Hypothèses Neurodéveloppementales De L'Autisme

7/31/2019 Hypothses Neurodveloppementales De L'Autisme

1/44

Lhypothseneurodveloppementale de

lautismeFranck Ramus

Laboratoire de Sciences Cognitives et

Psycholinguistique, ENS/EHESS/CNRS, ParisFranck Ramus - 18/10/2012


2/44

Comment explorer les causes de lautisme?

Cognition

Biologie

Comportement

Enviro

nnement

Facteursenvironnementaux

Symptmes

Variations

gntiques

Diffrences

cognitives

Diffrences

crbrales

Diagnostic

Franck Ramus - 18/10/2012


3/44

Envir

onnement

Troubles des

interactions

sociales

Troubles de la

communication

Activits

et intrts

strotyps

et rptitifs

Cognition

Biologie

ComportementFranck Ramus - 18/10/2012


4/44

Envir

onnement

Troubles des

interactions

sociales

Troubles de la

communication

Cognition

Biologie

Comportement

Dficienceintellectuelle

Intrts

restreints,

attention

au dtail

TalentsProblmesdquilibre,

dmarche

bizarre

Activits

strotypes

et rptitives



5/44

Envir

onnement


Intrts

restreints,

attention

au dtail

Talents

Troubles des

interactions

sociales

Troubles de la

communication

Problmesdquilibre,

dmarche

bizarre

Activits

strotypes

et rptitives

Dficit

fonctions

excutivesDysfonctionnementmotricit

Faiblecohrence

centraleDficit

mentalisation Dficit

de langage

Cognition

Biologie

Comportement

Dficit

perception

du congnre

Fonctionnement

perceptif

augment"



6/44

Etudes dimagerie crbralefonctionnelle



7/44

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

R. extra-striate R. basal temporal R. STS R. medial prefrontal

medialprefrontalSTS

InferiortemporalLOV3

Castelli et al 2002Brain

Brain activity associated with mentalising

10 autistic

10 control

TP/amygdala



8/44

In autistic

people, inferior

temporal gyrus

(shape) ratherthan fusiform

gyrus (faces) is

activated byfaces.

Schultz et al., 2000,Arch.

Gen. Psychiatry

Reduced activity in the fusiform

face area

-3 studies

Face perception in autism



9/44

Voice processing in autism


Participants with autism can hear voicesbut fail to activate voice-specific

cortical areas


10/44

Abnormal resting blood flow

Reduced blood flow in superior temporal sulcus bilaterally

Zilbovicius et al 2000Am J PsychiatryFranck Ramus - 18/10/2012


11/44

Etudes dimagerie crbrale

anatomique

Cause ou consquence?Les tudes dimagerie fonctionnelle

ne montrent que des corrlatsneurofonctionnels des dficits

cognitifs.



12/44

VBM analysis of MRI scans (Abell et al.,1999, Neuroreport)

Abnormal proportion of grey/white matter

Medial prefrontal cortexPeriamygdaloid region

More Less

CerebellumMore

Less

Inferior

frontal

cortex



13/44

Summary of Observed Gray Matter Abnormalities

(Standard Deviations from Normal) from Studies of Children

and Adolescents with ASD (Courchesne et al. 2007)


Bi l i


14/44

Environnement

Perturbations

gyrus (para-)

cingulaire

Dficit

mentalisation

Dficit

perception

du congnre

Dficit

fonctions

excutivesFaible

cohrence

centrale


Intrts

restreints,

attention

au dtail

Talents

Troubles des

interactions

sociales

Troubles de la

communication

Perturbations

STSPerturbations

cervelet

Perturbations

amygdale

Problmesdquilibre,

dmarche

bizarre

Activits

strotypes

et rptitives

Dysfonctionnementmotricit

Dficit

de langage

Biologie

Comportement

Cognit

ion

?

?



15/44

Origine prnatale des diffrencescrbrales

Mme les diffrences structurelles de

matire grise peuvent tre les effetsdune exprience et dapprentissages

diffrents. Pour en savoir plus, il faut

remonter aux origines dudveloppement crbral.



16/44

Etudes neuropathologiques post-mortem

(Bailey et al. 1998Brain;Kemper & Bauman 2002Mol. Psychiatry)

Diffrences de nombres, de proportions et de taillesde neurones dans: Systme limbique (amygdale, hippocampe)

Cortex prfrontal

Cervelet (cellules de Purkinje) Tronc crbral

Perturbations de la migration neuronale:

Dysgnse du cortex Ectopies, gliose

Croissance crbrale postnatale inhabituelle,

certains cas de macrocphalie. Franck Ramus - 18/10/2012


17/44

Certaines de ces diffrences apparaissenttardivement au cours du dveloppement.

Dautres apparaissent trs prcocement:

Cellules de Purkinje (28 semaines de gestation) Migration neuronale et structure du nocortex (12-

24 semaines)

Taken together these observations provideevidence for an evolving pathological processin the autistic brain that extends from the fetal

period of brain development to adulthood. (Kemper & Bauman 2002)

Etudes neuropathologiques post-mortem

(Bailey et al. 1998Brain;Kemper & Bauman 2002Mol. Psychiatry)


Bi b i


18/44

Bigger brains

Courchesne et al. 2007NeuronFranck Ramus - 18/10/2012

Connectivit des faisceaux de


19/44

Connectivit des faisceaux dematire blanche (6-24 mois)

Wolff et al. (2012)Am J. Psychiatry

Moindre croissance de

la connectivit (FA)

chez les enfants

prsentant des signesdautisme 24 mois.

Faisceaux concerns:

fornix, ILF, uncin,corps calleux,

radiations

thalamiques, capsuleinterne...


Neuron Number and Size in Prefrontal


20/44

Neuron Number and Size in Prefrontal

Cortex of Children With Autism

Courchesne et al. (2011)JAMA

Etude post-mortem de 7

enfants TSA (ge: 2-16 ans) et

7 enfants tmoins apparis



21/44

Conclusion

Les tudes post-mortem, le suivi du

primtre crnien et les tudes dimagerie

crbrale chez le bb mettent en vidence

des diffrences crbrales trs prcoces:

Ds 0-6 mois pour la trajectoire anormale de lacroissance du cerveau.

Ds la naissance pour le nombre de neurones.

Ds le milieu de la gestation pour certains

phnomnes neuropathologiques.


Biologie


22/44

Environnement

Perturbations

STS

Perturbations

amygdale

Perturbations

gyrus (para-)

cingulaire

Dficit

mentalisation

Dficit

perception

du congnre

Perturbations

de la

connectivit

neuronale

Dficit

fonctions

excutivesFaible

cohrence

centrale


Intrts

restreints,

attention

au dtail

Talents

Troubles des

interactions

sociales

Troubles de la

communication

Perturbations

cervelet

Problmes

dquilibre,

dmarche

bizarre

Activits

strotypes

et rptitives


Dficit

de langage

Biologie

Comportement

Cognition

Croissance

excessive du

nombre de

neurones



23/44

Origines gntiques desdiffrences crbrales



24/44

Pourquoi suspecter des influences

gntiques? Augmentation du risque chez les frres/soeurs:

x 10 Augmentation du risque chez les jumeaux

dizygotes: x 100

Augmentation du risque chez les jumeauxmonozygotes: x 150

Concordance des TSA chez les jumeauxmonozygotes: 87%

Estimation de lhritabilit: 70% (Lundstrm

et al. 2012,Arch. Gen. Psychiatry, base sur11535 jumeaux)


Gntique molculaire de lautisme


25/44

Gntique molculaire de l autisme

Vorstman et al. 2006 olecular Ps chiatrFranck Ramus - 18/10/2012

Gntique molculaire de lautisme


26/44

Gntique molculaire de l autismePersico & Bourgeron 2006 TINS


Screening des NLGN3 et NLGN4 dans 158 familles avec autisme


27/44

Screening des NLGN3 et NLGN4 dans 158 familles avec autismeJamain, S., Quach, H., Betancur, C., Rstam, M., Colineaux, C., Gillberg, I. C., et al. (2003).Nat Genet, 34(1), 27-29.

Insertion dune Thymine

GAC -> TGA Codon stop coupant la

protine avant le domainetransmembranaire

Cytosine->Thymine

Arginine -> cysteine

dans un domaine de la

protine important pourla liaison avec les partenaires

pr-synaptiques



28/44

Rle des neuroligines et des

neurexines dans la synaptognse

Dean & Dresbach 2006 TINS

La neurexine, partenaire

prsynaptique des

neurologines, est galement

associe certains cas

dautisme.



29/44

Persico, A. M., & Bourgeron, T. (2006). Searching for ways

out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmentalclues. Trends in Neurosciences, 29(7), 349-358.


De nombreux gnes

impliqus dans la

synaptognse et le

fonctionnementsynaptique sont

associs lautisme.

Diffrents types de contributions


30/44

Diffrents types de contributions

gntiques(Devlin & Scherer, 2012)

Franck Ramus - 18/10/2012La proportion de cas expliqus par des mutations rares est constamment rvalue lahausse.

Actuellement: au moins 25%.

AutresAlllesBiologie

Allles


31/44

Envi

ronnemen

t

Perturbations

STS

Perturbations

amygdale

Perturbations

gyrus (para-)

cingulaire

Dficit

mentalisation

Dficit

perception

du congnre

Perturbations

de la

connectivit

neuronale

Dficit

fonctions

excutivesFaible

cohrence

centrale


Intrts

restreints,

attention

au dtail

Talents

Troubles des

interactions

sociales

Troubles de la

communication

Perturbations

cervelet

facteurs

gntiques

Problmes

dquilibre,

dmarche

bizarre

Activitsstrotypes

et rptitives


Dficit

de langage

gnes

synaptiques

Comportement

Cognition

Croissance

excessive du

nombre de

neurones

gnes migration

neuronale



32/44

Origines environnementales desdiffrences crbrales

La prdominance statistique de

facteurs gntiques nexclut en rien

linfluence de facteurs

environnementaux.



33/44

Facteurs non gntiques

Prouvs:

Agents viraux: rubole, cytomgalovirus

Agents toxiques: thalidomide, acide valproque

Facteurs prinataux: prmaturit, souffrance

Possibles: Traitement prnatal aux antidpresseurs (SSRI)

organophosphates (pesticides); interaction GxE.

Non prouvs ou rfuts:

Mercure, thimerosal (vaccin ROR).

Attitude des parents Dpression maternelle


Allles AutresAlllesSouffrances

prinatales

Biologie


34/44

Envi

ronnemen

t

gnes

synaptiques

facteurs

gntiques

Perturbations

STS

Perturbations

amygdale

Perturbations

gyrus (para-)

cingulaire

Dficit

mentalisation

Dficit

perception

du congnre

Perturbations

de la

connectivit

neuronale

Dficit

fonctions

excutivesFaible

cohrencecentrale


Intrts

restreints,

attention

au dtail

Talents

Troubles des

interactions

sociales

Troubles de la

communication

Perturbations

cervelet

Problmes

dquilibre,dmarche

bizarre

Activitsstrotypes

et rptitives


Dficit

de langage

Rubole

MCV

Thalidomide,

acide

valproque

gnes migration

neuronale

prinatales

Comportement

Cognition

Croissance

excessive du

nombre de

neurones


Lhtrognit des troubles du


35/44

L htrognit des troubles du

spectre autistique La plupart des tudes ci-dessus donnent des

rsultats moyens. Mais de plus en plus donnent des donnes

individuelles permettant de mesurer la

prvalence de ces rsultats au sein des TSA. Chaque individu est unique:

Possde une combinaison unique de facteursgntiques et environnementaux.

Possde un ensemble spcifique de diffrencescrbrales.

Possde un profil cognitif spcifique.

Avec de

grandes

tendances

gnralesFranck Ramus - 18/10/2012


36/44

Y a-t-il une diffrence qualitativeentre autisme de Kanner et TSA?



37/44

Aux niveaux cognitif et crbral

Les TSA prsentent les mmes phnotypes

que les autistes typiques, ventuellement

dans une forme attnue.

Aucune donne pouvant suggrer que lesTED-NOS forment une entit distincte.


E d d S h l l (2000)


38/44

Etude de Schultz et al. (2000)

Initial analyses of fMRI data employed both

subgroups, but because there were nosignificant subgroup differences on any fMRI

measure (P>.50 for all comparisons) subjects

were collapsed into 1 patient group for all

subsequent analyses (hereafter referred to as

the autism group).Franck Ramus - 18/10/2012

Croissance crbrale anormale pour tous les TSA


39/44

Courchesne et al. 2007NeuronFranck Ramus - 18/10/2012


40/44

Hritabilit

Hritabilit pour lautisme typique

(prvalence 0.4%): 59%

Hritabilit pour le TSA au sens large: 88%

Conclusion: les facteurs gntiques sous-

jacents expliquent mieux la transmission du

TSA que de lautisme typique.



41/44

Durand, C. M., Betancur, C., Boeckers, T. M., Bockmann, J., Chaste, P.,Fauchereau, F., et al. (2007). Mutations in the gene encoding the synaptic


42/44

scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum

disorders.Nat Genet



43/44

Classifications internationales Le DSM-V tiendra compte de lensemble

des donnes cognitives, crbrales etgntiques connues ce jour, suggrant un

continuum sur lensemble du spectreautistique.

Nouvelle catgorie diagnostique unique:

Autism Spectrum Disorder (TSA)

Il est probable que la CIM-11 fasse de

mme. Franck Ramus - 18/10/2012

Conclusions


44/44

Conclusions

Les personnes avec TSA sont caractrises par: Au niveau cognitif: des dficits, des particularits, desavantages.

Au niveau crbral: des diffrences, certaines

clairement de nature pathologique, dautres pasncessairement.

Les deux niveaux sont en lien trs troit.

Certaines de ces diffrences crbrales sont trsprcoces (prnatales).

Elles sont dues la fois des facteurs gntiques (70%)

des facteurs environnementaux (30%;essentiellement biologiques et pr- ou prinataux).

Malgr lhtrognit des profils, les TSA forment

une catgorie diagnostique cohrente.Franck Ramus - 18/10/2012

Documents

Hypothèses Neurodéveloppementales De L'Autisme