Hypothèses immuno-inflammatoires dans les troubles … EN LIGNE/16-05 ancra/j202... · Hypothèses immuno-inflammatoires dans les troubles du spectre autistique Marion Leboyer Pôle

Hypothèses immuno-inflammatoires dans

les troubles du spectre autistique

MarionLeboyer

PôledePsychiatrieetd’AddictologiedesHUHenriMondorUniversitéParis-Est-Créteil

Laboratoire«PsychiatrieTranslationelle»,InsermU955FondationFondaMental

France

[email protected]

Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ?

•  Contexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques•  Facteursderisqueimmunschezlesmèresdepersonnesavec

TSA•  AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA

–  Inflammation–  Microbiote–  Auto-anticorps–  Terrainimmuno-génétique

•  Pistesthérapeutiques

Macrocéphalie

Troublesdu

sommeilAnxiété

Hyperactivité

Troublesdu

langage

Epilepsie

RetardIntellectuel

AnomaliesImmunologiques

SymptômesGastrointestinaux

AnomaliesMétaboliques

ComportementRepetitifs

Stereotypés

DifficultésSociales/

Communication

Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte…

Hétérogénéité et comorbidités…

Hsiaoetal,2013

Le taux enregistré de personnes avec TSA est en augmentation

1in100intheUK(UKcensus,asof2010)

1in68intheUnitedStates(CDC,asof2010)

1in66inChina(FudanUniversity,2013)

1in38inSouthKorea(YaleChildStudyCenter,2011)

Trouble du Spectre autistique (TSA): Éléments de contexte..

interaction entre terrain génétique et facteurs de risque environnementaux

Environmentalriskfactors:•  valproicacid•  thalidomide•  prematurebirth•  obstetricproblems•  maternalinfecEon


Facteurs de risque Environmentaux: Age Maternel/paternelValproate Infection virale maternelleMaladie maternelle auto-immunePolluants métaux lourds (fer,manganèse,mercure)PesEcides

Immuno-génétique:

METHLA(HLA-A2,HLA-DRB1)ComplémentC4BIL1 gene

systèmeNeuro-immun

Système immun PeriphériqueSystème immun Enterique


•  Trauma>sme/stresstrèsprécoce/facteursenvironnemental…–  Dont l’impact dépend de l’âge de l’impact et du terraingénéEqueetdesfacteursderisqueenvironnementaux

–  EtquientraineundéveloppementcérébraliniEalanormal

•  Est suivi par une régressionprogressive /perte de foncEondanscertaines régions cérébrales qui sont vulnérables aux stresseursenvironnementaux, modélisée selon la noEon de modèles àplusieursstresseurssuccessifs»

•  Entrainant des paXerns développementaux parEculiers ou des

trajectoiresdéveloppementalesanormalesàdesâgesdonnés

Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte

Au dela du trouble neurodevelopmental... La notion de “trouble neurodevelopmental progressif”

Un âge de début v a r i a b l e e t d e s t r a j e c t o i r e s différentes dans les fratries de patients avec TSA

ElsabbaghetJohnson,TrendsinCognSci,2010


Autisme regressif…

•  Regressionobservéedans15-30%descas•  PertedesacquisiEons(languageetcomportementsocial)entre15et30mois•  DiminuEondel’épaisseurcorEcaledanslesrégionscérébralesimpliquéesdanslesInteracEonssociales(Courchesneetal,2010,Laidietal,2015)

UrsMeyerProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry(2013)

Trouble du Spectre autistique (TSA): “trouble neurodevelopmental progressif” un modèle avec plusieurs facteurs déclencheurs successifs, associé à des anomalies immuno-inflammatoires.

Prenatalstressors






Des facteurs de risque maternels entrainent une activation immunitaire maternelle (MIA)

MIA déclenché par des facteurs de risque maternels (en rouge) entrainent des changements dudéveloppement cérébral,dumicrobiote,des systèmes immunitairesetendocriniens quipeuvent induiredesanomaliescogniEvesetcomportementaleschezlefoetus.

Trouble du Spectre autistique (TSA): des facteurs de risque responsables d’une activation immunitaire maternelle

Qu’est ce que l’auto-immunité ?

L ’ Au to - immun i t é e s t unecondiEon au cours de laquelle lesystème immunitaire reconnaîtpar erreur « le soi » commeétranger et aXaque ses propresEssus

Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse Auto- immunité pendant la grossesse

LesanEcorpsmaternels,speciallementlesIgG,peuventtraverserlabarrièreplacentaireetoffrirune immunitépassive (transitoire) au foetuspendant la grossesse, reposant sur lesexposiEons maternelles aux facteurs environnementaux, jusqu’à ce que l’enfant ait unsystèmeimmunitairematureluipermeXantdeconstruiredesréponsesimmunitaires.

Mais…lesauto-anEcorpspathogènes(quireconnaissentlesoi/protéinesfoetales)peuventaussiaXeindrelefoetusetenparEculierlesEssuscérébraux.

(BraunschweigandVanderWater,ArchNeurol,2012)

Trouble du Spectre autistique (TSA): Auto- immunité pendant la grossesse

Auto-anEcorps anE protéinescérébrales fœtales retrouvéeschez 11% des mères ayant unenfant avec TSAen l’absencedetoutemaladieauto-immune.7 protéines du cerveau end é v e l o p p e m e n t s o n tp a rE cu l i è r emen t c i b l é e s ,impliquéesdans:•  Neurogénèse•  MorphologiedendriEque•  Stresscellulaireet

metabolisme•  RégulaEonTranscripEon

Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse auto-immunité maternelle

EtudesFamiliales•  AugmentaEondelaprévalencedesmaladiesauto-immunesdanslesfamillesde

paEentsavecTSA,enparEculierchezlesmères:Polyarthriterhumatoide,Lupus,DiabèteType1,hypothyroidie(Comi et al, 1999; Sweeten et al, 2003).

•  AugmentaEon parEculèrement élevée de maladies auto-immunes dans les

famillesavecunenfantayantunau>smeregressif :70%versus55% (p:0.009)(Melloy et al, 2006)

Etudesderegistres•  Registre Danois: comparaison de 3325 enfants avec TSA versus populaEon

générale:AugmentaEondurisqued’avoirunenfantTSAchezlesmèresayantunATCDdepolyarthriterhumatoideoumaladiecoeliaque(Atladottir et al, 2009)

•  3 registres Suédois : augmentaEon du risque de TSA chez les mères ayant undiabètedetype1ouunemyasthénieetrisqueplusélevéde50%chezlesparentsayantn’importequellemaladieauto-immune(Keil et al , 2010)

maladies auto-immmunes dans les familles

Trouble du Spectre autistique (TSA):facteurs de risque maternels ASD

infections maternelles (épidémiologie)

1964 Pandemie rubéoleAugmentation de l’incidence d’ASD de 0.05% à 8-13% (Chess et al, 1971)

1980-2005 Registre des naissances suédoisAugmentation de 3 x d’enfants avec TSA nés de mères

hospitalisées pour une infection virale/fièvre 1st trimestre (Atladottir et al, 2010)

Etudes de cas d’infections m a t e r n e l l e s p o u r infections: grippe, toxo, CMV, varicelle, HIV, etc… (Patterson et al, 2011)

Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse

Maternal immune activation (MIA) : poly(I:C) 20 mg/kg i.p. E12.5

Anomalies du comportement•  Anomalie des interactions sociales

•  Communication diminuée•  Comportements Répetitifs•  Anxiété

Anomalies Digestives•  Augmentation de la perméabilité de la

barrière intestinale

•  Alterations du Microbiote

Anomalies Neuropathologiques•  Déficits cellules de Purkinje

•  Retard à la migration des cellules granulaires

•  Diminution du nombre des interneurones

•  Modification des neurones 5HT et DA

•  Ventricles élargis

Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse

Etudes pré-cliniques : infections maternelles virale et bacterienne mimées par injection de (poly I:C et LPS) au cours de la grossesse entraine la survenue d’anomalies de type TSA chez les descendants

Hsiaoetal,2013






Trouble du Spectre autistique (TSA) et facteurs de risque environnementaux: une voie finale commune, la voie de l’inflammation?

?

Facteurs de risque Environmentaux: Age Maternel/paternelValproate Infection virale maternelleMaladie maternelle auto-immunePolluants métaux lourds (fer,manganèse,mercure)PesEcides

Immuno-génétique:

METHLA(HLA-A2,HLA-DRB1)ComplémentC4BIL1 gene

systèmeNeuro-immun

Système immun PeriphériqueSystème immun Enterique

Trouble du Spectre autistique (TSA): Anomalies immunologiques chez les personnes avec TSA

Les patients avec TSA présentent différents types d’anomalies immunologiques


Les défenses immunitaires

Immunité Innée Immunité Adaptative

AnEcorps

TempsaprèsinfecEon

Barrièresépithéliales

LymphocyteTeffecteur

§  Hyperactivation des monocytes et des cellules NK (Enstrom et al, 2010; Ashwood et al, 2011)

§  Production élevée par les PBMC de patients TSA, de cytokines proinflammatoires (IL1B, IL6, TNFα) au niveau basal (Malik et al, 2011) et après stimulation par du LPS (Jyonouchi et al, 2001). §  Expression élevée de cytokines (d’IL6, TNFα, IFN-γ) et chimiokines (MCP-1, IL8) (Chez and Guido Estrada, 2010; Chez et al, 2007; Garbett et al, 2008; Li et al, 2009; Vargas et al, 2005). §  Diminution des Treg (Okada et al, 2007; Ashwood et al, 2008; Mostafa et al, 2010) et des cytokines anti-inflammatoires (TGFβ, IL10) (Enstrom et al, 2010; Ashwood et al, 2011) §  Altérations qualitatives des immunoglobulines (Jyonouchi et al, 2001; Silva et al, 2004)

Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA

Immunité innée et adaptative en périphérie

specifiquement élevés dans les formes d’autisme regressif


L’étude des Cellules NK

§  Cellules effectrices de l’immunité innée dirigée contre virus, parasites, bactéries intracellulaires

§  Régulateur de l’immunité adaptative = secrétion de cytokines §  Altération de l’activité NK est souvent associée avec des maladies

autoimmunes

§  Données préliminaires montrant une diminution de l’activité cytotoxique NK dans les troubles du spectre autistique (très activeés mais dysfonctionnelles)

(Warren Foster, and Margaretten 1987


Immunité et stress oxydatif au niveau central

•  AugmentaEondescytokinespro-inflammatoiresdanslecerveauetleLCRde,IL1-b,IL-6,IL-8,TNFa,IFNγ,CCL2(Vargasetal,2005;Lietal,2009;Weietal,2011)•  AcEvaEondelamicroglie(Morganetal,2010;Tetreaultetal,2012)•  Transcriptomique : Up-régulaEon des gènes impliqués dans l’immuno-généEqueidenEfiéedansdescerveauxpostmortem(Voineaguetal,2011)

Produc>ondestressoxyda>f(NO..)entrainantunepertedel’intégritédesmembranesetunemortcellulaire)

•  Tauxélevésde3-nitrotyrosine(3-NT)danslecervelet(Sadjel-Sulkowskaetal,2008)

•  AugmentaEond’unfacteurdeuxdel’oxydaEonduDNAdanslecervelet,etlecortexfrontal,pariétaletoccipital(Chauhanetal,2013)

Auto-Anticorps

30 -70% des patients avec TSA ont des auto-Anticorps circulants : •  Anti-Myelin basic protein (MBP) (Connolly et al, 2005; Singh et al 1998)

•  Anti-BDNF (Connolly et al, 2005)

•  Anti-Serotonin receptor (Singh et al, 1997)

•  Anti-Endothelial cells (EC) (Connolly et al, 2005)

•  Anti-Neuro-axon filament protein (NAFP) and Glial fibrillary acidic protein (GFAP) (Singh et al, 1997)

•  Anti-gangliosides M1 (Mostafa et al, 2012; Moeller et al, 2013)

•  Anti-phospoholipides (Careaga, 2013),

•  Antinuclear (Mostafa et al, 2009)

•  Antibrain tissue: basal ganglia, frontal lobe, cingulate gyrus, cerebellum (Singer et al, 2006)

Corrélations avec autisme regressif (Brunschweig et al, 2008)

Trouble du Spectre autistique (TSA): : Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA


•  Symptômes Gastro-intestinaux comorbides dans 30 à 70% des cas

(Horvath et al, 2002; Ibrahim et al, 2009; Mouridsen et al, 2013, Chaidez et al,2013)

•  souvent accompagnés de : o  Etat inflammatoire chronique o  Modifications histologiques: hyperplasie nodulaire lymphoïde iléo-colique (90% vs 30%) o  Enterocolite o  Infiltration des muqueuses par cellules immunitaires le long du tractus GI –  Hyper-perméabilité de la muqueuse intestinale (test au

mannitol) chez 43%TSA vs 0% témoins (d’Eufenia et al, 1996)

Wakefieldetal,2002

Troubles gastro-intestinaux

(Valicenti-Mc Dermontt et al, 2006)


MicrobioteintesEnal

Duodenum:104to105bacteries/g

Ileum:105to108bacteries/g

Colon:1010to1011bacteries/g

Estomac:102to103bacteries/g

§  100trillionmicrobesviventdansnotreintes>n§  99.5%denotrematérielgéné>queestmicrobien(21,000gèneshumainsvs4.4milliongènesmicrobiens).

•  AdministraEonintensived’AnEbioEquesauxenfantsASDdurantlespremières années de la vie (Niehus et al, 2006) pourrait être àl’origined’undéséquilibreentrelaflorecommensaleetpathogène(Willingsetal,2011)

•  PrésencedeniveauxélevésdebactériesanaerobieGramnégaEvesdans la flore microbienne fécale d’enfants aXeints de formessévèresd’auEsme(Finegoldetal,2010)

•  PaEentsayantunefloreintesEnalemoinsricheetmoinsdiversifiée(Kangetal,2013)

•  PaEents ASD avec des t roub les G I présentent desdysfoncEonnements au niveau de la réponse immunitaire innée(Jyonouchietal,2011):

cytokinesproetanEinflammatoiresparPBMCchemokinesparmonocytes

Hypothèse:changementdumicrobiotedanslesTSA,combinésàuneaugmenta>ondelabarrièreintes>nale,entrainentuneaugmen]ondelaproduc>ondeproduitsmicrobiensneuro-toxiquesquia_eignent

lecerveau.


Synaptogenesis

Theclock

Immuno-geneEc

CMH region

SNPintheCMHregion(Chromosome6)seemstobehighlyassociatedtoSchizophrenia

(SchizophreniaWorkingGroupofthePsychiatricGenomicsConsorEum,Nature,2014)

Mul>-stageschizophreniagenome-wideassocia>onstudyofupto36,989casesand113,075controls

MHC diversity in psychiatric disorders

Ncases=33322Ncontrols=27888PathwayanalysisofGWAssupportaroleforMHC(MajorHistocompa>bilitycomplex)forall5disorders

Meta-analysisofGWASinfivedisorders:BD,MDD,SZ,ADHD,Au>sm

(Cross-DisorderGroupofthePsychiatricGenomicsConsorEumetal.Lancet,2013)

-Systèmelepluspolymorphedugénomehumain-SonpolymorphismeenreflètelafoncEon

-Défensedusoicontrenonsoi-MulEplerôlesphysiologiquesnotammentneuro-développement

Enpathologiehumaine,mul>plesassocia>onsavec:•  Auto-immunité•  Infec>ons•  Pathologiesneurologiques………

Système HLA

Associa>onsavecTroublesduspectreau>s>queHLAclassI:HLA-A2HLAclassII:HLA-DRB1HLAclassIII:allèleC4BNul

(Torresetal,2006;Ferranteetal,2003;Warrenetal,1996;Torresetal,2002;Odelletal,2005,MostafaandShehab,2010;Warrenetal,1992;Guerinietal,2009;Guerinietal,2015)

SystèmeHLA:Analysebaséesurleshaplotypes

Haplotypecomplet:A-B-Cw-DRB1-DQB1HaplotypesparEels:A-B-DRB1

A-B-CwDRB1-DQB1

ABDRB1

DQB1

C

57.1AH:HLA-A*0201B*5701DRB1*0701DQB1*03038.1AH:HLA-A*0101B*0801DRB1*0301DQB1*02017.1AH:HLA-A*0301B*0702DRB1*1501DQB1*0602

HaplotypesAncestraux

CohortePARIS(ParisAuEsmResearchInternaEonalSibpair)PaEents:483Témoins:352

GenotypageHLA-A,-B,-C,-DRB1,-DQB1Analysedeladistribu>ondesHaplotypesHLA

• HaplotypeHLA-DRB1*11-DQB1*03 -plusfréquentchez lespaEentsquetémoins(15%vs8%;Pc=

0.001) -HaplotypedesuscepEbilité:confirmeetétendsdesdonnées

péliminaires(Ferranteetal,2003;Mostafaetal,2013)

- Haplotype impliqué dans la Sclérose en plaque (auto-immunité)• HaplotypeHLA-DRB1*03-DQB1*02

-HaplotypedeprotecEon,plus fréquentchez les témoinsquepaEentsTSA(13%vs9%;Pc=0.002)-FaitparEedel’haplotypeancestral8.1AH (HLA-A*01,-B*08,-C*07,-DRB1*03-DQB1*02)-HaplotypedeprotecEonpour laSchizophrénie (Strangeetal,2012;Sekaretal,2016)

. (Bennabietal,enpréparaEon)

SystèmeHLAetTSA:analysehaplotypique

Hypothèses immuno-inflammatoire

dans les troubles du spectre autistique (TSA) ?

•  Lecontexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques•  Lemodèleimmunmaternel•  AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA

•  InflammaEon•  Microbiote•  Auto-anEcorps•  Terrainimmuno-généEque

•  PistesthérapeuEques

hoi

HYPOTHESE:IntervenEons thérapeuEquesdiminuant IL-17 (anEcorps anEIL-17,vitamineD,probioEques…)Chez la mère pourraient réduireles comportements auEsEqueschezl’enfant

Choietal,Science,feb2016

Modèle de MIA et efficacité du traitement par B. fragilis


(Hsiaoetal,2013)

42

Remerciements

LaboratoireHLA,ParisHalStLouis&InsermU940RyadTamouza,MeriemBenabi,

CentreexpertAspergerPôledePsychiatrieUniversitéParis-Est-CréteilAlexandruGamanIsabelleScheidDavidMonnetInsermU955,CRETEILlabPsychiatrieTransla>onelleStéphaneJamainJosselinHouenouCharlesLaidiJenniferBoisgon`er

Ins>tutPasteur,ParisThomasBourgeron,RichardDelorme

Transcriptomicanalysisofau>s>cbrainrevealsconvergentmolecularpathologyVoineagu,Ietal.Nature474,380-384(2011)

AnalysePost-mortemdetranscriptomedecerveaux(IlluminaMicroarrays):•  19paEentsTSA•  17témoinsEtudede3régionsimpliquéesdansl’Au>smeØ Différenced’expressiongéniquechezlespaEentsTSAcomparésauxtémoinsØ Ceschangementsd’expressiongéniquessontplusprononcésauniveauduCortexcérébral

SuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrus

Cerevellet

Superiortemporalgyrus

Ø 

Altéra>onsimmunitairesauniveaucentralchezlespa>entsTSA

chez les patients TSA

Transcriptomic analysis ofautistic brain reveals convergent molecular pathology Voineagu, I et al. Nature 474, 380-384 (2011)

Module Système nerveux central Module immuno-inflammatoire (présente proposition)

Cerebellum Cerebellum Cerebellum Cerebellum Cerebellum Cerebellum

Variants spécifiques du module

immuno-inflammatoire

Surexprimés

TSA

Variants spécifiques du module

SNC

Sous-exprimés

INTRODUCTION


L’étude des Cellules NK chez 40 TSA haut niveau, adultes

A SD

C TL

0

1 0

2 0

3 0

4 0

%NK

LaproporEondescellulesNKestnormale

A SD

C TL

0

5

1 0

1 5

2 0

%HLA

-DR

***

P value 0.0004

LescellulesNKsonttrèsacEvées

A SD

C TL

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

%NKp4

6

P value < 0.0001

****

LescellulesNKsonttrèsdysfoncEonnellesquandellessontacEvées

Bennabietal,inpreparaEon

Poly(I:C) Saline

Poly(I:C)+B.fragilis

MIA causes long-term changes in the composition of gut bacteria that are restored by B. fragilis treatment

Hsiao et al., Cell (2013)

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