Traitement des hépatites B et C et des co-infections VIH Dr Sylvia Males SMIT Hôpital Bichat - Paris

Traitement des Traitement des hépatites B et Chépatites B et C

et des co-et des co-infectionsinfections

VIHVIHDr Sylvia MalesDr Sylvia Males

SMIT Hôpital Bichat - ParisSMIT Hôpital Bichat - Paris

Traitement de Traitement de l’hépatite Bl’hépatite B

Evolution de l’hépatite chronique BRéplication(ADN VHB)

Activité(ALT, histologie)

Réactivation

Immunotolérance

Fréquente si contamination tôt

Durée variable

Activité immunitaire

Fréquente si contamination adulte

Evolution de la fibrose

3ème phase

Séroconversion HBe (Ac)

Faible réplication

Réactivations possibles

Evolution et marqueurs Evolution et marqueurs sériques des hépatites sériques des hépatites

chroniqueschroniquesPhase 1 :tolérancePhase 1 :tolérance

Ag HBe +Ag HBe +

DNA ++++DNA ++++

ALAT normalesALAT normales

Très contagieuxTrès contagieux

Pas de biopsiePas de biopsie

Pas de traitementPas de traitement

Phase 2 : clearance Phase 2 : clearance immuneimmune

Ag HBe +Ag HBe +

DNA +DNA +

ALAT +++ALAT +++

Hépatite chronique, Hépatite chronique, lyse des hépatocyteslyse des hépatocytes

TRTTRT

Phase 3 : Phase 3 :

Ag HBe –Ag HBe –

Ac HBe +Ac HBe +

DNA < 10DNA < 1044/ml/ml

ALAT normalesALAT normales

rémission, portage rémission, portage inactifinactif

Cas particuliers « virus Cas particuliers « virus variant » variant »

Mutants HBV (core ou pré-core) Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patientschez 20 à 30 % des patients

Pas d’expression de l’Ag HBe (= Pas d’expression de l’Ag HBe (= hépatites chroniques Ag HBe hépatites chroniques Ag HBe négatif)négatif)

DNA élévé malgré AcHBeDNA élévé malgré AcHBe Taux faible de rémission Taux faible de rémission

spontanéespontanée

Buts du traitementButs du traitement

Suppression virale (ou diminution Suppression virale (ou diminution de la réplication du VHB)de la réplication du VHB)

Limitation des lésions hépatiques Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibroseet de la progression de la fibrose

Limitation des complications Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la (CHC), de la morbidité et de la mortalité.mortalité.


Diminution de l’ADN VHB Normalisation des transaminases Stabilisation, voire régression

des lésions histologiques. Obtention d’une séroconversion

HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) d’une séroconversion HBs.

Réponse au traitementRéponse au traitement

Diminution de la réplication Diminution de la réplication virale (baisse de la charge virale)virale (baisse de la charge virale) Diminution de l’activité de l’hépatite, Diminution de l’activité de l’hépatite,

stabilisation de fibrosestabilisation de fibrose Séroconversion HBeSéroconversion HBe

risque de réactivation faiblerisque de réactivation faible Négativation de l’AgHBs après Négativation de l’AgHBs après

arrêt de la réplication viralearrêt de la réplication virale Disparition de l’activité de l’hépatite Disparition de l’activité de l’hépatite

chroniquechronique

Traitements disponiblesTraitements disponibles

Quatre médicaments disponibles: Interféron (INF) Interféron pégylé (Peg-INF) Lamivudine Adéfovir

Bientôt dispo en France: entécavir

2 stratégies thérapeutiques 2 stratégies thérapeutiques différentesdifférentes

traitement de durée limitée + réponse prolongée après la fin du traitement interféron effet antiviral et effet immunomodulateur

traitement de longue durée + réponse maintenueanalogues nucléosidiques ou nucléotidiques effet antiviral sans effet immunomodulateur2 problèmes : le risque de développement d’une résistance avec un phénomène d’“échappement” et le risque de réactivation rapide après l’arrêt du traitement

Indications du traitement:Indications du traitement:sévérité de la maladie sévérité de la maladie

hépatiquehépatique Ponction biopsie hépatique : PBH +++Ponction biopsie hépatique : PBH +++

Score METAVIR: activité (A0-> A3) et Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4)fibrose (F0-> F4)

Traitement recommandé si >A2 et/ou F2Traitement recommandé si >A2 et/ou F2

Transaminases:Transaminases: mauvaise corrélation entre mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiquestransa et degré des lésions hépatiques ADN VHB >20 000 IU/ml pour les patients AgHBe

positif et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif

Facteurs prédictifs de Facteurs prédictifs de réponseréponse

surtout été étudiés pour l’INF meilleure réponse dans la phase de

réaction immunitaire probabilité de réponse plus élevée en

cas de maladie active (transaminases > 3N, score d’activité histologique A ≥ 2) avec une charge virale relativement faible (< 107 copies/mL)

Réponse mauvaise si : infection pendant l’enfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB

Comment traiter ?Comment traiter ?

Interféron standart (INF)Interféron pégylé (Peg-INF)

LamivudineAdéfovir

INF standardINF standard effet antiviral et

immunomodulateur 5 MU une fois par jour ou 10 MU 3 fois

par semaine, en sous-cutané Durée

24 semaines (hépatite chronique AgHBe+) 48 à 72 semaines (hépatite chronique

AgHBe-) Certains recommandent de poursuivre le

TTT 2 à 3 mois après la séroconversion pour limiter les réactivations

INF/ Hépatite chronique AgHBe+

Taux de réponse prolongée (défini par la séroconversion HBe, 24 semaines après l’arrêt du traitement) de 20 à 40 %Wong et al. Ann Intern

Med. 1993

Méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant l’interféron en monothérapieà un placebototal de 837 patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe+

INF/ Hépatite chronique AgHBe-

taux de réponse prolongée équivalents (20 à 40 %)

seul facteur prédictif de réponse connu = durée de traitement réponse de l’ordre de 20 % pour

une durée de 1 an 40 % pour une durée de 2 ans

INF pégyléINF pégylé IFN standard conjugué à du polyéthylène

glycol (PEG) diminuant ainsi la clairance rénale de

l’IFN aboutissant à une augmentation de sa

demi-vie concentration plasmatique d’IFN plus

stable et prolongée permettant une injection par semaine

INF pégylé INF pégylé 2a : 2a : Dose de 180 μg/semaine en SC, 48 semaines

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+

Etude chez des malades asiatiques montrant une supériorité de l’IFN-PEG α-2a par rapport à l’IFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) (Cooksley et al. , Journal of Viral Hepatitis, 2003)

Large étude contrôlée (800 malades) avec un taux de séroconversion HBe de 33 % (Lau et al, NEJM, 2005)

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe-

étude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades (Marcellin, NEJM, 2004)

IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie sur une durée de 48 semaines.

Résultats: 24 semaines après la fin du traitement 59 % : normalisation des transaminases 43 % : réponse virologique (définie par un ADN

viral< 20000 copies/mL) 5 % en termes de négativation de l’AgHBs

Effets secondaires INF et Effets secondaires INF et Peg INFPeg INF

Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,…diarrhées, rashs,…

ttt syptomatique et poursuite du tttttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif

sévèresévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite

du ttt discutédu ttt discuté DysthyroïdieDysthyroïdie

TSH/ 3 moisTSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, Hématologiques: neutropénie,

thrombopéniethrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/moisNFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSFTtt symptomatique: GSF

INF contre-indiqué si grossesse !INF contre-indiqué si grossesse !

LAMIVUDINE LAMIVUDINE ((ZeffixZeffix® ® et Epivir®et Epivir® ) )

analogue nucléosidique qui inhibe directement l’ADN polymérase du VHB

d’abord développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH

agit à faible concentration sur le VHB

Avantages administration per os excellente tolérance effet antiviral rapide

Inconvénient: fréquence de la résistance liée à des mutations (dans le motif YMDD du gène de l’ADN polymérase) fréquence d’apparition du virus résistant

augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (= élévation de l’ADN VHB de 1 log)

retour progressif de l’activité de l’hépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement.

Efficacité de la Efficacité de la LAMIVUDINELAMIVUDINE

Hépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe-

Après un an de traitement taux de séroconversion HBe de l’ordre de

20 % Même en l’absence de séroconversion=

bénéfices la majorité des patients >70% = réponse virologique avec diminution ou disparition prolongée de l’ADN VHB

diminution de l’activité histologique chez environ la moitié des patients traités

ADEFOVIR ADEFOVIR (Hepsera(Hepsera®)®)

analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate, bloque la synthèse de l’ADN VHB

PO, 10mg/jour

ADEFOVIRADEFOVIR Efficace chez les patients naïfs

hépatite chronique AgHBe+ 12 % de séroconversion Amélioration des transa et histologique

(activité): 50% hépatite chronique AgHBe- : efficacité

équivalente incidence faible de la résistance à l’adéfovir

nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans (2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 18 % à 4 ans (AgHBe-)

Efficace chez les patients avec résistance à la lamivudine

ENTECAVIR ENTECAVIR (Baraclude(Baraclude®)®)

analogue structural de la guanosine nucléoside , inhibe l’ADN polymérase

efficacité supérieure à la lamivudine efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe- moins efficace si virus résistant à la

lamivudine posologie PO de 0,5 mg/J pour les malades

Naifs 1 mg/J pour les malades ayant développé une

résistance à la lamivudine molécule bien tolérée Le risque d’émergence d’une résistance du

VHB à l’entécavir ?

Et en association?Et en association?

Essais Peg-INF + lamivudine Essais Peg-INF + lamivudine ou adefovir + lamivudine ou adefovir + lamivudine

Résultats décevants!Résultats décevants! Intérêt de la poursuite de la Intérêt de la poursuite de la

recherche avec nouvelles recherche avec nouvelles molécules ou différents molécules ou différents schémasschémas

En pratique: bilan de base En pratique: bilan de base avant TTTavant TTT

Diagnostic du portage chronique du VHB et de la positivité Ag HBe Ag HBs persistant plus de 6 mois. Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë

(IgM HBc positifs) d’une hépatite chronique (IgM HBc négatifs).

Ag HBe, Ac anti-HBe

Évaluation de l’activité virale de l’infection ADN du VHB

Activité de l’hépatite chronique Transaminases (ASAT, ALAT). PBH avec établissement du score METAVIR.


Diagnostic des co-infections Sérologies VIH, VHC (Ac anti-VHC), VHD

(Ac anti-VHD). Sérologie VHA (Ac IgG anti-VHA)

Autres examens biologiques et paracliniques Gamma-GT, phosphatases alcalines,

bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS, Alpha-foetoprotéine.

Échographie abdominale.


Recherche de comorbidités Dosage de la TSH et recherche d’auto-

anticorps antithyropéroxydase, d’autoanticorps antinucléaires, antimuscle lisse et anti-LKM1

Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine, albuminémie.

Glycémie. Cholestérol total, triglycérides, HDL-

cholestérol Mesure du coefficient de saturation de la

transferrine pour le dépistage de l'hémochromatose.


Recherche de contre-indications à l’INF Diagnostic biologique de grossesse. ECG chez les patients de plus de 40

ans ou en cas de cardiopathie connue. Examen ophtalmologique à la

recherche d'une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice.

Avis psychiatrique

Choix du traitementChoix du traitement Selon la Selon la forme d’hépatite chronique

B (AgHBe+ ou AgHBe-), l’efficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance, le coût, le terrain..

IFN standard ou Peg INF

Adéfovir ou lamivudine si contre-indication à l’IFN-PEG ou en cas d’échec

durée du traitement par l’adéfovir pas clairement établie

Choix du traitementChoix du traitement En cas de séroconversion HBe, il est

recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à l’arrêt du traitement.

En l’absence de séroconversion HBe dans l’hépatite chronique AgHBe+ et dans l’hépatite chronique AgHBe-, il est recommandé de poursuivre le traitement tant qu’il est efficace (absence de réactivation liée à l’apparition d’une résistance) puisque l’on sait qu’en cas d’arrêt la réactivation est de règle.

*ADN VHB >20 000 IU/ml pour les patients AgHBe positif et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif** Metavir<A2 et/ou <F2*** Metavir A2 et/ou F2

*ADN VHB >20 000 IU/ml pour les patients AgHBe positif et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif** Metavir<A2 et/ou <F2*** Metavir A2 et/ou F2

ADN VHB, ALT, AgHBeADN VHB, ALT, AgHBeÉchographie, TP, Échographie, TP,

plaquettesplaquettes

Transa minases Transa minases normalesnormales

ADN VHB < 20 000 ADN VHB < 20 000 UI/mlUI/ml

Transa minases normales Transa minases normales ADN VHB > 20 000 000 ADN VHB > 20 000 000

UI/mlUI/ml

SurveillanceSurveillance ImmunotoléranceImmunotolérance

Pas de preuve de Pas de preuve de maladie active et/ou maladie active et/ou

avancée**avancée**

Preuve histologique Preuve histologique de maladie active de maladie active et/ou avancée***et/ou avancée***

Adéfovir ou Adéfovir ou ZeffixZeffix

HistologieHistologie

F < 2F < 2

SurveillanceSurveillance

F = 2, 3 ou 4F = 2, 3 ou 4

ADN VHBADN VHB

Adéfovir ou Adéfovir ou ZeffixZeffixInterféronInterféron

Options thérapeutiques chez les malades VHB

Suivi sous traitementSuivi sous traitement Suivi biochimique pour les patients traités par

IFN Transaminases, NFS J15 , à M1 puis tous les

mois. TSH tous les 3 mois.

Suivi biochimique pour la lamivudine Transaminases tous les 3 mois.

Suivi biochimique pour l’adéfovir Transaminases, tous les 3 mois. Créatininémie tous les 3 mois

Suivi virologique du patient quel que soit le statut de l’Ag HBe ADN du VHB tous les 3 mois.

Suivi sous traitementSuivi sous traitement Si diminution de l’ADN du VHB < 100

000 copies/ml chez le patient initialement Ag HBe positif : Ag HBe tous les 6 mois ; si négativation de l’Ag HBe, recherche d’Ac

anti-HBe tous les 6 mois ; si Ac anti-HBe positif (séroconversion HBe),

recherche Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de l’Ag HBs, recherche d’Ac

anti-HBs tous les 6 mois si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs),

cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

Suivi sous traitementSuivi sous traitement

Si diminution de l’ADN du VHB < 10 000 copies/ml chez le patient Ag HBe négatif (Ac anti-HBe positif) : Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de l’Ag HBs, recherche d’Ac

anti-HBs tous les 6 mois ; si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs),

cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

Co-infections VHB-VIHCo-infections VHB-VIH

1ère Conférence Européenne de consensus 1ère Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections sur le traitement des co-infections

VIH/VHC/VHB VIH/VHC/VHB (mars 2005)(mars 2005)

VIH VIH VHB et/ou VHC VHB et/ou VHC

Passage à la chronicité, charge virale = infectiosité

Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome)

Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments)

Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH

Effets II du traitement anti VHC chez patients infectés par le VIH

Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance, antirétroviraux)

Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH

Mettre tout en œuvre pour l’arrêt de Mettre tout en œuvre pour l’arrêt de l’intoxication alcoolique si elle existel’intoxication alcoolique si elle existe

La toxicomanies intra-veineuse active La toxicomanies intra-veineuse active est un critère absolue d’exclusion du est un critère absolue d’exclusion du traitementtraitement

Tous les patients VIH doivent avoir un Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négativessérologies sont négatives

Les patients doivent être testés vis-à-vis Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHDdu VHD

Recommandations Recommandations généralesgénérales

Vaccination VHBVaccination VHB

CD4 > 500/mm3 = meilleure CD4 > 500/mm3 = meilleure réponseréponse

Contrôle sérologique 4 semaines Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccinationaprès la vaccination

indication de vaccinationindication de vaccination Sérologie négative Sérologie négative Ac anti HBs < 10 UI/l => re-vaccination Ac anti HBs < 10 UI/l => re-vaccination

(BIII)(BIII)

Tous les patients Tous les patients Examen clinique pour rechercher des Examen clinique pour rechercher des

symptômes d’atteinte hépatique sévère symptômes d’atteinte hépatique sévère Ag HBe , AcHBe, DNA VHBAg HBe , AcHBe, DNA VHB HBV-DNA les résultats doivent être HBV-DNA les résultats doivent être

exprimés en Unités Internationales (UI/ml) exprimés en Unités Internationales (UI/ml) et en logarithme décimal (log UI/ml)et en logarithme décimal (log UI/ml)

PBH (stade de fibrose et activité PBH (stade de fibrose et activité nécrotico-inflammatoire) et échographie nécrotico-inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)surveillance HCC)

Traitement du VHBTraitement du VHB But du traitementBut du traitement

Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB)(obtenue chez < 10% mono-infectés VHB)

Suppression de la réplication viraleSuppression de la réplication virale Arrêt ou ralentissement de la progression de la Arrêt ou ralentissement de la progression de la

fibrosefibrose

Les médicamentsLes médicaments IFN-IFN-αα 2a et 2b 2a et 2b Peg IFN-Peg IFN-αα2a2a Lamivudine (ZeffixLamivudine (Zeffix® et Epivir®)® et Epivir®) Adefovir (HepseraAdefovir (Hepsera®)®) Tenofovir (VireadTenofovir (Viread®) ®) et emtricitabine (Emtrivaet emtricitabine (Emtriva®)®) En développement : entecavir, clevudine, En développement : entecavir, clevudine,

telbivudine …telbivudine …

Quand traiter ?Quand traiter ?

Pas de traitement de l’hépatite aiguë Pas de traitement de l’hépatite aiguë (guérison spontanée dans 90% des cas)(guérison spontanée dans 90% des cas)

Hépatite chroniqueHépatite chronique Co-infecté VIH/VHB pas de critères définisCo-infecté VIH/VHB pas de critères définis Mono-infecté Mono-infecté

si DNA > 20 000 UI/ml pour Ag HBe + si DNA > 20 000 UI/ml pour Ag HBe + si DNA > 2000 UI/ml pour Ag HBe – si DNA > 2000 UI/ml pour Ag HBe – A2 et/ou F2A2 et/ou F2

Qui et comment Qui et comment traiter ?traiter ?

Pas d’indication de HAARTPas d’indication de HAART

Indication de HAARTIndication de HAART

VHB/VIH sans indication de VHB/VIH sans indication de traitement du VIH= traitement du VIH=

CD4>500/mm3CD4>500/mm3 Hépatite modérée, non ou peu progresseurHépatite modérée, non ou peu progresseur

SURVEILLANCESURVEILLANCE TRAITEMENT TRAITEMENT sisi

HBV-DNA > 20 000 si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBV-DNA > 20 000 si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBe –)HBe –)

Score Metavir A Score Metavir A ≥ 2 et/ou F ≥ 2≥ 2 et/ou F ≥ 2 Transaminases élevéesTransaminases élevéespar Peg-IFNpar Peg-IFNαα 2a (180µg/s, 48s) 2a (180µg/s, 48s)Par IFN standard Par IFN standard

5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si 5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe +AgHBe +

3-6MU/3x/s 12 mois si AgHBe -3-6MU/3x/s 12 mois si AgHBe -AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à

l’IFN l’IFN

Traitement anti-VHB Traitement anti-VHB Pas d’indication immédiate au Pas d’indication immédiate au

traitement VIHtraitement VIH

SurveillanceSurveillance

évaluation évaluation hépatiquehépatique

F<2 et A<2F<2 et A<2 F>1 et/ ou A>1F>1 et/ ou A>1

INF/ Peg IFN / AdefovirINF/ Peg IFN / Adefovir

ADN VHB basADN VHB bas ADN VHB élevéADN VHB élevé

transa/3moisADN VHB

HBV/HIV avec indication de HBV/HIV avec indication de traitement du VIH = CD4< traitement du VIH = CD4<

500/mm3500/mm3 Débuter précocement une HAART incluant Débuter précocement une HAART incluant

ténofovirténofovir et et lamivudine (3TC)/emtricitabine lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC)(FTC)

Eviter d’utiliser seules les drogues ayant Eviter d’utiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance)une activité anti-VIH (risque de résistance)

Si HBV résistant à la lamivudine introduire Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovirle ténofovir

Patient cirrhotique : attention au risque de Patient cirrhotique : attention au risque de réactivation d’une hépatite B sévère durant réactivation d’une hépatite B sévère durant la reconstitution immune si CD4 < 200/mm3 la reconstitution immune si CD4 < 200/mm3

Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque d’hépatite fataleVHB = risque d’hépatite fatale

Traitement anti-VHB Traitement anti-VHB indication immédiate au traitement indication immédiate au traitement

anti-VIHanti-VIH

pas pas teno/3Tc/FTc si teno/3Tc/FTc si

possiblepossible

sensb 3TCsensb 3TCR à 3TCR à 3TC

inclure tenofovir et inclure tenofovir et 3Tc ou FTc3Tc ou FTc

ADN VHB basADN VHB bas ADN VHB élevéADN VHB élevé

ajouter ajouter tenofovirtenofovir

cirrhosecirrhose

transa/3moisADNVHB

Réponse au tttRéponse au ttt

Séroconversion Ac HBeSéroconversion Ac HBe Normalisation des Normalisation des

transaminasestransaminases Suppression de l’ADN VHBSuppression de l’ADN VHB

Peut on arrêter le Peut on arrêter le traitement ?traitement ?

Si ttt mixte VIH/VHBSi ttt mixte VIH/VHB Interruption de TTT non Interruption de TTT non

recommandée !!recommandée !!

Prévention

Alcool, dépister le VHD

Informations transmission sexuelle, partage

petit matériel, dépistage annuel VHC ?

Vaccination VHB

Traitement de Traitement de l’hépatite Cl’hépatite C


Eradiquer le virus.Eradiquer le virus.

Limiter les lésions hépatiques.Limiter les lésions hépatiques.

Limiter les complications, la morbidité Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.et la mortalité.

Critère d’efficacité du tttCritère d’efficacité du ttt Plusieurs types de réponse au traitement antiviral Plusieurs types de réponse au traitement antiviral

réponse biochimique (normalisation de l’activité des réponse biochimique (normalisation de l’activité des transaminases)transaminases)

réponse histologique (diminution des scores histologiques)réponse histologique (diminution des scores histologiques) réponse virologiqueréponse virologique

critère principal de jugement de l’efficacité du critère principal de jugement de l’efficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP)traitement = réponse virologique prolongée (RVP) absence de détection de l’ARN du VHC dans le sérum par absence de détection de l’ARN du VHC dans le sérum par

PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement

Une RVP est considérée comme un critère de Une RVP est considérée comme un critère de guérison de l’infection chronique.guérison de l’infection chronique. associée à long terme à une amélioration clinique, à la associée à long terme à une amélioration clinique, à la

stabilisation ou l’amélioration des lésions histologiques, et stabilisation ou l’amélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faibleà un taux de rechute très faible

Traitement: HistoriqueTraitement: Historique 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur

monothérapie pendant 12 moismonothérapie pendant 12 mois RVP 15 à 20 % RVP 15 à 20 %

1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association guanosine et antiviral à large spectre, en association avec l’interféron. avec l’interféron. RVP 35 à 45 % RVP 35 à 45 %

2000: Peg-INF: 2000: Peg-INF: le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intronle peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, ,

Schering-Plough)Schering-Plough) le Peg-IFN α-2a (PEGASYSle Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). , Roche). l’interféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie s’est l’interféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie s’est

révélé deux fois plus efficace que l’INF standardrévélé deux fois plus efficace que l’INF standard

Actuellement recommandé : Actuellement recommandé : association Peg-INF et ribavirineassociation Peg-INF et ribavirine RVP 50 à 60% RVP 50 à 60%

Efficacité des différents schémas Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de thérapeutiques dans le traitement de

l’hépatite C chronique l’hépatite C chronique Proportion des patients présentant une RVP Proportion des patients présentant une RVP

en fonction du génotype. en fonction du génotype.

D’après Poynard , Lancet 2003

Facteurs influençant la réponse au Facteurs influençant la réponse au traitementtraitement

facteurs liés au virusfacteurs liés au virus génotype viral 2 et 3génotype viral 2 et 3

SVR 80% pour les génotypes 2 et 3SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 40% génotype 1 SVR 40% génotype 1 SVR 60 genotype 4SVR 60 genotype 4

virémie initiale bassevirémie initiale basse

facteurs liés au patientfacteurs liés au patient âge inférieur à 40 ansâge inférieur à 40 ans sexe fémininsexe féminin absence d’obésitéabsence d’obésité

facteurs liés à la maladiefacteurs liés à la maladie une valeur élevée des transaminases (> 3N)une valeur élevée des transaminases (> 3N) absence de fibrose ou de cirrhose absence de fibrose ou de cirrhose

Meilleure réponse au traitement

Comment traiter ?

Génotype 1 et 4 : 48 semaines

Génotype 2 et 3 : 24 semaines

MAIS si VIH 48 semaines

Qui traiter ? Indications du ttt reposent sur:Indications du ttt reposent sur:

Lésions histologiquesLésions histologiques Facteurs individuels: Facteurs individuels:

comorbidités, manif° extra-comorbidités, manif° extra-hépatiques…hépatiques…

VirologiquesVirologiques

-> bénéfice / risque du ttt-> bénéfice / risque du ttt

Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1 TTT CI si cirrhose décompensée

Femme avant procréation

Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC

Rechute ou non-réponse après monothérapie INF

Qui traiter ?

Cas particuliersCas particuliers

Consommation chronique d’alcoolConsommation chronique d’alcool

Diminution de l’efficacité, de la Diminution de l’efficacité, de la tolérance et de l’observancetolérance et de l’observance

Arrêt de l’alcool 6 mois avant début Arrêt de l’alcool 6 mois avant début tttttt

Cas particuliersCas particuliers

• Patients toxicomanes : Patients toxicomanes : – Toxicomanes substitués : Toxicomanes substitués :

• Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement• Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social

– Toxicomanes actifs : au cas par cas Toxicomanes actifs : au cas par cas

• Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques :– IFN-a peut révéler ou aggraver une dépressionIFN-a peut révéler ou aggraver une dépression– Différer le traitement anti-VHC si dépressionDifférer le traitement anti-VHC si dépression– En cas de troubles psychiatriques légersEn cas de troubles psychiatriques légers

Ne pas différer le traitement, proposer soutien Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatriquepsychiatrique

• Patients toxicomanes : Patients toxicomanes : – Toxicomanes substitués : Toxicomanes substitués :

• Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement• Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social

– Toxicomanes actifs : au cas par cas Toxicomanes actifs : au cas par cas

• Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques :– IFN-a peut révéler ou aggraver une dépressionIFN-a peut révéler ou aggraver une dépression– Différer le traitement anti-VHC si dépressionDifférer le traitement anti-VHC si dépression– En cas de troubles psychiatriques légersEn cas de troubles psychiatriques légers

Ne pas différer le traitement, proposer soutien Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatriquepsychiatrique

Bilan pré-thérapeutiqueBilan pré-thérapeutique Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy,

addictions, grossesse…addictions, grossesse…

Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH…Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Bilan bio: BHC, NFSBilan bio: BHC, NFS Génotype viral (stratégie thérapeutique)Génotype viral (stratégie thérapeutique) Charge virale initiale si G1Charge virale initiale si G1

PBH sauf si pas d’indication au TTT (cirrhose PBH sauf si pas d’indication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

Comment traiter ?

PegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (800mg/j < 65 kg, 1000mg entre 65 et 85 kg et 1200 mg > 85kg)

PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ribavirine

Génotype 1: 48 semaines Faire ARN VHC quantitatif à S12 Si diminution de 2 log ou CV=0

Poursuite du TTT, si objectif du TTT est l’éradication virale

Sinon: forte pba d’échec virologique! Poursuite si objectif= histologique

Génotype 2 et 3 : 24 semaines Génotype 4: 48 semaines Ci-infection VIH: 48 semaines

Durée du traitement ?

Autres schémas Autres schémas thérapeutiquesthérapeutiques

Monothérapie PEG INFMonothérapie PEG INF Si CI ribavirine (thalassémie)Si CI ribavirine (thalassémie) TTT d’entretien en cas de NR virologiqueTTT d’entretien en cas de NR virologique

BUT= ralentissement de la fibroseBUT= ralentissement de la fibrose Durée en fonction de la réponse bioch et de la Durée en fonction de la réponse bioch et de la

tolérancetolérance

HCV= 20% des indications de transplantations HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en Francehépatiques en France

Indiquée si cirrhose décompensée ou CHCIndiquée si cirrhose décompensée ou CHC Réinfection du greffon dans la majorité des casRéinfection du greffon dans la majorité des cas Modalités du ttt antiviral post-transplantation en Modalités du ttt antiviral post-transplantation en

cours d’évaluationcours d’évaluation

Transplantation hépatiqueTransplantation hépatique

Mesures Mesures d’accompagnementd’accompagnement

Alcool: abstentionAlcool: abstention Lutte contre l’obésitéLutte contre l’obésité Arrêt du tabacArrêt du tabac Vaccin VHBVaccin VHB

Surveillance du ttt: Surveillance du ttt: efficacitéefficacité

Suivi biochimique: transaminasesSuivi biochimique: transaminases Normalisation ou diminutionNormalisation ou diminution 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6

mois après tttmois après ttt

Suivi virologique: ARN VHCSuivi virologique: ARN VHC A la fin du TTTA la fin du TTT Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison)Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) A S12 dans G1 (prédiction RVP)A S12 dans G1 (prédiction RVP)

Surveillance du ttt: Surveillance du ttt: tolérancetolérance

Effets secondaires INFEffets secondaires INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées,

rashs, …rashs, … ttt syptomatique et poursuite du tttttt syptomatique et poursuite du ttt

Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévèreTroubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discutéAvis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté

Dysthyroïdie:Dysthyroïdie: TSH/ 3 moisTSH/ 3 mois

Hématologiques: neutropénie, thrombopénieHématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/moisNFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSFTtt symptomatique: GSF

INF contre-indiqué si grossesse ! INF contre-indiqué si grossesse !

Surveillance du ttt: Surveillance du ttt: tolérancetolérance

Effets secondaires ribavirineEffets secondaires ribavirine Anémie hémolytiqueAnémie hémolytique

Diminution de la posologieDiminution de la posologie TTT symptomatique: EPOTTT symptomatique: EPO

Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée…Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… Contre-indiquée si grossesse !Contre-indiquée si grossesse !

BHCG /moisBHCG /mois Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7

mois (homme)mois (homme)

Conférence de consensus 1-2 mars 2005- Traiter après M3- Peg IFN pour mono infectés- +/- ribavirine pour coinfectés VIH-VHC ?- Durée du traitement ?

Vogel et al. J Viral Hepatitis 2005; 12 : 207-211

- 11 pts VIH traités 8 à 25S après pic d’ALAT

- 4 PegIFN seul, 2 IFN seul, 5 PegIFN+ Ribavirine

- Durée de Traitement: 11 à 48 semaines- Réponse complète prolongée: 10/11

Hépatite aigue C : traitementHépatite aigue C : traitement

Traitement de l’hépatite Traitement de l’hépatite C chez les patients co-C chez les patients co-

infectés par le VIHinfectés par le VIH

GénéralitésGénéralités

Modes de transmission communsModes de transmission communs Prévalence de la co-infection élevéePrévalence de la co-infection élevée En Europe: 40% des VIH + sont co-En Europe: 40% des VIH + sont co-

infectés par le VHCinfectés par le VHC

Si Ac VHC- : pas d’hépatite C, sauf :Si Ac VHC- : pas d’hépatite C, sauf : Hépatite C aigüeHépatite C aigüe Déficit immunitaire -> faire PCRDéficit immunitaire -> faire PCR

Effet du VIH sur le VHCEffet du VIH sur le VHC Aggravation du pronostic de l’infection VHC par le Aggravation du pronostic de l’infection VHC par le

VIHVIH Progression de la fibrose plus rapideProgression de la fibrose plus rapide

Taux de cirrhose x 2 à 5 Taux de cirrhose x 2 à 5

Délai d’apparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à Délai d’apparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à

14 ans)14 ans)

CD4<200/mmCD4<200/mm33 : facteur de progression rapide : facteur de progression rapide

Cofacteurs d’aggravationCofacteurs d’aggravation Déficit immunitaire, Charge virale élevéeDéficit immunitaire, Charge virale élevée

Surconsommation d’alcoolSurconsommation d’alcool

Co-infection VHC - VIHCo-infection VHC - VIH

Sévérité accrue des lésions, évolution plus Sévérité accrue des lésions, évolution plus fréquente et rapide vers la cirrhosefréquente et rapide vers la cirrhose

Chez les co-infectés, non immunodéprimés, Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitabletraitement du VHC est souhaitable

Chez les patients traités, le traitement anti-VHC Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHCles mono-infectés VHC

Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance)(ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance)

Traitement anti-VHC doit être envisagé chez Traitement anti-VHC doit être envisagé chez toustous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque)risque)

Co-infection VHC-VIHCo-infection VHC-VIH

Quand traiter l’hépatite chronique ? Quand traiter l’hépatite chronique ? Si le traitement pour le VIH n’est pas Si le traitement pour le VIH n’est pas

nécessairenécessaire le traitement anti VHC est recommandéle traitement anti VHC est recommandé

Si taux de CD4 < 200/mmSi taux de CD4 < 200/mm3 3

débuter ARV avant d’initier un traitement anti-VHCdébuter ARV avant d’initier un traitement anti-VHC

Comment traiter ?Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFNTraitement de choix : Peg-IFN + RBV + RBV Durée de traitement quelque soit le génotype Durée de traitement quelque soit le génotype

48 semaines48 semaines

Facteurs prédictifs de Facteurs prédictifs de RVP chez les co-infectésRVP chez les co-infectés

Génotype 2-3Génotype 2-3 CV HCV basse (<800.000 UI/mL)CV HCV basse (<800.000 UI/mL) Absence de cirrhoseAbsence de cirrhose Age< 40 ansAge< 40 ans ALAT >3 NALAT >3 N

Comment traiter ?Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFNTraitement de choix : Peg-IFN + RBV + RBV

Doses :Doses : Peg-IFN-alfa 2a = 180 Peg-IFN-alfa 2a = 180 µµg/ semaine, g/ semaine,

ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/µg/kg/ semainekg/ semaine

RBV :RBV : G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : 1000 - 1200 mg/j G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : 1000 - 1200 mg/j Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jourPour tous les autres génotypes : 800 mg/jour

Durée de traitement quelque soit le génotypeDurée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines48 semaines

Gestion Gestion des effets indésirablesdes effets indésirables

L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVPL’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP

Des efforts doivent être faits pour :Des efforts doivent être faits pour : Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBVMaintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV Gérer les effets indésirablesGérer les effets indésirables

Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère EPO pour anémie sévère Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Antidépresseurs en cas de dépressionAntidépresseurs en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdieHormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdieBétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie

Attention à la prescription du TTT ARVAttention à la prescription du TTT ARV

Antirétroviraux- Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r- Cirrhose child B : prudence- Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques- Dosage pharmacologiques

Avant traitement anti VHC- proscrire ddI, d4T: acidoses lactiques- éviter AZT: anémie, neutropénie

Evaluation de l’efficacité Evaluation de l’efficacité du TTTdu TTT

S12 : réponse virologique précoce ? ARN VHC

Pas de réduction d’au moins 2 log10 de la charge virale C Stop TTT (VPN 99 à 100 %)

réduction d’au moins 2 log de la charge virale ou PCR - : Poursuite du traitement

Monitoring pendant le traitement

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12

NFS plaq S1, S2, S4

X X X X X X X X X X X

CD4 X X X X X X X X X X X X

TSH X X X X

ARN VHC X X X X X

Suivi de la réponse virologiqueSuivi de la réponse virologique

ARN VHC :ARN VHC :S0

quantitatifS0

quantitatifS12

quantitatifS12

quantitatifDiminution > 2 logDiminution > 2 log

S24qualitatif

S24qualitatif

Pour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après l’arrêt du traitementPour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après l’arrêt du traitement

Documents

Traitement des hépatites B et C et des co-infections VIH Dr Sylvia Males SMIT Hôpital Bichat - Paris