Hormones et MémoireAspects cliniques

F. PIETTE

26 novembre 2010

Les tentatives avec les hormones sexuelles

Le concept de réserve musculaire.La réalité d’une longévité plus grande chez la femme associée à un plus grand risque de dépendance physique.Rôle de l’exercice physique, plus particulièrement chez les femmes.

La maladie d’Alzheimer est-elle plus fréquente chez la femme ?

Les données sont discordantes.

Problèmes d’ajustement sur l’âge, sur le nombre d’années d’études, sur les facteurs de risque (qui deviennent plus rares chez l’homme survivant). Par contre, les dépressions, les plaintes mnésiques sont plus fréquentes chez la femme tandis que le volume hippocampique est apparemment plus faible ; notion de réserve cérébrale ?

HYPOTHESES

• Les mitochondries féminines vieillies protègent moins bien contre la protéine Aß.

• Les facteurs « inflammatoires » de la ménopause IL6 cortisol. Notion de période critique.

BONOMO S.M.

Neurobiol. Aging, 2009, 30, 71-80

L’idée d’une substitution hormonale

• Un effet neurotrophique des oestrogènes chez la guenon (hippocampe et cortex préfrontal).

• Des données épidémiologiques de suivi de cohorte :- YAFFE, JAMA, 1998, 279, 688-95.- HOGERVORST, NeuroScience, 2000, 101, 485-512- LEBLANC, JAMA, 2001, 285, 1489-99• Et même quelques données françaises (E3N – 30 %) :

VERCAMBRE, Brit. J. Nutr., 2009, 101, 419-27

L’étude WHI 2002Augmentation du risque d’accident vasculaire.

Augmentation du risque du cancer du sein.

Et augmentation du risque de troubles cognitifs

(JAMA, 2004, 291, 2947-68/2 articles).- 40 centres.- 4532 + 2947 femmes de 65 à 79 ans.- RR 1,49 à 2,19 pour la démence.

1,25 à 1,38 pour MCI.

39 centres WHIMS 2 947 (CEE seul) – MMS modifié/100 pendant 5,4 ans.

0,26 points de décroissance de plus…!

LES REACTIONS A L’ETUDE WHI

Type A :

Trop âgées (effet « pléiotrope antagoniste » et inflammation chez la ratte).

Trop grosses ! Et autres facteurs de risque.

Si on considère tel ou tel sous-groupe.

Type B :

Pas le bon œstrogène, pas la bonne galénique.

Pas la bonne progestérone.

On ne voit rien de tel dans la cohorte E3N.

Mais le RCT reste à faire…

Le traitement est délétèreLORD C. , Ménopause, 2010, 17, 846-51

• Morphométrie IRM basée sur voxels• Les utilisations ont moins de densité de

substance grise dans les régions hippocampique et para-hippocampique.

• Plus l’utilisation a été longue et plus la densité baisse.

• Alors qu’il existe un rôle trophique sur d’autres régions cérébrales.

Le traitement est utile quand il est débuté tôt et délétère quand il est débuté tard.Etudes en cours :- ELITE (Early Versus Late Intervention Trial with Estradiol).- KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study).

Essais randomisés dans la maladie d’Alzheimer déclarée

• Essai français : Inhib. Cholinestérase + E2 ou placebo = pas de D.S.

• Val.. Sendstad – Amer. J. Psychiatry, 2010, 18, 11-20

Pas d’efficacité cognitive.

Efficacité sur les scores de dépression MAIS … (post-hoc).

L’ANDROPAUSE ET LA SUBSTITUTION

• Baisse de la testostérone inconstante, à début variable, d’intensité variable, avec une mise en évidence biologique contestable.

• Tentative de supplémentation : M.H. EMMELOT-VONK, JAMA, 2008, 299, 39-52 :

RCT 237 hommes de 60 à 80 ans. 6 mois à 80 mg par jour d’undecanoate ou de

placebo. Modifications musculaires et graisseuses mais aucun

effet sur les tests cognitifs (REY, digit span, trail making, Benton).

HORMONES DU STRESS

Médullosurrénale catécholamines

Hypothalamus, hypophyse et corticosurrénales

cortisol (C)

(C) risque de mort neuronale hippocampique

Chez l’homme, un petit volume hippocampique prédisposerait à un trouble mental lors du stress

LUPIEN S.J., Neuroimage, 2007; 34, 479-85

Fréquent hypercorticisme au cours du vieillissement, surcharge pondérale, infection et inflammation, dépression.

Aggravation de la maladie d’Alzheimer sous corticoïdes.

Lutter contre l’inflammation et les hormones de stress…

• La prise au long cours d’AINS moindre incidence de la Maladie d’Alzheimer ?

• Précaution : il n’est pas démontré que les AINS agissent sur les hormones de stress

EIJSBOUTS A.M.

Br. J. Clin. Pharmacol., 2009, 67, 22-8

LUTTER CONTRE L’INFLAMMATION ET REDUIRE LES HORMONES DU STRESSS.C. VLAD, Neurology, 2008, 70, 1672-77

META ANALYSE

C.A. SZEKELY, Neurology, 2008, 70, 2291-8

Pas de différence entre :

- AINS avec un effet de diminution de la protéine A beta : diclonefac, fenoprofen, flurobiprofen, diflunisal

-Et les AINS sans effet de diminution de la protéine A beta : celecoxib, etodolac, ketoprofen, acide mefenamique, naproxen

DEUX ESSAIS CONTROLES NEGATIFS DES AINS EN

PREVENTION OU EN TRAITEMENT

P.S. AISEN, JAMA, 2003, 289, 2819-26

ADAPT Research Group, Arch. Neurology, 2008, 65, 896-908

Certes, mais les 2 avec Coxib et Naproxen !

BALANCE CORTISOL-DHEA

Baisse régulière de la DHEA avec l’âge.

Phénomène adaptatif ? Faiblement transformé en testostérone.

BAULIEU E.E., PNAS, 2000, 97, 4279-84

Aucun effet chez l’homme, quelques effets virilisants chez la femme.

RIEN sur le cognition.

L’AXE SOMATOTROPE : le fil d’Ariane de l’IGF1

L’IGF1 est-il un ami ou un ennemi ?

LE RECEPTEUR CEREBRAL A L’IGF1Dans le cerveau des mammifères et des hommes, il y a un récepteur à l’insuline et un récepteur à l’IGF1.

Les souris hétérozygotes pour un gène déficient du récepteur IGF1 vivent 30 % de plus et gardent des fonctions cognitives intactes…et ont un IGF1 circulant bas !

Des souris transgéniques (gêne de la protéine p44) surexprimant le gêne du récepteur à l’IGF1 ont un vieillissement accéléré.

En outre, p44 et p53 sont liées et p53 protège du cancer…Le récepteur à l’IGF1 augmente considérablement dans l’hippocampe des rats vieillissants et l’augmentation est liée aux déficits cognitifs (Rev L. PUGLIELLI? Neurobiol. Aging, 2008, 29, 795-811).

En lecture rapide, l’IGF1 donne le cancer et/ou l’Alzheimer !

IGF1• Secrétion diffuse (action autocrine), peu ou pas dépendante de la

GH (cerveau).

• Concentration circulante d’origine essentiellement hépatique.

• Baisse régulière avec l’âge contrastant avec l’augmentation fréquente de l’insuline (insulino-résistance).

• Baisse spectaculaire dans tous les états inflammatoires (balance cortisol-IGF1).

• Baisse des pics secrétoires nocturnes de GH au cours du vieillissement mais augmentation de la GH dans les états inflammatoires

beaucoup de variations de l’IGF1 ne sont pas GH dépendantes.

En outre, comme pour tout facteur trophique, on craint que l’IGF1 PROVOQUE DES CANCERS

En fait, un taux circulant bas d’IGF1 est associé à l’existence d’une maladie d’Alzheimer ou à sa

gravité OKEREKE, JECM, 2006, 91, 4306-12

- Chaque écart type IGF 1 libre mesuré chez les hommes de 57 ans correspond à 2 ans d’âge gagné 17 ans plus tard…

Mécanismes d’action de l’IGF1 : protection contre la toxicité A beta ; réduction de la phosphorylation de la protéine tau.

- Certains relient l’insulino-résistance et la baisse de l’IGF1 pour parler de diabète de type 3 dans la maladie d’Alzheimer.

- Le fragment N terminal de l’IGF1 circulant peut pénétrer dans le cerveau et agir indépendamment du récepteur à l’IGF 1.

Les taux bas d’IGF1 sont aussi prédictifs de syndrome confusionnel- D. ADAMIS, Age and Ageing, 2009, 38, 326-32En association avec des taux bas du récepteur antagoniste aux interleukines et avec un taux élevé d’interféron gamma.- Relation inverse IGF1-inflammation.- Relation inverse GH-cortisol (11 beta hydroxylase).

IGF1 – fil d’Ariane

Il ne faut pas confondre Ariane (« l’IGF1 ») avec son demi-frère, le Minotaure (« Récepteur cérébral à l’IGF1 »).

Ils ont des effets strictement opposés, peut-être même un jour….Thésée.

Alors, peut-on augmenter l’IGF1 ?- La GH et la notion de « somatopause ».

- Les analogues de la GHRH (dont la Ghréline)Plutôt NON

Effets différents GH et IGF1 (notamment glycémie, tension artérielle).

- L’emploi direct DE l’IGF1 (< 10 patients dans le monde) hypoglycémiante, en perfusion, peut-être cancérigène…

- Ses variations modestes sous l’effet du THS, de l’exercice physique, de l’état nutritionnel.

L’IGF1 n’est qu’un exemple des facteurs neurotrophiques, sans doute parmi les moins spécifiques.Il existe un ou plusieurs brain derived neutrophic factor (BDNF) qui :- Présente un polymorphisme génétique qui altère sa secrétion et est corrélée à de moins bonnes performances cognitives.MIYAJAMA, Gens Brain Behav., 2008, 7, 411-7- Mais sa concentration sérique (contrairement à sa concentration dans le LCR) ne distingue pas les

Alzheimer des témoins.O’BRYANT, J. Alzh. Dis., 2009, 17, 337-41PESKIND, Plosone, 2009, 4, e5424.

A TOUS LES AGES DE LA VIE, L’EQUILIBRE HORMONAL PEUT

ETRE MODIFIE PAR DES HABITUDES DE VIE.

IL PEUT S’Y ASSOCIER DES MODIFICATIONS COGNITIVO-

COMPORTEMENTALES MAIS SONT-ELLES LIEES AUX HORMONES ?

A tous les âges de la vie…A la naissance : faire des enfants peu ou pas stressés.

Les rattes « lécheuses et papouilleuses » sur leurs petits dans les deux premières semaines (transposition à un an chez l’homme ?) produisent des ratons peu émotifs et ayant peu de réponse au stress.

SZYF, Reproductive Physiology, 2007, 24, 9-19

A tous les âges de la vie…(fin)

A la maturité, trois actions possibles :

- L’exercice physique.

- L’équilibre alimentaire.

- La lutte contre le stress.

insuline et/ou hormones du stress

LE REGIME MEDITERRANEENEspagne : Cortisol – GARCIA-PRIETO – Clin. Endocr., 2007, 66, 185-91 Estrone chez les femmes ménopausées – CARRUBA G. – Nutr. Cancer, 2006, 56, 253-9

Italie : Les dysfonctions sexuelles chez les femmes (GIUGLIANO J. Sex. Med., 2010, 7, 1883-90)et les homme diabétiques (GIUGLIANO, J. Sex. Med., 2010, 7, 1911-7)

L’EQUILIBRE ALIMENTAIRERégime hypocalorique en pays anglo-saxon ? Et…

Régime méditerranéen en France ?

A.V. WITTE, PNAS, 2009, 106, 1255-60

« Caloric restriction improves memory in elderly humans »

L’étude porte sur 9 femmes allemandes pendant 3 mois (29 en 3 groupes) avec un BMI entre 21 et 35 (moyenne 28).

ATTENTION AU REGIME

La comorbidité la plus fréquemment associée à l’Alzheimer est la dénutrition…

Le BMI optimal à 60 ans est 25-26 et non 21-22, c’est-à-dire le chiffre que les tables d’adultes jeunes classent comme surpoids !

Le régime méditerranéen est aussi hypocalorique…

LUTTER CONTRE LE STRESS(yoga, diverses thérapies, etc…)

• Peu d’E.B.M. MAIS malgré tout, 8 essais contrôlés depuis 2007 dont 3 indiens (modèles divers SEP, cancer du sein, etc…)

• Effet assez constant sur la réduction des symptômes dépressifs et l’amélioration de la qualité de vie et dans 2 études/8, sur certaines éléments cognitifs exécutifs.

• Nécessité d’une méta-analyse.