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Modèles d’accidents vasculaires cérébraux
E. Grenier, E. Fouassier
Unité de Mathématiques Pures et Appliquées.
Les cours sont sur
http: // www. umpa. ens-lyon.fr / ~egrenier
egrenier @ umpa.ens-lyon.frElise. Fouassier @ ens-lyon.fr
Objectif du cours:
• Introduction à la modélisation mathématique en biologie et en médecine
• Présentation de divers modèles:– Épidémies
– Chimiotactisme
– Evolution de tumeurs cancéreuses
• Fil conducteur: accidents vasculaires cérébraux– Complexe
– Multiples échelles de temps, d’espace
– Multiplicité des phénomènes physiopathologiques
• Modélisation mathématique– Diffusion
– Réaction diffusion
– Chimiotactisme
Le fil conducteur: les accidents vasculaires cérébraux …les aspects cliniques
Accidents vasculaires cérébraux …ces échecs thérapeutiques étaient ils prévisibles ?
Agent Mécanisme d’action
Etape Résultats
Fosphenytoin Bloqueur des canaux sodiques
Phase III: 462 patients Absence d’efficacité
Lubeluzole Bloqueur canaux sodiques et piégeur de NO
Phase III: 1786 patients
Absence d’efficacité
Nimodipine Bloqueur des canaux calciques
Phase III: 454 patients Absence d’efficacité
Flunarizine Bloqueur des canaux calciques
Phase III: 331 patients Absence d’efficacité
Selfotel Bloqueur compétitif du canal NMDA
Phase III: 628 patients Absence d’efficacité et effets secondaires
Aptiganel Bloqueur non compétitif du canal NMDA
Phase III: 628 patients Absence d’efficacité et sévères effets secondaires
Magnesium Bloqueur NMDA Phase III: 2700 patients en cours
Gavestinel Antagoniste du site de la glycine sur récepteur NMDA
Phase III: 1367 patients, absence d’efficacité
Accidents vasculaires cérébraux … une grande variété de phénomènes
obstructionartérielle
O2
ATP
Réactionmétabolique
inversion du transporteurdu glutamate
[glu]e
activation du récepteur
NMDA
Excitotoxicité du glutamate
infiltrationleucocytaire
libération decytokines
Réaction inflammatoire
[Cl-]i
appeld’eau
gonflementcellulaire
Œdèmecytotoxique
activation d’enzymes
Ca2+dépendantes
état cellulaire
apoptose nécrose
Mortcellulaire
activation desastrocytes
propagationd’ondes de
dépolarisation
Ondes de dépolarisation
activation de la nNOS
NO
peroxydationlipidique
activation de la iNOS
Synthèse de radicaux libres
[Ca2+]i [K+]e [Na+]i
activité des pompes
ouverture des canauxvoltage-dépendants
Mouvements ioniques
Objectif du cours:
• Présenter les différents phénomènes en jeu:
Échanges ioniques, ondes progressives, chemotaxie, apoptose, anatomie …
• Les mettre en équations:
Equations différentielles, équations de réaction diffusion, de chemotaxie, …
• Discuter l’utilité de tels modèles ‘in silico’
Echanges ioniques:équations différentielles
Neurone(soma)
Astrocyte
Espaceextracellulaire
3Na+
2K+
Ca2+Cl-
pompeCa2+
pompeCl-
Cl-Ca2+
pompeCa2+
pompeCl-
Ca2+ canal Ca2+ voltage-dépendant (CaHVA)
Na+canal Na+ voltage-dépendant (NaP)
K+canal K+ voltage-
dépendant(KDR, BK)
Ca2+canal Ca2+ voltage-dépendant (CaHVA)
Na+canal Na+ voltage-dépendant (NaP)
K+
3Na+
Ca2+
antiportNa+/Ca2+
Ca2+
3Na+antiport Na+/Ca2+
K+
gluNa+
gluNa+
K+transporteur du
glutamate
Na+
2Cl-K+
cotransporteurNa+/K+/Cl-
Cl-K+
symport K+/Cl-
Cl-symport
K+/Cl-K+
K+
Na+recepteur
AMPAK+
Ca2+
Na+recepteur
NMDA
canal K+ voltage-dépendant (KDR, BK, Kir)
transporteur duglutamate
pompeNa+/K+
3Na+
2K+pompeNa+/K+
glu glu
Cl- Cl-canal Cl-
volume-dépendant
ATP ATP
Substance grise
gap-jonctions
Cl-
canal Cl-
volume-dépendant
Cl-
Modèles de cellules
• cellules cardiaques
• neurones
• cellules bêta du pancréas
• mitochondries
Echanges ioniques
• Intérêt:– Modélisation de l’activité cardiaque
– Modélisation de l’activité cérébrale
– Dynamique de l’insuline
– …
• Approche mathématique:– Équations différentielles ordinaires
– Problème: grand nombre d’équations
– Problème: grand nombre de paramètres, souvent inconnus
• Dans ce cours:– Potentiels d’action (Hodgkin Huxley)
– Modèles en écologie (proie / prédateurs)
– Modèles d’épidémies
Ondes:équations de réaction diffusion
Propagation de
• front d’épidémies
• flammes
• ondes de dépression lors de migraines ophtalmiques
• ondes calciques dans divers organes
• propagation de réactions chimiques
Ondes
• Intérêt:– Propagation spatiale d’épidémies
– Dépolarisations du coeur
– Equations chimiques de type oscillant (BZ)
– …
• Approche mathématique:– Équations aux dérivées partielles: réaction - diffusion
– D’où viennent ces équations ?
– Comment faire des simulations numériques ?
• Dans ce cours:– Etude de la rage chez les renards
– Modèles cardiaques
– Morphogenèse
– Ondes de dépression corticales
Echanges ioniques:chimiotactisme
• mouvements de bactéries
• angiogenèse
Chimiotactisme
• Intérêt:– Mouvements collectifs de bactéries
– Mouvements de cellules endothéliales
– Néovascularisation de tumeurs cancéreuses (angiogenèse)
– …
• Approche mathématique:– Équations aux dérivées partielles de chimiotactisme.
– D’où viennent ces équations ?
– Comment faire des simulations numériques ?
• Dans ce cours:– Mouvements collectifs de bactéries
– Mouvements de cellules endothéliales sur du gel
– Angiogenèse
Plan du cours
• Introduction: aspects médicaux des AVC
• Modèles à base d’équations différentielles ordinaires– Dynamique des populations, épidémies, échanges ioniques
– Propriétés qualitatives
– Simulations numériques
• Equations de réaction diffusion– Equations de la chaleur, de la diffusion
– Propagations de flammes, d’épidémies.
– Propriétés qualitatives et simulations numériques.
– Morphogenèse
• Modèles d’accidents vasculaires cérébraux
• Chimiotactisme
• Aspects mécaniques des tissus vivants
• Modèles de croissance de tumeurs cancéreuses.