Hépatite chronique B Pr Albert Tran Clinique des Maladies du Foie Hôpital lArchet 2

Hépatite chronique BHépatite chronique B

Pr Albert TranPr Albert Tran

Clinique des Maladies du FoieClinique des Maladies du FoieHôpital l’Archet 2Hôpital l’Archet 2

Hépatite Chronique B

• Histoire naturelle

• Dépistage

• Prise en charge des malades

• Traitement

Virus de l’hépatite B

- Virus à ADN

- 2 types :

- Virus sauvage (AgHBe+) : 35 %

- Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65 %

Zarski et al. 2004

Fung et Lok. Hepatology 2004

AD

D

DD Ba

CC

Bj

F

D

E

A

AD

BC

F

F

Génotypes du VHB

Histoire naturelle : une maladie silencieuse

HépatiteAiguë

Guérison

Hépatite Chronique Cirrhose

CarcinomeHépato-

cellulaire

10%

90%

20%

10 à 50 ans



• Dépistage


• Traitement

Pourquoi dépister ?

• Maladie fréquente :

– 0,68 % de la population en France – 300 000 personnes porteuses chroniques

• Risque d’évolution vers :

– Cirrhose– Cancer primitif du foie

• Traitements :– Diminuer la multiplication virale – Contrôler la progression de la fibrose

Qui dépister ?

• Obligatoire :– Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou de

cellules– Femmes enceintes

• Recommandé :– Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B– Sujets ayant une augmentation des

transaminases– Sujets ayant des facteurs de risque d’infection :

• Transfusion sanguine• Toxicomanie• Exposition nosocomiale• Prisonnier• Migrant, zone d’endémie • Partenaires sexuels multiples

Comment dépister ?

Un test : antigène HBS



• Dépistage


• Traitement

Comment interpréter une sérologie VHB ?

Hépatite*Hépatite* VaccinVaccin GuérisonGuérison

Ag HBsAg HBs ++ -- --

Ac anti-HBsAc anti-HBs++

--++

++

--

Ac anti-HBcAc anti-HBc ++ -- ++

Portage inactifPortage inactif < 4 log*< 4 log* ++

--

Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus mutant)

> 5 log> 5 log ++

--

Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus sauvage)

> 5 log> 5 log --

++

InterprétationInterprétation ADN du VHBADN du VHB

Copies/mLCopies/mL Ac anti-HBeAc anti-HBe Ag HBeAg HBe

Diagnostic d’une hépatite chronique BDiagnostic d’une hépatite chronique B

*plusieurs dosages nécessaires

Transaminases

(fluctuantes)

N

(constantes)

Ou N


--


> 5 log> 5 log ++

--


> 5 log> 5 log --

++


Copies/mLCopies/mL Ac anti-HBeAc anti-HBe Ag HBeAg HBe



Transaminases

(fluctuantes)

N

(constantes)


--


> 5 log> 5 log ++

--


> 5 log> 5 log --

++


Copies/mL**Copies/mL** Ac anti-HBeAc anti-HBe Ag HBeAg HBe



Transaminases

(fluctuantes)

N

(constantes)

**1 UI = 5,8 copies/mL

FluctuantFluctuant 101033-10-1088 copies/mlcopies/ml<10<1044 copies/ml copies/ml

Portage inactif Portage inactif

>106 copies/ml

Hépatite chroniqueHépatite chroniqueAgHBe+AgHBe+

Hépatite chronique AgHBe- Hépatite chronique AgHBe-

ADN du VHB

L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d ’hépatite chronique AgHBe négatif.Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur sain

Charge virale et progression Charge virale et progression vers la cirrhose : étude vers la cirrhose : étude

REVEALREVEAL

Copies/mLCopies/mL RR ( IC 95 %)RR ( IC 95 %)

N = 3482N = 3482

Indétectable (< 300)Indétectable (< 300) 1 (référence)1 (référence)

300 – 9,9 x 10300 – 9,9 x 1033 1,4 (0,9 - 2,2)1,4 (0,9 - 2,2)

1 - 9,9 x 101 - 9,9 x 1044 2,5 (1,6 – 3,8 )2,5 (1,6 – 3,8 )

1 - 9,9 x 101 - 9,9 x 1055 5,6 (3,7 – 8,5)5,6 (3,7 – 8,5)

1 - 9,9 x 101 - 9,9 x 1066 6,5 (4,1 – 10,2)6,5 (4,1 – 10,2)

Gastroenterology 2006;130:678-86

REVEAL : Charge virale et CHCREVEAL : Charge virale et CHC

>106cpm

105-106cpm

104-105cpm

300-104cpm < 300cpm

15%

1.3%

RR=11

JAMA 2006;295:65-73

années

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Inci

denc

e cu

mul

ativ

e de

CH

C %

Evaluation de la fibrose

• Examen de référence : biopsie hépatique

• Examens non invasifs : évaluation en cours

• Marqueurs sériques

• Fibroscan

Biopsie Hépatique : score METAVIR

F1

F3

F4

F4

F 2

AASLD 2002 - D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 752D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 754

Cinq marqueurs sériques Cinq marqueurs sériques

2 macroglobuline2 macroglobuline

Apolipoprotéine A1Apolipoprotéine A1

HaptoglobineHaptoglobine

gGTgGT

BilirubineBilirubine

Fibrose MÉTAVIR

Fib

rote

st

Donneurssang

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0 1 2 3 4

Fibrose hépatique – Fibrotest

AASLD 2002 - D’après T Poygnard et al, Paris, France, abstract 753 actualisé D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 754 actualisé

Six marqueurs sériques Six marqueurs sériques

2 macroglobuline2 macroglobuline Apolipoprotéine A1Apolipoprotéine A1 HaptoglobineHaptoglobine gGTgGT BilirubineBilirubine ALATALAT

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Donneurssang

0 1 2 3

Activité MÉTAVIR

Act

ites

t

Activité hépatique – Actitest

Electronique spécifiqueCarte d'acquisition des ultrasonsTraitement de signal numérique

Ordinateur intégréBase de données patientsMesure de l'élasticité

FibroScanFibroScan®®

La tête de la sonde agit commeLa tête de la sonde agit comme• un un générateurgénérateur d'onde de cisaillementd'onde de cisaillement• et un et un transducteur ultrasonoretransducteur ultrasonore..

Un vibreur génère l'onde de cisaillement

Un transducteur émet et reçoit les ultrasons

La sondeLa sonde

• Les mesures sont réalisées sur le Les mesures sont réalisées sur le lobelobedroitdroit du foie par du foie par voie intercostalevoie intercostale..

• Le Le patientpatient est allongé sur le dos avec est allongé sur le dos avecle bras droit relevé derrière la tête.le bras droit relevé derrière la tête.

• La La sondesonde doit être perpendiculaire à doit être perpendiculaire àla surface de la peau.la surface de la peau.

• La La pression pression exercée par l'opérateurexercée par l'opérateurest contrôlée.est contrôlée.

• Réaliser l’examen au moins Réaliser l’examen au moins deuxdeuxheuresheures après un repas. après un repas.

• Si le patient est Si le patient est stresséstressé, il peut être utile de faire les mesures , il peut être utile de faire les mesures en en apnéeapnée..

• L’opérateur doit réaliser L’opérateur doit réaliser 10 mesures valides10 mesures valides..

• Le résultat final est la Le résultat final est la médianemédiane des mesures valides. des mesures valides.

L’examenL’examen

• La capacité d’un milieu à se La capacité d’un milieu à se déformer lorsqu’on lui applique déformer lorsqu’on lui applique une contrainte mécaniqueune contrainte mécanique

• Plus un milieu est dur plus son Plus un milieu est dur plus son élasticité augmenteélasticité augmente

• S’exprime en Pascal (Pa) comme S’exprime en Pascal (Pa) comme une pressionune pression

Qu’est-ce que l’élasticité ?Qu’est-ce que l’élasticité ?

Comparaison des signaux ultrasonores consécutifs Comparaison des signaux ultrasonores consécutifs pour cartographier les déformations locales du milieupour cartographier les déformations locales du milieu

%

-5

0

5

ElastogrammeElastogramme

Mesure de la vitesse VMesure de la vitesse VSS

0 10 20 30 40 50 60 70 80

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Time (ms)

De

pth

(m

m) dz

dt

Vitesse de l’ondeélastique (m/s)

Elasticité(kPa)

Exemples dans le foieExemples dans le foie

0 10 20 30 40 50 60 70 80

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Time (ms)

De

pth

(m

m)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Time (ms)

De

pth

(m

m)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Time (ms)

De

pth

(m

m)

VS = 1.1 m/s

E ~ 3 kPaVS = 1.7 m/s

E ~ 9 kPaVS = 3.6 m/s

E ~ 40 kPa

F0 F2 F4F1 F3



• Dépistage


• Traitement

Traitement de l’hépatite chronique BMédicaments ayant l ’AMM

- Lamivudine (Zeffix®)-Adefovir dipivoxil (Hepsera®)-Entecavir (Baraclude®)-Telbivudine (Sebivo®)-Tenofovir (Viread)

- Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)

Médicaments en cours d’évaluation

• Nouvelles molécules :•Emtricitabine•Truvada •Clevudine•Pradefovir…

• Combinaisons :• Interféron pegylé + analogue• Deux analogues

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE BDEUX STRATEGIES

• INTERFERON • ANALOGUES

Durée limitée Durée indéfinie

RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE

INTERFERON

Réplication(ADN VHB)

Activité(ALAT

histologie)

IFN

Réponseprolongée

ANALOGUES

Rplication(ADN VHB)

Activité(ALAT

histologie)

Analogue nucléos(t)idique

Rés

ista

nce

Éch

appe

men

t

Réponsemaintenue

40 39

29

4048

67

80

6056

25

100

20

40

60

80

100

Comparison of antivirals in HBeAg(+) Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: undetectable nucleoside-naïve patients: undetectable

HBV DNAHBV DNA

1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006;44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

11 22 11 3322

PCR negativePCR negativeTelbivudineTelbivudine11

<300 copies/mL<300 copies/mL

LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir22

<1000 copies/mL<1000 copies/mLEntecavirEntecavir3–43–4


Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)11 2*2* 11 22 11

Peg- 2a5


11

Peg 2b6


*Cumulative confirmed analysis*Cumulative confirmed analysis

Collation of currently available data – not from head-to-head Collation of currently available data – not from head-to-head studiesstudies

Pat

ien

ts w

ith

P

atie

nts

wit

h

un

det

ecta

ble

HB

V D

NA

(%

)u

nd

etec

tab

le H

BV

DN

A (

%)

75

62 63

7380

68

87

7770

3934

0

20

40

60

80

100


1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005; 42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. De Man R, et al. 12th ISVHLD, July 1–5, 2006, Paris, France. Poster presentation. J Clin Virol. 2006; 36(Suppl 2):S89 (Abstract P.090); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies

11 2*2* 11 2211 22 11 3322

AL

T n

orm

alis

atio

n (

%)

AL

T n

orm

alis

atio

n (

%)

Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)

Comparison of antivirals in HBeAg(+) Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: ALT nucleoside-naïve patients: ALT

normalisationnormalisation

11

LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir22 EntecavirEntecavir3–43–4 TelbivudineTelbivudine11 Peg-IFN5 Peg IFN alpha-2b6

11

2125

12

29

43

21

31

22

3027

32

22

29

0

20

40

60Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies

LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir22 EntecavirEntecavir3–43–4 TelbivudineTelbivudine11

11†† 33††22††

Pat

ien

ts w

ith

HB

eAg

P

atie

nts

wit

h H

BeA

g

sero

con

vers

ion

(%

)se

roco

nve

rsio

n (

%)


HBeAg seroconversion ratesHBeAg seroconversion rates

11 22 11 2*2* 11 22 11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡

Peg-IFN5

1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

* cumulative confirmed* cumulative confirmed†† Kaplan-Meier analysisKaplan-Meier analysis

Peg IFN alpha-2b6

11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡

‡‡ 24–26 weeks off treatment24–26 weeks off treatment

Entécavir chez les patients Ag Entécavir chez les patients Ag HBe+ : HBe+ :

résultats à 4 ans résultats à 4 ans • Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j • Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j

AASLD 2007 – Han S, Etats-Unis, Abstract 938

ETV-022

Proportion de patients ayant un ADN VHB < 300 c/ml

236/354 80/146 116/140 116/131 98/108

Semaine 192

39/96 15/96

67 %55 %

83 % 89 % 91 %

0 %

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

S48 S48 S96 S144 S192

41 %

16 %

0 %

10 %

20 %

30 %

40 %

50 %

Perte AgHBe Séroconversion HBe

www.hepatonews.com

Comparison of antivirals in HBeAg(–) Comparison of antivirals in HBeAg(–) nucleoside-naïve patients: undetectable nucleoside-naïve patients: undetectable

HBV DNAHBV DNA

1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.

71

5751

7179

65 67

9094

8882

63

0

20

40

60

80

100


LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir2–42–4 EntecavirEntecavir5,65,6

<1000 copies/mL<1000 copies/mL <300 copies/mL<300 copies/mLTelbivudineTelbivudine11 Peg-IFN7


11 22 11 3322 1155 2*2* 11 22 1144


Pat

ien

ts w

ith

P

atie

nts

wit

h

un

det

ecta

ble

HB

V D

NA

(%

)u

nd

etec

tab

le H

BV

DN

A (

%) Collation of currently available data – not from head-to-head Collation of currently available data – not from head-to-head

studiesstudies

<300 copies/mL<300 copies/mL <300 copies/mL<300 copies/mL

79

70 72 7369 70 69

78

89

7478

38

0

20

40

60

80

100

11 3322 44 5511 22 11 2*2* 11 22

1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42(suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.

Comparison of antivirals in HBeAg(-) Comparison of antivirals in HBeAg(-) nucleoside-naïve patients: ALT nucleoside-naïve patients: ALT

normalisationnormalisation


AL

T n

orm

alis

atio

n (

%)

AL

T n

orm

alis

atio

n (

%)


LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir2–42–4 EntecavirEntecavir5,65,6 TelbivudineTelbivudine11 Peg-IFN6

11

Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies

89%82%

P=0.138

Per

cent

age

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Weeks on Study

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

176TDF N= 176176 165165165 160160160 145145145 90ADV N= 90 90 85 85 85 85 85 85 81 81 81

Randomized Double Blind Open Label TDF

Observed Data

~ 88% Retention

TDF vs ADVTDF vs ADV% Patients with HBV DNA < 69 IU/mL % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe+(400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe+

TDF vs ADVTDF vs ADV% Patients with HBV DNA < 69 IU/mL % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe-(400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe-

14%Per

cent

age

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Weeks on Study

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

250TDF N= 250250 239239239 240240240 226226226125ADV N= 125125 121121121 117117117 111111111

Randomized Double Blind Open Label TDF

98%98%

P=0.983

~ 90% Retention

Observed Data

Résumé

AgHBs +

ADN VHB > 10 000 cp/mL et transaminases élevées

Ponction Biopsie

< A1 et F1 > A2 ou F2

Surveillance Traitement

Documents

Hépatite chronique B Pr Albert Tran Clinique des Maladies du Foie Hôpital lArchet 2