HISTOSÉMINAIRE « TUMEURS ÉPITHÉLIALES CUTANÉES »

Cas n°3

Dr Eric Frouin1,2, Dr Delphine Dansette3

1.Service d’Anatomie et Cytologie Pathologique, CHU de Poitiers2.LITEC, EA 4331, Université de Poitiers

3. Anatomie et Cytologie Pathologiques, CH La Roche sur Yon

Cas Clinique

• Homme de 59 ans

• Lésion kystique axillaire droite

• Excision chirurgicale : tumeur jaunâtre ulcérée de 2,6 cm de grand axe.

Récepteur aux androgènes (RA)

Ki67 P53

• Quels diagnostics proposez-vous face à cette tumeur?

A. Carcinome épidermoïde à différenciation sébacée

B. Kyste sébacé

C. Adénome sébacé

D. Sébacéome

E. Carcinome sébacé

• Quels diagnostics proposez-vous face à cette tumeur?

A. Carcinome épidermoïde à différenciation sébacée

B. Kyste sébacé

C. Adénome sébacé

D. Sébacéome

E. Carcinome sébacé

• Quelles techniques complémentaires demandez-vous devant cette tumeur?

A. Une recherche de mutation du gène BRAF

B. Une recherche d’instabilité des microsatellites

C. Une analyse immunohistochimique des protéines MLH1, PMS2, MSH2, MSH6

D. Une recherche d’hyperméthylation du promoteur du gène MLH1

E. Une enquête oncogénétique

• Quelles techniques complémentaires demandez-vous devant cette tumeur?

A. Une recherche de mutation du gène BRAF

B. Une recherche d’instabilité des microsatellites

C. Une analyse immunohistochimique des protéines MLH1, PMS2, MSH2, MSH6

D. Une recherche d’hyperméthylation du promoteur du gène MLH1

E. Une enquête oncogénétique

MSH2 MSH6

MLH1 PMS2Perte combinée des protéines MSH2/MSH6

Tissu sain

BAT26NR21 BAT25

MONO27

NR24

Instabilité des 5 microsatellites dans la tumeur

Phénotype MSI-High

Tumeur

Dr G. Tachon ; Laboratoire de Cancérologie Biologique – CHU de Poitiers.

CARCINOME SEBACE (DE GRADE 1) AVEC PERTE D’EXPRESSION DES

PROTEINES MSH2/MSH6 ET INSTABILITE DES MICROSATELLITES

DEVANT FAIRE RECHERCHER UN SYNDROME DE MUIR-TORRE

Carcinome sébacé

• Incidence : 0,05 à 0,2/100 000 habitants/an

• Âge médian de 73 ans (20-100 ans)

• Homme = Femme

• Deux formes: – Oculaire (ou périoculaire) : 75%

• 1% des tumeurs palpébrales (4,7% des tumeurs malignes)

– Extra-oculaire

• 14,8% sur le tronc, 6,5% sur les extrémités

• Taille de la lésion : – <1 cm : 53% ; >3 cm : 10,8%

• Rapporté associé à une immunodépression (Transplantation), sur naevus verruco-sébacé, après radiothérapie

Dasgupta T. Cancer. 2009

Tryggvason G. Head and Neck 2012

CS oculaire

• Adulte, 60 ans

• Prédominance féminine

• Lésion nodulaire, parfois ulcérée, paupière (supérieure), sourcil.

• Diagnostic clinique : – CBC > CE

–Chalazion

CS extra-oculaire• Face, cuir chevelu

• Tronc

• Hommes > Femmes ; 70 ans

• Plaques érythémateuse, parfois jaunâtres ou nodulaires

Gosh SK, et al. Dermatol Online J.2008;14:8.

Forme in situ pure (paupière/conjonctive)Extension pagétoïde

Métaplasie malpighienne kératinisante

Forme pseudo-glandulaire

Forme médullaire

Grade 1• Bien limité

• Massifs de taille équivalente

Grade 2• Grade 1

• + Massifs infiltrants ou fusionnés

Grade 3• Tumeurs très

infiltrantes

• Tumeurs médullaires

Très discuté – Corrélé au pronostic – Recommandé dans l’OMS

Grade des carcinomes sébacés

Problématiques des tumeurs sébacées

Est-ce sébacé?

Est-ce malin?

Est-ce d’origine génétique?

EST-CE SEBACE?

Sébocytes matures

Sécrétion holocrineCe n’est pas de la nécrose!

Architecture labyrintique

Le récepteur aux androgènes

Le Récepteur aux Androgènes• Positif dans presque tous les carcinomes sébacés

– Surtout dans les sébocytes immatures

– Doit être fort et diffus

– Utile si forme médullaire ou peu différenciée

– Négatif dans les formes ductales, kératinisantes

• Négatif dans les CE, +/-positif dans les CBC

Si négatif : douter du diagnostic!

Asadi-Amoli F. Am J Clin Pathol. 2010

Les gouttelettes lipidiques

• Soulignent les vacuoles des sébocytes

• Positif dans 8,3 à 77% des CS

• Positifs aussi dans les CE!

• Adipopiline>>> Périlipine

Adipophiline

Périlipine

Muthusamy K. J Clin Pathol. 2006

Le facteur XIIIa (clone AC-1A1)

Carcinome sébacé

Carcinome épidermoïdeCarcinome sébacé

Autres marqueurs

Ber-EP4

CK7

EMA

• EMA : + dans les CE

• Ber-EP4 : Paupières surtout

• CK7, CK17

• P63/P40 : + CE et CBC

• ……

P16

EST-CE MALIN?

Classification des lésions/tumeurs sébacées

Hyperplasie sébacée

Adénome sébacé

Sébacéome

Di Leonardo M, Dermatopathology Practical and Conceptual: Jan-Mar 1997;Vol 3:1

Carcinome sébacé

La difficulté des tumeurs sébacées : Les lésions intermédiaires

• Adénome versus sébacéome

• Sébacéome/adénome versus Carcinome

Mitoses Atypies cytonucléaires

Nécrose Infiltration

Une réaction inflammatoire notamment

granulomateuse n’est pas un signe de malignité !

L’index de prolifération (Ki-67)

• Pas de seuil

– 30% dans les CS

– 10%1 - 15%2 dans les tumeurs bénignes

1Cabral ES. Am J Dermatopathol 20062Sinson H, Thèse de médecine 2019

Ki67 dans un adénome

Ki67 dans un carcinome

La protéine P53

• Surexpression = malin

• Pas de seuil

– 50%2 - 30%1 dans les CS

– 5/15%2 à 10%1 dans les tumeurs bénignes

• Marquage fort et diffus3

1Cabral ES. Am J Dermatopathol 20062Sinson H, Thèse de médecine 20193Shalin SC. Am J Dermatopathol 2012

P53 dans un adénome

P53 dans un carcinome

EST-CE D’ORIGINE GENETIQUE?

SYNDROME DE MUIR-TORRE

- Association d’une tumeur de nature sébacée et/ou de

kératoacanthomes multiples et d’un cancer profond

- Prévalence du SMT parmi les tumeurs sébacées non connue

- 22% des tumeurs sébacées seraient être la porte d’entrée

SYNDROME DE LYNCH

- Prédispose au développement de cancer à un âge précoce

- Cancer colorectal, de l’endomètre, uretère, tumeurs

cérébrales

- Autosomique dominant

Mutation germinale monoallélique d’un gène MMR

MSH2, MSH6, MLH1 et PMS2

Second événement somatique

Perte protéine

MMR

Instabilité microsatellitaire

Akhtar S. J Am Acad Dermatol. 1999

Dépistage du syndrome de Muir-Torre

Immunohistochimie- 4 protéines MMR

MLH1/PMS2 et MSH2/MSH6

Biologie moléculaireRecherche d’instabilité des

microsatellites

Interrogatoire- Critères d’Amsterdam/Bethesda

- Score de Roberts

Génotypage- Consultation d’oncogénétique

- Orienté par l’IHC

Immunohistochimie

PREVALENCE DE LA PERTE D’EXPRESSION DES PROTEINES MMR EN

POITOU-CHARENTES SUR DES TUMEURS SEBACEES CERTAINES

→ 66,7%

25 %

80 %

66 %

Patients à haut risque de syndrome de Muir-Torre (Roberts et al.)

Id nos résultats (Jessup et al.)

31 % Stratégie à 2 anticorps (MSH2, MLH1) et exclusion des cas de SMT/SL connu (Lamba et al.)

➢ Cancer colorectal et de l’endomètre

15 à 20 %

Lamba AR. Fam Cancer 2015Jessup CJ. Hum Pathol 2016. Roberts ME. Genet Med 2014.Sinson H. Thèse de médecine 2019

Immunohistochimie

MSH2/MSH6 (70%)

MLH1/PMS2 (18,6%)

MSH6 isolée (8,6%)

PMS2 isolée (1,4%)

MLH1/PMS2/MSH6 (1,4%)

Jessup CJ. Hum Pathol 2016. Sinson H. Thèse de médecine 2019

Une stratégie à 2 anticorps

(MSH6/PMS2) n’est pas

recommandée

Biologie moléculaire : Instabilité des microsatellites

• 60% des tumeurs sont MSI-High1

• BM vs IHC :

– 82% de concordance (2 anticorps)2

– 100% de concordance3,4

– Tumeurs avec perte isolée de MSH6 peuvent être MSS

1Kruse R. J Invest Dermatol. 2003.2Lamba AR. Fam cancer. 2015.3Entius MM. Clin Cancer Res. 20004Sinson H. Thèse de médecine 2019

Biologie moléculaire

• Pas d’hyperméthylation du promoteur de MLH1

• Pas de mutation du gène BRAF

– Pas d’expression de BRAF (clone VE1 en IHC).

Cornejo KM. Hum Pathol. 2014Boennelycke M. Pathol Res Pract. 2015 Kwon MJ. Pathol Res Pract 2017Sinson H. Thèse Médecine 2019

Discordance IHC et dépistage SMT

• 18 tumeurs sébacées MSI-High

– Mutations somatiques dans un des gènes du système Mismatch Repair (MMR) dans 12 tumeurs (66,7%)

– Sans mutation germinale associée

– Deuxième événement somatique (LOH, Mutation somatique)

– Pas de spécificité histologique

Joly MO. Human Mut. 2015

Greffe d’organe solide

Développement de tumeurs sébacées

- 7,4% des patients avec une tumeur sébacée dans notre expérience

- Délai moyen >10 ans

- 80% phénotype MMR anormal

Conduite à tenir

- Interrogatoire +++

Physiopathologie

- Traitement immunosuppresseur favorise l’émergence des tumeurs sébacées

- Immunosuppression démasque un SMT silencieux

Harwood CA. J Invest Dermatol. 2001Roberts ME. J Genet Couns. 2013Sinson H. Thèse de Médecine 2019

Score de la Mayo Clinic (de Roberts)2 points = MT

Cancers colorectaux, de l’endomètre, de l’ovaire, de l’intestin grêle, de l’uretère pelvienne et rénale et des voies biliaires.

Roberts ME. Genet in medicine. 2014

Age de survenue de la

première tumeur sébacée

> 60 ans 0 point

≤ 60 ans 1 point

Nombre total de tumeurs

sébacées

1 0 point

2 ou plus 2 points

Histoire personnelle de

cancer du spectre Lynch*

Non 0 point

Oui 1 point

Histoire familiale de cancer

du spectre Lynch*

Non 0 point

Oui 1 point

Score de Roberts

• Sensibilité de 100%, mais une spécificité de 81%.

• Consultation oncogénétique > IHC ou BioMol : Moins de Faux positifs!

• Mais :– Ne peut pas être facilement réalisé par le pathologiste– Dans notre expérience : 1 patient avec un SL connu avait un

score <2– Pas été validé par de grandes séries !

Roberts ME. Genet in medicine. 2014Sinson H. Thèse de médecine 2019

Qui doit initier le dépistage?

Les cliniciens

Score de Roberts

- Score de Roberts est plus spécifique

- Peu / pas de suivi initié par le médecin prescripteur

- 10% de patients avec les critères de SMT sans consultation d’oncogénétique

Les pathologistes

IHC et/ou BM

- Techniques simples

- Pathologistes formés et informés

- Trop de faux positifs !

LE TRAITEMENT

Traitement

• Chirurgie avec exérèse complète – Marges inconnues

– Cartographie si région péri-oculaire (tumeurs pagétoïdes)

• Ganglion sentinelle : – Tumeurs péri-oculaires (15% +)

– pT2c ou plus (envahissant l’épaisseur de la paupière ou > 2 cm)

– 1er relais = parotide : risque de faux négatif.

Ho VH. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007SA HS. Br J Ophthalmol 2018

En conclusion

• Attention à la paupière et aux formes pagétoïdes

• Si tumeur peu différenciée :

– Sébocytes matures, sécrétion holocrine

– Récepteur aux androgènes (Facteur XIIIa?).

• Pour la malignité : Ki67 (30%); P53?

• Grader le carcinome sébacé et utiliser le TNM pour les paupières

• Dépistage SMT :

– IHC/BM et/ou Score de Roberts

– Attention patients greffés

• Traitement : GS si péri-oculaire pT2c ou plus

Merci de votre attention