HEPATITE CEpidémiologie

Histoire naturelleTraitement

Co-infection VIH

Dr Sylvia MalesService des Maladies Infectieuses et tropicales

Hôpital NordMarseille

Le virus

• Hépatite C qualifiée initialement d’hépatite « non A non B » • mise en évidence en 1989 de l’agent étiologique, dénommé

depuis virus de l’hépatite C• petit virus à ARN enveloppé• famille des Flaviviridae, du genre Hepacivirus• grande capacité du génome à muter. • variabilité génétique se traduisant au niveau des populations

par une distribution en génotypes et sous-types . – 6 génotypes majeurs numérotés de 1 à 6– plusieurs dizaines de sous-types désignés par les lettres a, b,

c…

Le virus - flaviviridae

Découvert en 1989 (Choo et coll.)

Hépatite C: problème de Santé Publique

• 170 millions de personnes –soit 3 % de la population mondiale- sont porteurs d’anticorps du virus de l’hépatite C (OMS)

• 3 à 4 millions de personnes sont infectées chaque année (OMS)

• En 2001, les hépatopathies étaient responsables de plus de 1.4 millions de décès, parmi lesquels au moins 20 % étaient attribuables au VHC.

Prévalence variable

• Prévalence globale des anticorps anti-VHC :– 1 à 2 % dans la

plupart des pays industrialisés.

– supérieure à 10 % dans certains pays d’Afrique Centrale et en Egypte

Distribution des génotypes• Génotypes 1, 2 et 3:

tous les continents– rendent compte de la

majorité des infections par le VHC en Europe et en Amérique du Nord.

• Génotypes 4, 5 et 6 régions géographiques précises:– En Egypte, le génotype 4

est majoritaire, avec une prévalence variant de 70 à 90%

Distribution des génotypes

• La répartition géographique des génotypes et sous-types peut fournir des indications concernant l’histoire épidémiologique du virus

– La présence simultanée d’un type et de plusieurs sous-types viraux dans une zone géographique limitée témoigne d’une infection endémique ancienne, comme c’est le cas en Afrique centrale: nombreux sous-types (4b, 4c, 4e) décrits

– la prédominance du sous-type 4a en Egypte suggère que la dissémination de l’infection par le VHC remonte à un passé récent.

Intérêt du génotype du VHC• La connaissance du génotype est indispensable

pour – Le choix de la durée du traitement– La prédiction de la réponse au traitement

• Ex: SVR génotype 1 : 40 à 50 %

• SVR Génotype 2 et 3: environ 80 %

• SVR Génotype 4: environ 60 %

• Pas d’intérêt clinique à la détermination du sous-type (ex 1a, 1b…)

• La sévérité de la maladie (fibrose) n’a pas de relation avec le génotype

Modes de contamination

• Transfusions sanguines• Injections: médicales,

toxicomanie intraveineuse• Gestes médicaux invasifs:

chirurgie, fibroscopie, …• Tatouages, acupuncture,

body-piercing, rasage,…• Mère-enfant• Sexuelle• Intrafamiliale

Injecting Drug Use and HCV Transmission

• Highly efficient– Contamination of drug

paraphernalia, not just needles and syringes

• Rapidly acquired after initiation– 30% prevalence after 3

years– >50% after 5 years

• Four times more common than HIV

Sexual Transmission of HCV

• Occurs, but efficiency is low– Rare between long-term steady partners (1.5-3%)– MSM 3% (1-18% in selected STD clinic settings) –

same as heterosexuals– Factors that facilitate transmission between

partners unknown (e.g., viral titer)• Accounts for 15-20% of acute and chronic

infections in the United States– Sex is a common behavior– Large chronic reservoir provides multiple

opportunities for exposure to potentially

infectious partners

Perinatal Transmission of HCV

• Transmission only from women HCV-RNA positive at delivery– Average rate of infection

6%– Higher (17%) if woman co-

infected with HIV– Role of viral titer unclear

• No association with delivery method

• Infected infants do well– Severe hepatitis is rare

Mother-to-Infant Transmission of HCV

• Post-exposure prophylaxis not available

• No need to avoid pregnancy or breastfeeding– Consider bottle feeding if nipples cracked/bleeding

• No need to determine mode of delivery based on HCV infection status

• Test infants born to HCV-positive women– Consider testing any children born since woman became

infected

Household Transmission of HCV

• Rare but not absent

• Could occur through percutaneous/mucosal exposures to blood– Theoretically through sharing of

contaminated personal articles (razors, toothbrushes)

– Contaminated equipment used for home therapies

► IV therapy► Injections

Modes de contamination prédominants différents selon les régions du monde…

• Pays occidentaux – contamination par partage de seringues

infectées : la voie de transmission la plus fréquente du virus de l’hépatite C

• Pays en développement– injections d’ordre médical, pratiquées dans de

mauvaises conditions d’hygiène, avec souvent une utilisation abusive de la voie parentérale

Histoire naturelle de l’infection• 4 à 8 semaines d’incubation• hépatite aiguë asymptomatique dans la majorité des cas.• taux d’éradication virale spontanée : 10 à 40 %.

• infection chronique = persistance de l’ARN du VHC dans le sérum 6 mois après le début des symptômes.

• persistance de l’infection virale => apparition des lésions d’hépatite chronique et développement d’une fibrose, pouvant aboutir à la cirrhose.

• 80 % des porteurs chroniques => hépatite active avec élévation des transaminases, le plus souvent cliniquement asymptomatique

• On estime que 20 % des hépatites chroniques actives=> cirrhose.• Stade cirrhose : complications responsables de la morbidité et de la

mortalité de la maladie :– décompensation de la cirrhose (ictère, ascite, encéphalopathie hépatique,

hémorragie digestive) . Incidence = 3 à 5 % par an – carcinome hépatocellulaire. Incidence = 1 à 4 % par an

Histoire naturelle de l’infection

6 mois1 à 2 mois 10 à 30 ans

INCUBATION PHASE AIGUË PHASE CHRONIQUE

Infection chronique50-85%

Cirrhose20%

Carcinome hépatocellulaire

1 à 4 %/an

Ictère 20 à 30%

Pas de symptômes

Infection par le VHC

Facteurs associés à la progression de la fibrose

– Age élevé à la contamination– Durée de l’infection– Sexe masculin– Alcool– Co-infection VIH ou VHB– BMI, diabète, stéatose– (tabac)– (schistosomiase)

Photos: A. Richert, MD, Pittsburgh

Le VHC dans les pays industrialisés

• Prévalence des anticorps anti-VHC dans le sérum: 0.5%-2%• Plus élevée dans le sud de l’Europe

• En France:– 500 à 650 000 personnes infectées (1%)– Prévalence:

• 1.1% en population générale (18-59 ans)• 1.0% chez les femmes ayant terminé une grossesse (Ile de

France)• + élevée chez les hommes avant 40 ans, chez les femmes

après 40 ans– 1837 décès liés au VHC en 1997 (cause initiale pour 630)

• 60 % environ chez les toxicomanes IV

• 25- 30 % chez les sujets infectés par le VIH 25 à 30 000 co-infections VHC-VIH

• 25 % chez les détenus

• L'incidence annuelle des nouvelles contaminations : 5 000 dont 70 % associées à la toxicomanie IV

Facteurs de risque en France

• Transfusions avant 1991• Toxicomanie intra-veineuse• Gestes médicaux invasifs• Exposition professionnelle• Inexpliquées: 10%

• Transmission sexuelle existe (surtout homosexuelle)• Transmission mère -enfant 2 à 5 % (VIH+ : 15%)

Public Health Service Guidelinesfor Counseling Anti-HCV-Positive Persons

Anti-HCV-positive persons should:

• Be considered potentially infectious• Keep cuts and skin lesions covered• Be informed of the potential for sexual transmission• Be informed of the potential for perinatal transmission

– no evidence to advise against pregnancy or breastfeeding

Anti-HCV-positive persons should not:• Donate blood, organs, tissue, or semen• Share household articles (toothbrushes, razors)

Qui dépister ? (ANAES janvier 2001)

• Transfusés• Greffés avant 1992• Drogues IV même 1 fois (régulier si toxico actif)• Enfants de mère VHC+• VIH+, hémodialysés

• Partenaires sexuels et membres de l’entourage• Sujets incarcérés• Tatouage ou piercing, mésothérapie ou acupuncture• ALAT élevée• Soins en Asie, Moyen Orient, Afrique, Amérique sud

• AES• Actes invasifs (endoscopie)

VHC en Egypte: un cas particulier

• prévalence globale dans la population des anticorps anti-VHC varie de 10 à 20 %

• zone rurale:– 10% chez les enfants– plus de 40% chez les adultes

de plus de 40 ans.

• zone urbaine au Caire et à Alexandrie– 5 % chez les enfants – 15% chez les adultes

• Cinq à sept millions d’égyptiens seraient porteurs chroniques du virus

Origine de l’épidémie

• attribuée au traitement de masse de la bilharziose dans les années 1960-1982

• 12 à 16 injections par voie IV de dérivés de l’antimoine, sur une sur 2 à 4 mois.

• enfants de plus de 5 ans, dans les écoles• campagnes de traitement de masse dans les

villages• introduction en 1982 en Egypte du praziquantel

par voie orale => interruption de cette chaîne de transmission

Une des plus grandes épidémies iatrogènes au monde !

Origine de l’épidémie : arguments (1)

• Prévalence plus élevée du VHC dans les zones rurales

• Plus élevée dans les zones de prévalence élevée de la bilharziose

Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:887-891

• La distribution de la prévalence par classes d’age, avec une infection qui touche surtout les individus de plus de 35 ans correspondant à la population traitée lors de ces campagnes (« effet de cohorte »)

0

10

20

30

40

50

60

5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49

Le CaireBasse Egypte

Prévalence du VHC par âge, zones urbaines et rurales, Egypte, 1995-6

Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:887-891

Origine de l’épidémie : arguments (2)Origine de l’épidémie : arguments (2)

• L’homogénéité du type et sous-type viral, avec prédominance du génotype 4a, en faveur du caractère récent de l’épidémie

relation entre les campagnes de traitement de la bilharziose dans les années 1960s-70s et la diffusion de l’épidémie du VHC en Egypte

Origine de l’épidémie : arguments (3)Origine de l’épidémie : arguments (3)

Epidémiologie du VHC en Egypte

• Modes de transmission actuels:– Transfusions sanguines (Abdel-Wahab, 1994; Waked,

1995)– Iatrogénique: injections, chirurgie, extractions

dentaires, cathéters intra-veineux…(El-Sayed, 1997)– Toxicomanie (Bassily, 1995)– Transmission mère-enfant (Kumar,1997)– Circoncision (Mohamed MK, 1998)

Traitement de l’hépatite C chez le

mono-infecté

Buts du traitement

• Eradiquer le virus.

• Limiter les lésions hépatiques.

• Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

Critère d’efficacité du ttt• Plusieurs types de réponse au traitement antiviral

– réponse biochimique (normalisation de l’activité des transaminases)

– réponse histologique (diminution des scores histologiques)– réponse virologique

• critère principal de jugement de l’efficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP)– absence de détection de l’ARN du VHC dans le sérum par

PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement

• Une RVP est considérée comme un critère de guérison de l’infection chronique.– associée à long terme à une amélioration clinique, à la

stabilisation ou l’amélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible

Traitement: Historique• 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur

– monothérapie pendant 12 mois– RVP 15 à 20 %

• 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec l’interféron. – RVP 35 à 45 %

• 2000: Peg-INF: • le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering-

Plough)• le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). • l’interféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie s’est révélé deux

fois plus efficace que l’INF standard

• Actuellement recommandé : – association Peg-INF et ribavirine– RVP 50 à 60%

Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de l’hépatite C chronique

Proportion des patients présentant une RVP en fonction du génotype.

D’après Poynard , Lancet 2003

Facteurs influençant la réponse au traitement

• facteurs liés au virus– génotype viral 2 et 3

• SVR 80% pour les génotypes 2 et 3• SVR 40% génotype 1 • SVR 60 genotype 4

– virémie initiale basse

• facteurs liés au patient– âge inférieur à 40 ans– sexe féminin– absence d’obésité

• facteurs liés à la maladie– une valeur élevée des transaminases (> 3N)– absence de fibrose ou de cirrhose 

Meilleure réponse au traitement

Comment traiter ?

Génotype 1 et 4 : 48 semaines

Génotype 2 et 3 : 24 semaines

MAIS si VIH 48 semaines (voire 72)

Qui traiter ?• Indications du ttt reposent sur:

– Lésions histologiques

– Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques…

– Virologiques

-> bénéfice / risque du ttt

• Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1– TTT CI si cirrhose décompensée

• Femme avant procréation

• Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC

• Rechute ou non-réponse après monothérapie INF

Qui traiter ?

Cas particuliers

• Consommation chronique d’alcool

– Diminution de l’efficacité, de la tolérance et de l’observance

– Arrêt de l’alcool 6 mois avant début ttt

Cas particuliers

• Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : – Toxicomanes substitués : Toxicomanes substitués :

• Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement• Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social

– Toxicomanes actifs : au cas par cas Toxicomanes actifs : au cas par cas

• Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques :– IFN-a peut révéler ou aggraver une dépressionIFN-a peut révéler ou aggraver une dépression– Différer le traitement anti-VHC si dépressionDifférer le traitement anti-VHC si dépression– En cas de troubles psychiatriques légersEn cas de troubles psychiatriques légers

Ne pas différer le traitement, proposer soutien Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatriquepsychiatrique

• Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : – Toxicomanes substitués : Toxicomanes substitués :

• Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement• Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social

– Toxicomanes actifs : au cas par cas Toxicomanes actifs : au cas par cas

• Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques :– IFN-a peut révéler ou aggraver une dépressionIFN-a peut révéler ou aggraver une dépression– Différer le traitement anti-VHC si dépressionDifférer le traitement anti-VHC si dépression– En cas de troubles psychiatriques légersEn cas de troubles psychiatriques légers

Ne pas différer le traitement, proposer soutien Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatriquepsychiatrique

Bilan pré-thérapeutique

• Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse…

• Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH…• Bilan bio: BHC, NFS• Génotype viral (stratégie thérapeutique)• Charge virale initiale si G1

• PBH sauf si pas d’indication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

Comment traiter ?

PegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (800mg/j < 65 kg, 1000mg entre 65 et 85 kg et 1200 mg > 85kg)

PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ribavirine

• Génotype 1: 48 semaines– Faire ARN VHC quantitatif à S12

– Si diminution de 2 log ou CV=0->Poursuite du TTT, si objectif du TTT est l’éradication

virale

– Sinon: forte pba d’échec viro! Poursuite si objectif= histologique

• Génotype 2 et 3 : 24 semaines• Génotype 4: 48 semaines

Durée du traitement ?

Autres schémas thérapeutiques

• Monothérapie PEG INF– Si CI ribavirine (thalassémie)– TTT d’entretien en cas de NR virologique

• BUT= ralentissement de la fibrose• Durée en fonction de la réponse bioch et de la

tolérance

• HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France

• Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC• Réinfection du greffon dans la majorité des cas• Modalités du ttt antiviral post-transplantation en

cours d’évaluation

Transplantation hépatique

Mesures d’accompagnement

• Alcool: abstention

• Lutte contre l’obésité

• Arrêt du tabac

• Vaccin VHB

Surveillance du ttt: efficacité

• Suivi biochimique: transaminases– Normalisation ou diminution– 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6

mois après ttt

• Suivi virologique: ARN VHC– A la fin du TTT– Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison)– A S12 dans G1 (prédiction RVP)

Surveillance du ttt: tolérance

• Effets secondaires INF– Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées,

rashs, …• ttt syptomatique et poursuite du ttt

– Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère• Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté

– Dysthyroïdie:• TSH/ 3 mois

– Hématologiques: neutropénie, thrombopénie• NFS x2 /mois, puis 1x/mois• Ttt symptomatique: GSF

– INF contre-indiqué si grossesse !

Surveillance du ttt: tolérance

• Effets secondaires ribavirine– Anémie hémolytique

• Diminution de la posologie• TTT symptomatique: EPO

– Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée…– Contre-indiquée si grossesse !

• BHCG /mois• Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7

mois (homme)

Conférence de consensus 1-2 mars 2005- Traiter après M3- Peg IFN pour mono infectés- + ribavirine pour coinfectés VIH-VHC - Durée du traitement ? 24 semaines?

Hépatite aigue C : traitement

Traitement de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le

VIH

Généralités

• Modes de transmission communs

• Prévalence de la co-infection élevée

• En Europe: 40% des VIH + sont co-infectés par le VHC

• Si Ac VHC- : pas d’hépatite C, sauf :– Hépatite C aigüe– Déficit immunitaire -> faire PCR

Effet du VIH sur le VHC

• Aggravation du pronostic de l’infection VHC par le VIH

• Progression de la fibrose plus rapide

• Taux de cirrhose x 2 à 5

• Délai d’apparition de la cirrhose inférieur de moitié

(7à 14 ans)

• CD4<200/mm3 : facteur de progression rapide

• Cofacteurs d’aggravation

• Déficit immunitaire, Charge virale élevée

• Surconsommation d’alcool

Traiter d’abord le VIH ou l’hépatite C ?

– Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable

– Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC

– Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance)

– Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque)

– Si pas d’indication au ttt VIH ni VHC: évaluation de la fibrose / 3 ans

1. Patient non traité pour le VIH et sans indication de traitement pour le VIH

• Conduite du traitement pour le VHC proche de celle préconisée chez les sujets mono-infectés.

• Attention au risque de diminution des CD4 d’environ 100/mm3 (sans variation de pourcentage) sous IFN.

• Certains experts considèrent que la co-infection VHC est, en soi, une indication à traiter les infections par le VIH avec un taux CD4 supérieur à 350/mm3.

2. Patient non traité pour le VIH avec indication de traitement pour le VIH

• le traitement du VIH doit être privilégié en utilisant un traitement antirétroviral prenant en compte le traitement anti-VHC à venir.

3. Patient recevant un traitement antirétroviral• Traiter en fonction des indications VHC• Gestion des effets secondaires +++

Quand traiter l’hépatite chronique ?

Rapport Yeni, 2008

Facteurs prédictifs de RVP chez les co-infectés

• Génotype 2-3

• CV HCV basse (<800.000 UI/mL)

• Absence de cirrhose

• Age< 40 ans

• ALAT >3 N

Rapport Yeni, 2008

Comment traiter ?

• Traitement de choix : Peg-IFN + RBV

• Doses :– Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine,

ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine

– RBV :• G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : 1000 - 1200 mg/j • Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour

• Durée de traitement quelque soit le génotype– 48 semaines

Gestion des effets indésirables

L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP

• Des efforts doivent être faits pour :– Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV– Gérer les effets indésirables

• Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal • EPO pour anémie sévère • Facteurs de croissance pour neutropénies sévères • Antidépresseurs en cas de dépression• Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie• Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie

Attention à la prescription du TTT ARVAttention à la prescription du TTT ARV

Antirétroviraux- Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r- Cirrhose child B : prudence- Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques- Dosage pharmacologiques

Avant traitement anti VHC- proscrire ddI, d4T: acidoses lactiques- éviter AZT: anémie, neutropénie

Algorithme ttt VHC/VIH

S4 S12 S24 S48 S72

ARN VHC -

ARN VHC +

Geno 2/3

Geno 1/4 TTT 48S

TTT 24S ? Si CV initiale basse, fibrose minime

>2 log

<2 log STOP

ARN VHC -Geno 2/3

ARN VHC +

Geno 1/4

TTT 48S

TTT 72S

STOP

Monitoring pendant le traitement