Hypertriglycéridémies pures

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Hypertriglycéridémies pures

B. Vergès

Les hypertriglycéridémies pures, définies par une augmentation isolée des triglycérides plasmatiques,forment un groupe d’hyperlipidémie hétérogène. On distingue classiquement les formes sévères à tri-glycérides très élevés (> 5 g/l), liées à une anomalie génétique identifiée ou non encore précisée, desformes à triglycérides élevés (entre 2 et 5 g/l) ou modérément élevés (entre 1,5 et 2 g/l), beaucoup moinssouvent en rapport avec une anomalie génétique précise, mais plutôt liées à la conjonction de facteursenvironnementaux (surcharge pondérale, consommation d’alcool ou de sucres) et d’un terrain génétiqueprédisposé. Les hypertriglycéridémies pures sont généralement associées à un risque accru d’accidentscardiovasculaire et, pour les formes sévères, à un risque de pancréatite aiguë, particulièrement lorsqueles valeurs de triglycérides plasmatiques dépassent 10 g/l. La prise en charge thérapeutique et les objec-tifs dépendant de la sévérité de l’hypertriglycéridémie. Dans les formes sévères (triglycérides > 5 g/l), lepremier objectif est la réduction de la triglycéridémie, en vue de prévenir la pancréatite aiguë, en utilisantde première intention des agents à fort pouvoir hypotriglycéridémiant (fibrates, acide nicotinique, voireoméga-3).© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Triglycérides ; Hypertriglycéridémies ; Lipoprotéine lipase ; Pancréatite ; Cardiovasculaire

Plan

■ Introduction 1■ Rappel sur le métabolisme des lipoprotéines

riches en triglycérides 1Chylomicrons 2« Very low density lipoprotein » et « intermediatedensity lipoprotein » 2Lipolyse des triglycérides 2Relation et échanges avec les « low density lipoprotein » etles « high density lipoprotein » 3

■ Définition et prévalence des hypertriglycéridémies 3■ Manifestations cliniques et circonstances de découverte

des hypertriglycéridémies pures 4■ Diagnostic différentiel 4■ Différentes formes d’hypertriglycéridémies pures. Diagnostic

étiologique 4Classification des hypertriglycéridémies pures selon Frederickson 4Anomalies génétiques à l’origine des hypertriglycéridémies pures 5À part, les hypertriglycéridémies d’origine auto-immune 5

■ Pronostic des hypertriglycéridémies 5Pancréatite aiguë 5Accidents cardiovasculaires 5

■ Traitement des hypertriglycéridémies 6Diététique et activité physique 6Médicaments 6Recommandations 7

� IntroductionLes hypertriglycéridémies pures se définissent comme une aug-

mentation isolée des triglycérides plasmatiques. Elles formentun groupe hétérogène au sein duquel on observe des hypertri-glycéridémies en rapport avec une anomalie génétique préciseet des formes, de physiopathologie encore imprécise, oùl’hypertriglycéridémie apparaît comme le résultat de facteursd’environnement sur un terrain génétique prédisposé. Les hyper-triglycéridémies pures nécessitent une attention particulièrecar elles sont associées à un risque important de pancréatiteaiguë, mais aussi, généralement, à un risque accru d’accidentscardiovasculaires. Nous ne traiterons, ici, que le cas des hyper-triglycéridémies pures primitives. Volontairement, ne seront pastraitées les hypertriglycéridémies secondaires et les hypertriglycé-ridémies s’intégrant dans le cadre du syndrome métabolique oudu diabète de type 2.

� Rappel sur le métabolismedes lipoprotéines richesen triglycérides

Les lipoprotéines, en charge du transport des lipides insolublesdans le plasma, sont des particules sphériques dont le cœur hydro-phobe est composé d’esters de cholestérol et de triglycérides etdont la surface est constituée de phospholipides, de cholesté-rol libre et d’apolipoprotéines. Les lipoprotéines sont, en règle,

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VLDL

HDL2

HDL3

SR-B1

HDLn

LDL

Foie

Chylomicrons

Chylomicronsremnants

LPL

LH

IDL

B/E rec.Retour au foie

B/E rec. Cellule périphérique

LRP

LPL

LH

TG

LPL

CEABCA1

LCAT

CETP

Figure 1. Métabolisme des lipides chez l’homme. VLDL : very low density lipoprotein ; IDL : intermediate density lipoprotein ; LDL : low density lipoprotein ; HDL :high density lipoprotein ; HDLn : HDL naissante ; LPL : lipoprotéine lipase ; LH : lipase hépatique ; CETP : cholesteryl ester transfer protein ; LCAT : lecithin-cholesterolacyl transferase ; LRP : LDL-receptor related protein ; B/E rec. : récepteur B/E (LDL récepteur) ; ABCA1 : ATP binding cassette transporter A1 ; SR-B1 : scavengerreceptor class B type 1 (récepteur des HDL) ; TG : triglycérides, CE : cholestérol esterifié.

définies selon leur densité en chylomicrons : very low density lipo-protein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low densitylipoprotein (LDL) et high density lipoprotein (HDL) (Fig. 1). Les lipo-protéines riches en triglycérides sont les chylomicrons (d’origineexogène), les VLDL (d’origine endogène) et accessoirement lesIDL.

ChylomicronsLes chylomicrons sont les lipoprotéines les plus larges,

en charge du transport des triglycérides et du cholestérold’origine alimentaire. Les chylomicrons sont composés de tri-glycérides (85–90 %), d’esters de cholestérol, de phospholipideset d’apolipoprotéines (essentiellement apoB48 mais aussi apoA-I, apoA-IV, apoE et apoC-I, C-II, C-III). Les triglycérides sontsynthétisés dans la cellule intestinale à partir des acides grasprovenant de l’alimentation. La formation des chylomicronsa lieu dans les entérocytes, au sein desquels l’association descomposants lipidiques (triglycérides, esters de cholestérol, phos-pholipides) à l’apoB48 est réalisée par la microsomal transfer protein(MTP). Les chylomicrons sont sécrétés dans la lymphe d’où ilsrejoignent la circulation sanguine. Dans le plasma, les triglycé-rides des chylomicrons sont rapidement hydrolysés sous l’effetd’une enzyme, la lipoprotéine lipase (LPL), donnant naissanceà des particules résiduelles appauvries en triglycérides appeléeschylomicrons remnants. Ces dernières sont captées par le foieprincipalement à l’aide du récepteur LRP (LDL-receptor related pro-tein) et du récepteur aux LDL.

« Very low density lipoprotein » et« intermediate density lipoprotein »

Les VLDL, sécrétées par le foie, sont composées majoritairementde triglycérides (55 à 65 %). Elles contiennent aussi du cho-lestérol, des phospholipides et des apolipoprotéines (apoB-100,apoC-I, apoC-II, apoC-III, apoE). Dans l’hépatocyte, la formationdes VLDL se déroule en deux étapes. La première, qui se produitdans le réticulum endoplasmique granuleux, est caractérisée par

la lipidation de l’apoB sous l’action de la MTP, donnant naissanceaux pré-VLDL [1, 2]. Au cours de la seconde étape, les pré-VLDL sontconvertis en VLDL dans le réticulum endoplasmique lisse sousl’action de l’ADP ribosylation factor-1 (ARF-1) et de la phospho-lipase D [1]. Dans la circulation, les triglycérides des VLDL sonthydrolysés sous l’action de la LPL. Au cours de cette hydrolyseprogressive des triglycérides, une partie de la surface des VLDL(comprenant des phospholipides et des apolipoprotéines C et E)est transférée aux HDL. Cette cascade métabolique donne nais-sance aux IDL, lipoprotéines de plus petite taille et moins richesen triglycérides. Ces dernières vont soit être captées par le foiepar l’intermédiaire des récepteurs B/E, voire des récepteurs LRP,soit subir la poursuite de l’hydrolyse des triglycérides aboutissantainsi à la formation des LDL.

Lipolyse des triglycéridesLa LPL joue un rôle majeur dans l’hydrolyse des triglycérides

contenus dans les chylomicrons et VLDL. La LPL est princi-palement synthétisée par le muscle et le tissu adipeux. Elleréalise l’hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides auniveau de la paroi endothéliale. Plusieurs protéines, dont cer-taines de découverte récente (glycosylphosphatidylinositol-anchoredHDL-binding protein 1 [GPI-HBP1], apoA-V, angiopoiétines, LMF-1), jouent un rôle essentiel dans la régulation de son activité. Lesdifférents activateurs et inhibiteurs de la LPL sont représentés surla Figure 2.

Parmi les activateurs de la LPL, citons l’apoC-II, l’apoA-V et GPI-HBP1. L’apoC-II, apolipoprotéine de 79 acides aminés synthétiséepar le foie, augmente l’activité catalytique de la LPL, possiblementen favorisant la liaison de l’enzyme aux lipoprotéines riches en tri-glycérides [3, 4]. Son site d’interaction avec la LPL se situe entre le56e et le 79e acide aminé [5]. L’apoA-V, protéine de 366 acides ami-nés synthétisée dans le foie, circule dans le plasma liée à la foisaux VLDL et aux HDL. C’est un activateur de la LPL [6]. Il a étéavancé que l’apoA-V, en raison de son hydrophobicité, pourraitfaciliter l’accès de la LPL dans le cœur lipidique des lipoprotéinesriches en triglycérides et, par ailleurs stabiliser la dimérisation

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LMF-1(dimérisation LPL)

Activateurs de la LPL Inhibiteurs de la LPL

Apo A-V

Collagène 18

Apo C-II

Apo C-III

Angiopoïétine 3 et 4

Cellules endothéliales

Apo E

Lipoprotéineriche en TG

LPL

GPI-HBP1

Figure 2. Modulation de l’activité lipoprotéinelipase (LPL) et principales mutations décritesà l’origine d’hypertriglycéridémies. TG : tri-glycérides ; Apo : apolipoprotéine ; GPI-HBP1 :glycosylphosphatidylinositol-anchored HDL- bindingprotein 1 ; LMF-1 : lipase maturation factor 1 ;LPL, apoC-II, apoA-V, GPI-HBP1, LMF-1, colla-gène 18 : mutations inactivatrices responsablesd’hypertriglycéridémies.

de la LPL, nécessaire à son activité. La GPI-HBP1 apparaît jouerun rôle important dans l’activité de la LPL. Il s’agit d’une pro-téine d’ancrage présente au niveau des cellules endothéliales descapillaires, qui possède un important domaine chargé négative-ment pouvant interagir avec les domaines chargés positivementde la LPL et des chylomicrons, et ainsi, favoriser leur interactionet la lipolyse [7, 8]. Des données récentes indiquent que la GPI-HBP1 intervient essentiellement en se liant à la LPL dans l’espacesous-endothélial puis en favorisant son transport transendothe-lial vers la lumière capillaire [4, 9]. En outre la liaison de la LPL à laGPI-HBP1 protège la LPL de son inactivation par les angiopoiétine-like 3 et 4 [10]. La lipase maturation factor 1 (LMF-1) est une protéineà cinq domaines transmembranaires présente dans le réticulumendoplasmique des cellules synthétisant la LPL. Elle intervient enfavorisant le repliement et la dimérisation de la LPL, nécessairepour son activité [11, 12].

À l’inverse, plusieurs inhibiteurs freinent l’action de la LPL.L’apoC-III réduit la lipolyse des triglycérides en inhibant direc-tement l’activité de la LPL et en réduisant sa liaison à la surfacedes cellules endothéliales [13]. Les protéines angiopoiétines-like 3et 4 sont des glycoprotéines inhibant l’activité de la LPL [14, 15].La protéine angiopoiétine-like 4 est ubiquitaire et inhibe la LPLde facon irréversible en favorisant la transformation de la formeactive dimérique de la LPL en sa forme monomérique inac-tive [15, 16]. L’expression de la protéine angiopoiétine-like 4 eststimulée par les acides gras libres et sous le contrôle des peroxisomeproliferator-activated receptors (récepteurs PPAR) [15]. La protéineangiopoiétine-like 3 est exprimée dans le foie et inhibe l’activité dela LPL en favorisant la dissociation de la LPL de la surface cellulaireendothéliale [15]. L’expression de la protéine angiopoiétine-like 3est stimulée par le liver X receptor (récepteur LXR) [15, 17]. Par ailleurs,les acides gras libres sont aussi des inhibiteurs de la LPL [18].

Signalons aussi que l’apoE intervient dans le catabolisme deslipoprotéines riches en triglycérides. En effet, elle joue un rôleimportant comme ligand des lipoprotéines riches en triglycéridesaux récepteurs hépatiques (LDL-récepteur et LRP).

Relation et échanges avec les « low densitylipoprotein » et les « high densitylipoprotein »

Les lipoprotéines riches en triglycérides échangent des compo-sants lipidiques et protéiques (apolipoprotéines) avec les autreslipoprotéines : HDL et LDL. Ainsi, lors de remodelage des VLDL,sous l’action de la LPL, les apolipoprotéines C-I, C-II, C-III, A-IV

et E, ainsi que des phospholipides, sont transférées sur les HDL.Par ailleurs, la cholesteryl ester transfer protein (CETP) joue un rôleessentiel dans les échanges lipidiques entre VLDL, LDL et HDL. Eneffet, la CETP facilite le transfert des triglycérides des VLDL versles LDL et les HDL et celui du cholestérol estérifié des HDL et LDLvers les VLDL [19]. En cas d’hypertriglycéridémie, l’excès de trigly-cérides au sein des VLDL active la CETP et, de ce fait, entraîne untransfert accru de triglycérides vers les HDL et les LDL. Cela a pourconséquence l’enrichissement en triglycérides des particules HDLet LDL avec pour effet une modification de leur structure et de leurmétabolisme. Les particules HDL, ainsi enrichies en triglycérides,deviennent d’excellents substrats pour la lipase hépatique avecpour conséquence un accroissement de leur catabolisme et ainsiun abaissement de leur taux plasmatique [20]. Par ailleurs, les parti-cules LDL enrichies en triglycérides deviennent petites et denses.De nombreux travaux ont clairement montrés que les LDL petiteset denses étaient particulièrement athérogènes et présentaient unrisque accru de survenue d’accidents coronaires [21]. En effet, lesLDL petites et denses s’accumulent préférentiellement dans lesmacrophages favorisant la promotion de cellules spumeuses, pré-sentent une oxydabilité accrue et une plus grande affinité pourles protéoglycanes de l’intima facilitant ainsi leur rétention de laparoi artérielle. En outre, elles réduisent la vasodilatation endo-théliale induite par l’acétylcholine.

� Définition et prévalencedes hypertriglycéridémies

Selon le rapport du National Cholesterol Education Pro-gram/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III), on considèretoute valeur de triglycérides à jeun supérieure à 1,50 g/l commeélevée [22]. Par convention, on parlera de triglycéridémies très élevéespour des chiffres supérieurs ou égaux à 5 g/l, de triglycéridémies éle-vées pour des valeurs supérieures ou égales à 2 g/l et inférieures à5 g/l et de triglycéridémies modérément élevées pour des taux comprisentre 1,5 et 2,0 g/l [22].

La prévalence de l’hypertriglycéridémie est élevée dans la popu-lation générale. Ainsi, dans la population américaine, 30 % dessujets adultes et 42,8 % des personnes âgées de plus de 50 ans pré-sentent une hypertriglycéridémie [23, 24]. Cependant, ces chiffresenglobent non seulement les hypertriglycéridémies pures maisaussi les hyperlipidémies combinées et la dyslipidémie du syn-drome métabolique. À partir d’une étude de 5680 sujets de laNational Health and Nutrition Examination Survey, la prévalence

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de l’hypertriglycéridémie franche (triglycérides compris entre 2 et5 g/l) était de 16,5 % et celle de l’hypertriglycéridémie sévère (tri-glycérides > 5 g/l) était de 1,5 % [25]. Si l’on peut considérer quela quasi-totalité des hypertriglycéridémies sévères et vraisembla-blement une partie des hypertriglycéridémies franches sont deshypertriglycéridémies pures, la prévalence de ces dernières dansla population générale est loin d’être négligeable.

� Manifestations cliniqueset circonstances de découvertedes hypertriglycéridémies pures

Les hypertriglycéridémies pures peuvent être à l’origine designes cliniques dont certains ne sont observés que dans uneminorité des formes sévères [26, 27]. Les principaux signes cliniquesassociés aux hypertriglycéridémies pures sont :• la xanthomatose éruptive constituée de papules centrées par

une lésion de couleur jaune beurre prédominant sur le tronc etles bras, associée à une poussée d’hypertriglycéridémie sévère ;

• la lipémie rétinienne, visible au fond d’œil, caractérisée par unaspect blanc laiteux des vaisseaux rétiniens ;

• une hépatosplénomégalie à bord mousse ;• des douleurs abdominales épigastriques pouvant, parfois, se

compliquer d’une pancréatite aiguë (cf. infra).Les circonstances de découverte d’une hypertriglycéridémie

pure sont variées. Parfois, elle sera diagnostiquée à l’occasiond’une complication, pancréatite aiguë voire accident cardiovascu-laire (cf. infra), ou en présence d’un signe clinique évocateur d’unehypertriglycéridémie (xanthomatose éruptive, hépatosplénomé-galie). Dans d’autre cas, l’hypertriglycéridémie sera découverte àl’occasion d’un bilan lipidique systématique ou d’un bilan lipi-dique réalisé dans le cadre d’une enquête familiale chez un sujetayant un apparenté atteint d’hypertriglycéridémie pure.

En cas de découverte d’une hypertriglycéridémie sévère (tri-glycérides > 5 g/l), il sera impératif de faire une enquête familialeapprofondie avec réalisation d’un bilan lipidique chez tous lesapparentés au premier degré.

� Diagnostic différentielLe diagnostic biologique positif d’une hypertriglycéridémie

est, en règle, simple. Cependant, une pathologie particulière,l’hyperglycérolémie, peut faire porter, à tort, un diagnosticd’hypertriglycéridémie. Cette situation pathologique est caracté-risée par des taux plasmatiques élevés de glycérol libre, parfoissecondaires à un déficit en glycérol kinase, qui perturbent ledosage des triglycérides plasmatiques avec pour conséquencedes valeurs faussement élevées de triglycérides dosés dans leplasma [28]. En effet, les dosages de triglycérides utilisés en pratiquecourante incluent le dosage du glycérol. Dans ce cas, l’attentiondu clinicien doit être attirée par la discordance entre des chiffresde triglycérides très élevés et un plasma clair plutôt qu’opalescentou lactescent. Dans cette situation rare, il faudra, afin de corrigerle diagnostic, réaliser un dosage de glycérol libre.

� Différentes formesd’hypertriglycéridémies pures.Diagnostic étiologique

Classiquement, les hypertriglycéridémies pures sont classées entrois types selon la classification de Frederickson : type I, type V ettype IV [29]. Cependant cette classification basée, à l’origine, sur desprofils électrophorétiques, ne définit qu’un phénotype biologiquemais ne correspond pas à une étiologie particulière. Les causesdes hypertriglycéridémies pures sont, le plus souvent, des anoma-lies génétiques dont seulement une faible partie est actuellementconnue. Une même cause génétique peut être à l’origine de phéno-types biologiques différents selon la classification de Frederickson,

eux-mêmes variables dans le temps chez un même patient. Nousproposons, dans un premier temps, de présenter brièvement lesdifférentes formes d’hypertriglycéridémies selon la classificationde Frederickson, puis d’aborder les causes génétiques connues deshypertriglycéridémies pures.

Classification des hypertriglycéridémies puresselon FredericksonHyperlipidémie de type Iou hyperchylomicronémie

Cette hyperlipidémie est caractérisée par un excès isolé de chy-lomicrons, secondaire à un défaut d’activité de la LPL. Il s’agitd’une pathologie rare dont la prévalence est estimée à un caspour un million d’habitants. L’hyperlipidémie de type I est le plussouvent découverte dans l’enfance ou chez l’adulte jeune devantdes douleurs abdominales épigastriques pouvant évoluer vers unepancréatite aiguë [30]. Les épisodes douloureux abdominaux sontfavorisés par des repas riches en graisses. Les autres manifesta-tions des hypertriglycéridémies sévères, comme la xanthomatoseéruptive ou la lipémie rétinienne, peuvent être observées en casde poussée d’hypertriglycéridémie supérieure à 10 g/l. À l’examenclinique, une hépatosplénomégalie à bord mousse est très sou-vent présente. Des signes neurologiques (paresthésies des mains,neuropathie périphérique, troubles de mémoire) sont parfoisobservés.

Biologiquement, les triglycérides, après 12 heures de jeûne, sonttrès significativement augmentés avec un sérum lactescent. Lediagnostic d’hyperlipidémie de type I (ou hyperchylomicronémie)est fait par une épreuve de décantation. Il est observé, après24 heures de décantation du sérum, un anneau de surnageantblanc crémeux au-dessus du tube (correspondant aux chylomi-crons), au-dessous duquel le sérum est clair.

L’hyperlipidémie de type I est liée à un déficit de l’activité dela LPL en relation avec des mutations des gènes de la LPL, del’apoC-II ou de GPBIHBP1 (cf. infra).

La complication majeure de l’hyperlipidémie de type Iest la pancréatite aiguë, parfois mortelle. Classiquement,l’hyperlipidémie de type I n’est pas associée à un risque cardiovas-culaire augmenté mais certaines données suggèrent l’inverse [31].

Hyperlipidémie de type VCette hyperlipidémie est caractérisée par un excès de chylo-

microns et de VLDL. Elle a été dénommée ainsi (type V) car ellereprésente la somme (I + IV) d’un excès de chylomicrons (commedans le type I) et d’un excès de VLDL (comme dans le type IV) [29].Il s’agit d’une hyperlipidémie rare dont la présentation cliniqueest proche de l’hyperlipidémie de type I, mais avec un début, enrègle, à un âge plus tardif (après 20 ans). Biologiquement, elleest caractérisée par des chiffres de triglycérides plasmatiques trèsélevés et un sérum opalescent ou lactescent, après 12 heures dejeûne. Après épreuve de décantation, on observe un anneau desurnageant blanc crémeux (chylomicrons) au dessus d’un plasmaopalescent (VLDL). L’hyperlipidémie de type V est fréquemmentassociée à une surcharge pondérale, une hypertension artérielleet des troubles du métabolisme glucidique (diabète de type 2) [27].Elle est caractérisée par un risque élevé de pancréatite aiguë etd’accidents cardiovasculaires. Souvent, l’hyperlipidémie de type Vest une phase évolutive aiguë d’une hyperlipidémie de type IV.Sa physiopathologie n’est pas encore totalement éclaircie maisapparaît liée à la rencontre, en proportion variable, de facteursgénétiques induisant une déficience en LPL (cf. infra) et de facteursd’environnements (obésité abdominale, consommation d’alcoolet/ou de produits sucrés, diabète de type 2 mal contrôlé, grossesseou prise d’estrogènes).

Hyperlipidémie de type IVL’hyperlipidémie de type IV, aussi appelée hypertriglycéridé-

mie endogène ou hypertriglycéridémie familiale, est caractériséepar un excès de VLDL. Son diagnostic est fait, en règle, à l’âgeadulte. Elle est le plus souvent asymptomatique et découverte en




général lors d’un bilan biologique systématique ou d’une compli-cation cardiovasculaire car elle est généralement athérogène. Àl’examen clinique une hépatosplénomégalie à bord mousse estfréquemment retrouvée. Biologiquement, les triglycérides sontélevés, le plus souvent compris entre 2 g/l et 10 g/l. Le HDL-cholestérol est diminué. Le taux plasmatique de LDL-cholestérolest normal, mais la qualité des LDL est fréquemment altérée avecun excès de particules LDL petites et denses, à caractère athé-rogène élevé [21]. Par ailleurs, notons qu’en cas de triglycéridessupérieurs à 4 g/l, le LDL-cholestérol ne peut pas être calculé àl’aide la formule de Friedewald et devra, alors, être dosé direc-tement. L’hyperlipidémie de type IV est fréquemment associéeà une surcharge pondérale, une hypertension artérielle et destroubles du métabolisme glucidique (diabète de type 2). La phy-siopathologie de l’hyperlipdémie de type IV est imparfaitementconnue. Une production accrue de VLDL et/ou un ralentissementde leur catabolisme a été rapportée au cours des hyperlipidémiesde type IV [32, 33]. On évoque fréquemment des anomalies géné-tiques sous-jacentes exacerbées par des facteurs d’environnement(obésité abdominale, consommation d’alcool et/ou de produitssucrés, etc.).

Anomalies génétiques à l’originedes hypertriglycéridémies pures

Plusieurs anomalies génétiques sont à l’origine des hypertri-glycéridémies pures (Fig. 2). Elles s’observent avec une préva-lence accrue en cas de notion familiale d’hypertriglycéridémieet/ou d’une découverte précoce chez un enfant ou unadulte jeune. Si plusieurs anomalies génétiques responsablesd’hypertriglycéridémies pures sont connues, beaucoup restent àdécouvrir [34].

Lipoprotéine lipaseLe gène de la lipoprotéine lipase (LPL), localisé sur le chro-

mosome 8, comprend 10 exons et code pour une protéinehétérodimérique de 475 acides aminés dont le site catalytiqueimplique trois acides aminés importants : Ser 132, Asp 156 etHis 241. De nombreuses mutations de la LPL ont été décrites parmilesquelles des mutations faux-sens touchant le site catalytique(exons 4, 5 et 6) [35, 36]. Ces mutations sont responsables d’une pertepartielle ou totale de l’activité de la LPL [37]. Le phénotype lipidiqueassocié aux mutations de la LPL est parfois une hyperlipidémie detype I, ou, le plus souvent, une hyperlipidémie de type V. Le phé-notype des patients porteurs de mutations hétérozygotes est enrègle moins sévère que celui des patients homozygotes, se limitantà une hyperlipidémie de type IV modérée.

ApoC-IIL’apoC-II est un cofacteur augmentant l’activité catalytique de

la LPL. Le gène de l’apoC-II comprend quatre exons et code pourune protéine de 79 acides aminés. Plusieurs mutations non-sensà l’origine d’une apoC-II tronquée inactive ont été décrites [37, 38].Par ailleurs des mutations faux-sens de l’apoC-II situées au niveaudu site d’activation de la LPL ont été rapportées [39]. Le dosagede l’apoC-II plasmatique montre des valeurs effondrées en casde mutation non-sens. Dans tous les cas l’activité de la LPL estdiminuée.

ApoA-VL’apoA-V est un activateur de la LPL [6]. Les souris trans-

géniques surexprimant le gène humain de l’apoA-V ont desvaleurs de triglycéridémie abaissées alors que les animaux ApoA-V knock-out présentent des valeurs très élevées de triglycéridesplasmatiques [40]. Plusieurs mutations de l’apoA-V ont été décriteschez des patients présentant une hyperlipidémie de type V [41–43]. Ils’agit de mutations non-sens, faux-sens ou d’une mutation inser-tion, qui sont responsables d’un effondrement de l’activité de laLPL et dont la variabilité de l’expression biologique est impor-tante.

« Glycosylphosphatidylinositol-anchored HDL-binding protein 1 »

Le gène codant pour GPI-HBP1, qui joue un rôle importantdans l’activité de la LPL (cf. supra), comprend quatre exons. Desmutations faux-sens du gène GPI-HBP1 ont été décrites à l’origined’hyperchylomicronémies [44, 45].

« Lipase maturation factor 1 »

LMF-1 est une protéine à cinq domaines transmembranairesexprimée dans le réticulum endoplasmique des cellules produi-sant la LPL et la lipase hépatique. Elle intervient en favorisant lerepliement et la dimérisation de la LPL et de la lipase hépatique,nécessaire pour leur activité [11, 12]. Deux mutations de LMF-1 àl’origine d’hypertriglycéridémies sévères ont été décrites [46, 47]. Ilétait noté, chez ces patients porteurs d’une mutation LMF-1, uneréduction franche de l’activité de la LPL ainsi qu’une diminutionde l’activité de la lipase hépatique.

Collagène 18Le collagène 18 est une protéoglycane à héparane sulfate, située

dans la membrane basale. Des mutations perte de fonction dugène du collagène 18 sont décrites dans le syndrome de Knoblochassociant atteintes visuelles et atteintes du système nerveux cen-tral ainsi qu’une hypertriglycéridémie se situant le plus souvententre 2 et 5 g/l [48]. Il est observé chez ces patients une réductionsignificative de la masse et de l’activité de la LPL. La liaison dela LPL au collagène 18 de la membrane basale est susceptible deprotéger l’enzyme de sa dégradation. En cas de mutation du col-lagène 18 cette protection serait abolie.

À part, les hypertriglycéridémies d’origineauto-immune

Il a été rapporté des hypertriglycéridémies sévères (type I ouV) liées à la présence d’autoanticorps anti-LPL, survenant dansun contexte clinique auto-immun [49, 50]. Il faut noter que seul untaux très élevé de ces anticorps peut entraîner une réduction del’activité LPL et ainsi une hypertriglycéridémie sévère.

� Pronosticdes hypertriglycéridémiesPancréatite aiguë

Les hypertriglycéridémies sévères présentent un risque de pan-créatite aiguë, particulièrement élevé lorsque la triglycéridémiedépasse 10 g/l [51–54]. La pancréatite aiguë peut être précédéed’épisodes d’épigastralgies et de nausées. Le sérum lactescentpeut perturber le dosage de l’amylase plasmatique qui, de ce faitpeut être anormalement « normal » [27]. Plusieurs hypothèses phy-siopathologiques sont avancées pour expliquer les pancréatitesaiguës des hypertriglycéridémies sévères : ischémie par forma-tion de microembols ou thromboses localisées, libération massived’acides gras peroxydés à partir des triglycérides, sous l’effet de lalipase pancréatique, qui deviendraient toxiques pour les cellulespancréatiques.

Accidents cardiovasculairesPlusieurs études épidémiologiques objectivent une association

entre l’hypertriglycéridémie et le risque cardiovasculaire. Ainsi,dans l’étude Prospective Cardiovascular Münster Study (PRO-CAM), réalisée chez 4849 hommes suivis pendant huit années,une association significative entre le taux plasmatique des tri-glycérides et le risque cardiovasculaire a été mise en évidence,indépendamment du LDL-cholestérol et du HDL-cholestérol [55].Dans l’étude de Copenhague, réalisée chez 2906 hommes sansantécédents cardiovasculaires et suivis pendant huit années,le risque de survenue d’un accident cardiovasculaire est,comparativement aux sujets du tertile inférieur de triglycérides,




50 % plus élevé chez ceux du tertile moyen de triglycérideset 120 % plus élevé chez ceux du tertile supérieur de triglycé-rides, après ajustement pour l’âge, l’indice de masse corporelle(IMC), la consommation d’alcool, le tabagisme, l’activité phy-sique, le diabète, le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol [56]. Uneméta-analyse de 21 études prospectives incluant 65 863 hommeset 11 089 femmes a montré que chaque augmentation de latriglycéridémie de 1 mmol/l (ou 0,89 g/l) était associée à une aug-mentation significative du risque cardiovasculaire de 32 % chezl’homme et de 76 % chez la femme [57]. Après ajustement surle LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol, l’IMC, la pression arté-rielle et le diabète, l’augmentation du risque cardiovasculaireassociée aux triglycérides demeurait significative, évaluée à 12 %chez l’homme et 37 % chez la femme pour chaque élévation de1 mmol/l (ou 0,89 g/l) de la triglycéridémie [57]. Un possible rôledirect des triglycérides dans le développement de complicationscardiovasculaires, supposé par les études épidémiologiques, a étérécemment appuyé par une large étude génétique portant sur unvariant génétique de l’apoA-V déterminant directement le tauxplasmatique des triglycérides indépendamment des autres lipidesplasmatiques et des autres facteurs de risque cardiovasculaires [58].Il est noté dans cette étude que chaque allèle C de ce variant géné-tique de la région promotrice du gène de l’apoA-V était associéà une augmentation de 16 % des triglycérides plasmatiques etconjointement de 18 % du risque d’accident coronarien, attestantd’un vraisemblable rôle direct des triglycérides dans la survenuedes complications cardiovasculaires [58].

Plusieurs hypothèses physiopathologiques sont mises en avantpour rendre compte du caractère athérogène des lipoprotéinesriches en triglycérides. Il est classiquement supposé que les chylo-microns, en raison de leur grande taille, ne sont pas athérogènesmais la mise en évidence de lésions athérosclérotiques chez lespatients atteints d’hyperchylomicronémie remet en cause leurtotale innocuité [31]. Le rôle athérogène des remnants de chylo-microns, des VLDL et des IDL est nettement plus argumenté [59].En effet, la présence de remnants de chylomicrons, de VLDL etd’IDL est retrouvée dans les parois artérielles de patients porteursde lésions athérosclérotiques [60]. Il a été montré qu’elle contri-bue directement à la formation d’athérosclérose en favorisant ledéveloppement de cellules spumeuses à partir de macrophages,dans la paroi artérielle [61]. Les modèles animaux suggèrent que leschylomicrons ont une athérogénicité non nulle mais moins mar-quée que les autres lipoprotéines riches en triglycérides (remnantsde chylomicrons, VLDL et IDL) qui, en raison d’une plus petitetaille, pénètrent plus facilement dans la paroi artérielle. En effet,les souris déficientes en LPL ou GPI-HBP1 développent des lésionsathérosclérotiques mais plus modérées et à un âge plus avancéque les autres modèles d’athérosclérose [62, 63]. À côté d’une toxicitédirecte des lipoprotéines riches en triglycérides, il existe une athé-rogénicité des produits issus de la lipolyse de ces lipoprotéines [64].En effet, la lipolyse des lipoprotéines riches en triglycérides donnenaissance à des acides gras libres susceptibles de s’oxyder [65].Ces acides gras sont toxiques pour la paroi artérielle favorisantl’inflammation [65, 66], l’activation macrophagique [67], la produc-tion de molécules d’adhésion [68] et la thrombose [69].

Par ailleurs, les situations d’hypertriglycéridémies ont une athé-rogénicité indirecte liée à la présence de LDL petites et densesou de taux de HDL-cholestérol bas qui leur sont très souventassociés. En effet, l’excès de lipoprotéines riches en triglycéridesfavorise, via la CETP, le transfert de triglycérides de ces lipopro-téines vers les LDL et HDL. L’enrichissement en triglycérides desHDL favorise leur catabolisme et abaisse ainsi leur taux plas-matique. L’enrichissement des LDL en triglycérides aboutit à laformation de LDL petites et denses dont le caractère athérogèneest élevé [21].

� Traitementdes hypertriglycéridémiesDiététique et activité physique

Dans les cas rares d’hypertriglycéridémies avec hyperchylo-micronémies (type I ou type V), on recommande un régime

hypolipidique avec moins de 15 g de lipides/j, isocalorique enl’absence d’obésité associée. Ces régimes restrictifs entraînent descontraintes majeures justifiant le recours à des diététiciennes spé-cialisées. L’utilisation de triglycérides à chaînes moyennes (huileLiprocil®) en supplément, peut apporter une aide.

Dans les hypertriglycéridémies familiales de type IV, une pertede poids à l’aide d’un régime hypocaloriques et d’activité phy-sique régulière est préconisée en cas de surcharge pondérale [22, 26].Il sera donc conseillé de réduire significativement l’apport calo-rique global, en particulier les graisses, les produits sucrés etl’alcool. Il est également recommandé de réduire l’apport degraisses saturées à moins de 7 % de l’apport calorique total. Enraison du pouvoir hypertriglycéridémiant des régimes trop richesen glucides, on conseillera donc en pratique de maintenir uneration calorique quotidienne de glucides inférieure à 55 % del’apport calorique total. Par ailleurs, on insistera sur la néces-sité de réduire la consommation de saccharose et de fructosedont le pouvoir hypertriglycéridémiant est élevé. Il est enfinrecommandé de réduire voire de supprimer la consommationd’alcool, en particulier lorsque le caractère alcoolodépendant del’hypertriglycéridémie a été établi [22]. En pratique, il est conseilléde faire un test de suppression d’alcool afin d’évaluer le carac-tère alcoolodépendant de l’hypertriglycéridémie. D’autre part, laconsommation de produits riches en fibres est conseillée dansla mesure où les fibres réduisent les triglycérides plasmatiques àjeun et postprandiaux. Dans tous les cas, la consultation d’unediététicienne est fortement recommandée.

Dans les situations d’hypertriglycéridémie sévère avec une tri-glycéridémie supérieure à 10 g/l, les patients seront maintenus àjeun, sous contrôle métabolique en milieu hospitalier.

MédicamentsFibrates

Les fibrates (gemfibrozil, fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate)représentent les traitements de première intention dans les hyper-triglycéridémies pures [22, 70]. Les fibrates diminuent les triglycé-rides de 25 à 50 % chez les patients atteints d’hypertriglycéridémiesévère [71, 72]. Les fibrates sont des agonistes peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR�) qui réduisent la production hépatique deVLDL et accélèrent la lipolyse des lipoprotéines riches en trigly-cérides. Par ailleurs, ils réduisent la concentration des LDL petiteset denses et augmentent le HDL-cholestérol. Les fibrates sont, enrègle, bien tolérés [70]. Ils peuvent, très rarement, être à l’origine demyosites ou d’hépatites [70]. Il convient d’être prudent avec le gem-fibrozil en raison de nombreuses interactions médicamenteuses.

Acide nicotiniqueLe traitement par acide nicotinique (ou niacine), à la dose

de 2 à 3 g/j, permet de réduire le taux des triglycérides plasma-tiques de 20 à 35 % [73]. Par ailleurs, l’acide nicotinique augmentele HDL-cholestérol de 15 à 35 % et réduit le LDL-cholestérol de20 % [74]. Cependant son utilisation en pratique clinique est dif-ficile en raison de fréquents effets secondaires (flushes, prurit,troubles digestifs), dont la survenue peut être réduite par une ini-tiation du traitement à doses progressives et éventuellement parl’adjonction d’un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien.La commercialisation future d’une association d’acide nicotiniqueet de laropiprant, inhibiteur sélectif des récepteurs de type 1 desprostaglandines D2, devrait réduire significativement la survenuedes effets secondaires et ainsi, favoriser son utilisation. Actuel-lement, l’acide nicotinique n’est disponible, en France, qu’enpréparation magistrale par les pharmacies hospitalières (AP–HP). Ilest rarement utilisé en première intention dans les hypertriglycéri-démies sévères, mais plutôt, dans un second temps, en associationavec les fibrates.

Acides gras oméga-3L’utilisation des acides gras oméga-3 à fortes doses (4 g/j) a un

pouvoir hypotriglycéridémiant significatif. En effet, un traitementpar acides gras oméga-3, à la dose de 4 g/j versus placebo, pen-dant quatre mois chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie




sévère a permis une réduction du taux des triglycérides plasma-tiques de 45 % [75]. Le profil lipidique est significativement modifiépar de fortes doses d’acides gras oméga-3 avec une réduction desVLDL et des LDL petites et denses [72]. Cependant, le traitement deshypertriglycéridémies sévères par acides gras oméga-3 seuls n’esten règle pas suffisant et leur utilisation apparaît surtout intéres-sante en association avec d’autres agents hypotriglycéridémiants(fibrates, par exemple) [26].

StatinesUne réduction des triglycérides plasmatiques est observée

avec certaines statines, telle l’atorvastatine ou la rosuvastatine.Cependant, en raison d’un effet assez modeste sur les triglycé-rides, les statines ne sont pas, classiquement, un traitement depremier choix des hypertriglycéridémies pures et plus particuliè-rement dans les formes sévères avec triglycéridémie supérieure à5 g/l [26].

PlamaphérèseDans les formes sévères avec pancréatite aiguë, un recours à une

ou plusieurs séances de plasmaphérèse peut être nécessaire. Cetraitement permet de réduire très rapidement et significativement(–70 %) le taux de triglycérides plasmatiques [76].

Thérapies émergentesParmi les thérapeutiques en cours de développement, citons la

thérapie génique utilisant un variant « gain de fonction » de la LPLadministré par voie injectable, qui apparaît prometteuse [77]. Si cetraitement faisait la preuve de son efficacité, il pourrait devenir letraitement de premier choix dans les déficits génétiques en activitéLPL (type I).

RecommandationsSelon les recommandations américaines NCEP/ATP III, en cas

de triglycérides très élevés (> 5 g/l), l’objectif principal est laréduction de la triglycéridémie, en vue de prévenir la pancréa-tite aiguë, en utilisant en première intention des agents à fortpouvoir hypotriglycéridémiant (fibrates, acide nicotinique, voireacides gras oméga-3) [22]. En cas de triglycérides élevés (entre 2 et5 g/l), il est recommandé d’obtenir une valeur de LDL-cholestéroldans l’objectif (défini selon le profil du patient) et de réduire lenon-HDL-cholestérol (= cholestérol total–HDL-cholestérol) à unevaleur inférieure ou égale à celle de l’objectif de LDL + 0,30 g/l [22].Si cet objectif de non-HDL-cholestérol n’est pas atteint avec unestatine, un traitement complémentaire par fibrates ou acide nico-tinique pourra être instauré [22]. Rappelons qu’en cas de traitementassociant un fibrate avec une statine, le gemfibrozil ne devra pasêtre utilisé, en raison d’un risque de myosite élevé. On utilisera,en association avec une statine le fénofibrate, qui a fait la preuvede sa bonne tolérance en traitement combiné avec les statines.En cas de triglycérides modérément élevés (entre 1,5 et 2 g/l), ons’efforcera de réduire la triglycéridémie au moyen de mesures dié-tétiques et d’une augmentation de l’activité physique [22]. Si untraitement médicamenteux s’avère nécessaire, les agents réduisantle LDL-cholestérol, comme les statines, seront choisis en premièreintention. En cas de valeur normale du LDL-cholestérol, un trai-tement par fibrates ou acide nicotinique pourra être initié si leHDL-cholestérol est bas et les triglycérides au-dessus de 1,5 g/l.

Conflit d’intérêt : aucun

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B. Vergès, Professeur ([email protected]).Service endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Hôpital du Bocage, CHU de Dijon, 2, boulevard du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 21000Dijon, France.INSERM, CRI 866, Centre Georges-Francois-Leclerc, Faculté de médecine, 7, boulevard Jeanne-d’Arc, 21000 Dijon, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Vergès B. Hypertriglycéridémies pures. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2013;10(2):1-9 [Article 10-368-D-10].

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