augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (= élévation de l’ADN VHB de 1 log)

– FDR de mutation: CV initiale élevée

– retour progressif de l’activité de l’hépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement.

Efficacité de la LAMIVUDINEHépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe-

Après un an de traitement– taux de séroconversion HBe de l’ordre de 20 % (pb des

rechutes à l’arrêt-> ttt de durée illimitée)

Même en l’absence de séroconversion= bénéfices• la majorité des patients >70% = réponse virologique

avec diminution ou disparition prolongée de l’ADN VHB

• diminution de l’activité histologique chez environ la moitié des patients traités diminution de la fibrose

ADEFOVIR (Hepsera®)

• analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate, bloque la synthèse de l’ADN VHB

• 10mg/jour per os• Bonne tolérance

• Efficace chez les patients naïfs– hépatite chronique AgHBe+ ou –

• Après 1 an de TTT: 21% de DNA -• Séroconversion HBe dans 12%

– incidence de la résistance à l’adéfovir• nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans

(2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 29% à 5 ans (AgHBe-)

• Efficace chez les patients avec résistance à la lamivudine

• Attention risque de rechute à l’arrêt !

ENTECAVIR (Baraclude®)

• analogue structural de la guanosine nucléoside , inhibe l’ADN polymérase

• efficacité supérieure à la lamivudine • efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe-• moins efficace si virus résistant à la lamivudine• posologie PO:

– 0,5 mg/J pour les malades naifs – 1 mg/J pour les malades ayant développé une

résistance à la lamivudine

• molécule bien tolérée• 1.2% de resistance après 5 ans de ttt

TENOFOVIR (Viread®)

• AMM en 2008 dans l’hépatite B• 1 cp/j• Efficacité à 48S (1 an) de ttt si AgHBe+

– 76% : DNA neg– 67% : Amélioration histologique– 3% séroconversion HBs

» Heathcote, J Hepatol 2008

• Efficacité aussi si AgHBe-• Toxicité rénale

En développement: 2 analogues nucléosidiques

Telbivudine• Chez le patient mono-infecté par le VHB, la telbivudine (600 mg/j) a

une efficacité significativement supérieure à la lamivudine, notamment en termes de réponse virologique et biochimique.

• La telbivudine ne semble pas avoir d’action anti-VIH • taux de résistance à cette molécule assez élevé : 18 p. 100 de

résistance chez les patients Ag HBe positifs et 7 p. 100 chez les patients Ag HBe négatifs après deuxans de traitement.

• Cette résistance, qui est la même que celle de la lamivudine, doit conduire à utiliser cette molécule en association avec l’analogue nucléotidique (adéfovir) qui n’a pas de résistance croisée.

• Clévudine (phase III)

Qui traiter ?

Indications du traitement:sévérité de la maladie hépatique

• Hépatite chronique histologiquement prouvée: Ponction biopsie hépatique +++

– Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4)

– Traitement recommandé si >A1 et/ou F1• Multiplication virale détectable

– ADN VHB >20 000 IU/ml pour les patients AgHBe positif (20.000 UI <=> 100.000 cp)

– et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif• Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et

degré des lésions hépatiques

Facteurs prédictifs de réponse

• surtout été étudiés pour l’INF• meilleure réponse dans la phase de réaction

immunitaire• probabilité de réponse plus élevée en cas de

maladie active (transaminases > 3N, score d’activité histologique A ≥ 2) avec une charge virale relativement faible (< 107 copies/mL)

• Réponse mauvaise si : infection pendant l’enfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB

En pratique: bilan de base avant de traiter

• Diagnostic du portage chronique du VHB et de la positivité Ag HBe– Ag HBs persistant plus de 6 mois.– Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë (IgM

HBc positifs) d’une hépatite chronique (IgM HBc négatifs).

– Ag HBe, Ac anti-HBe

• Évaluation de l’activité virale de l’infection– ADN du VHB

• Activité de l’hépatite chronique– Transaminases (ASAT, ALAT).– PBH avec établissement du score METAVIR.

• Diagnostic des co-infections– Sérologies VIH, VHC, VHD – Sérologie VHA

• Autres examens biologiques et paracliniques– Gamma-GT, phosphatases alcalines,

bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS, Alpha-foetoprotéine.

– Échographie abdominale.

• Recherche de comorbidités– Dosage de la TSH et recherche d’auto-anticorps

antithyropéroxydase, d’autoanticorps antinucléaires, antimuscle lisse et anti-LKM1

– Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine, albuminémie.

– Glycémie.– Cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol– Mesure du coefficient de saturation de la transferrine

pour le dépistage de l'hémochromatose.

• Recherche de contre-indications à l’INF– Diagnostic biologique de grossesse.– ECG chez les patients de plus de 40 ans

ou en cas de cardiopathie connue.– Examen ophtalmologique à la recherche

d'une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice.

– Avis psychiatrique

Quel traitement choisir ?

Choix du traitement

• Selon la forme d’hépatite chronique B (AgHBe+ ou AgHBe-), l’efficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance, le coût, le terrain..

• Patient jeune, fibrose modérée, ALAT élevés, Genotype A – IFN standard ou Peg INF

• Autres situations: Adéfovir/ Tenofovir et/ou lamivudine/entécavir– Schéma et durée du traitement pas clairement établis….– Intérêt des associations ++++– En fonction des médicaments disponibles…et du ttt

antérieur (attention aux mutations !)• Lamivudine (Zeffix ou Epivir) seul• Adefovir seul• (Entecavir seul)• Lamivudine + Adefovir (Hepsera)• Lamivudine + Tenofovir• Entecavir + Tenofovir

Proper Patient SelectionProper Patient Selection

Age < 60, otherwise healthy Any age adult

Baseline HBV DNA < 109

copies/mLBaseline HBV DNA > 1010

copies/mL

Baseline ALT at least 2-3 x ULN Baseline ALT > 5 x ULN

Genotype A or B preferentially Any genotype

Non-cirrhotic Cirrhosis, w/wo decompensation

Chemotherapy

Perrillo, Hepatology, 2006

Pegylated Interferon Nucleoside

Choix du traitement

• En cas de séroconversion HBe– poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour

diminuer le risque de réactivation à l’arrêt du traitement.

• En l’absence de séroconversion HBe dans l’hépatite chronique AgHBe+ et dans l’hépatite chronique AgHBe-– poursuivre le traitement tant qu’il est efficace

(absence de réactivation liée à l’apparition d’une résistance) puisque l’on sait qu’en cas d’arrêt la réactivation est de règle.

Exemple d’Algorithme

IFN pegyléà M6 réponse virooui

non 3TC/ADV

(âge, origine) plaquettes, TP, ASAT/ALAT, ADNVHB, écho

TP, plaquettes, transa : N, ADN VHB <2 103 UI/ml

TP, plaquettes, transa : aN, et/ou ADN VHB > 2 103 UI/ml

SurveillanceHistologie ?

ImmunotolérantALAT = N, F0/1ADN VHB >108

Réponse ImmuneALAT >2 N

ADN VHB < 108

AgHBe +1 an

Ac HBe +2 ans (Dr Gervais, Hépatologue Hop . Bichat)

Gestion de l’échec

• Surveiller DNA / 3 à 6 mois sous ttt

• Mutations génotypiques corrélées au rebond viral sous ttt ( du DNA de 1 log à plus de 2 mesures)

• FR de résistance: monothérapie, durée de ttt

Gestion de l’échec

En conclusion

• TTT PREVENTIF +++

• Limiter facteur aggravant: ALCOOL

• Choix de la stratégie thérapeutique en fonction de l’hôte et du virus

• Consensus de traitement nécessaire

II. Co-infection VHB-VIH

1ère Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections

VIH/VHC/VHB (mars 2005)

VIH VIH VHB et/ou VHC VHB et/ou VHC

Passage à la chronicité, charge virale = infectiosité

Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome)

Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments)

Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH

Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance,

antirétroviraux)

Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH

– Mettre tout en œuvre pour l’arrêt de l’intoxication alcoolique si elle existe et toxicomanie intra-veineuse active

– Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négatives

– Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD

– Jamais de ttt ARV sans sérologies VHC/VHB (inverse valable)

Recommandations générales

Vaccination VHB

• CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse

• Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination

• indication de vaccination– Sérologie négative – Ac anti HBs < 10 UI/l => re-vaccination

Pour tous les patients

• Examen clinique pour rechercher des symptômes d’atteinte hépatique sévère

• Ag HBe , AcHBe, DNA VHB• PBH (stade de fibrose et activité nécrotico-

inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)

Traitement du VHB• But du traitement

– Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB)

– Suppression de la réplication virale– Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose

• Les médicaments – IFN-α 2a et 2b– Peg IFN-α2a– Lamivudine=3TC (Zeffix® et Epivir®)– Adefovir (Hepsera®)– Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®)– En développement : clevudine, telbivudine …– Entecavir (Baraclude) -> non recommandé chez le

co-infecté

Attention! Aussi actifs sur le VIH

Qui et comment traiter ?

Pas d’indication de HAART

Indication de HAART

1ère situation:

VHB/VIH sans indication de traitement du VIH= CD4>500/mm3

• Hépatite modérée, non ou peu progresseur– SURVEILLANCE

• TRAITEMENT si– HBV-DNA > 20 000 UI si Ag HBe + (ou 2000 si Ag

HBe –)– Score Metavir A ≥ 2 et/ou F ≥ 2– Transaminases élevéespar Peg-IFNα 2a (180µg/s, 48s) +++Par IFN standard

5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe +3-6MU/j 3x/s 12 mois si AgHBe -

AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à l’IFN

Stratégie si pas d’indication au TARV

2ème situation:HBV/HIV avec indication de

traitement du VIH = CD4< 350/mm3

• Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC): interêt du TRUVADA

• Eviter d’utiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance)

• Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir

• Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque d’hépatite fatale

Stratégie si double indication VIH-VHB

Réponse au ttt

• Séroconversion Ac HBe

• Normalisation des transaminases

• Suppression de l’ADN VHB

Peut on arrêter le traitement ?

• Si ttt mixte VIH/VHB

• Interruption de TTT non recommandée !!

Prévention

Alcool, dépister le VHD

Informations transmission sexuelle, partage

petit matériel, dépistage annuel VHC ?

Vaccination VHB