Identification de nouveaux gènes impliqués

dans la déficience intellectuelle par séquençage haut-débit d’ADN et d’ARN

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)

Lab. Diagnostic Génétique - Hôpitaux Universitairesde Strasbourg

Francesca Mattioli, Jean-Louis Mandel, Amélie Piton

Colloque Fondation Maladies Rares – 7 mai 2019 – Collège de France, Paris

Vissers et al., 2016

Plus d’un milliers de genes impliqués

Gonzalez-Mantilla et al., 2016

Déficience

intellectuelle DI

Troubles du spectre

autistique TSA

Epilepsie développementale

EPI

Les troubles du neurodéveloppement

Les formes monogéniques

Cohorte de > 1,500 individus avec DI/TSA analysée par HTS

25%

8%

Investigations génétiques chez les patients

> 1,500 individus

Diagnostic moléculaire

Compréhension de la

physiopathologie

25%

14% VUS (variants de signification inconnue)

Non résolus

Mutations pathogènes

Trio whole exome sequencing (WES)

Investigations génétiques chez les patients

validations génétiques et fonctionnelles

70% de novo variants

Cohorte de > 1,500 individus avec DI/TSA

Séquençage ciblé 200-550 gènes

25%

14%Non résolus

31%

23%

Variant of unknown significance (VUS)

Investigations génétiques chez les patients

Trio WES puis trio-pooled WES: ~150 patients

Nouveaux gènes de DINOVA2, NARS, UNC13A, etc

Non résolus

Known/recently described ID genesGTPBP3, ALG8, KLHL15, PURA, etc

Pathogenic mutations

Genes de signification inconnue (GUS)

validations génétiques et fonctionnelles

25%

14%Non résolus

Investigations génétiques chez les patients

31%

23%

Non résolus

Simplex/Trio whole genomesequencing (WGS)

RNA sequencing

Validation sur mutations connues

Mutation pathogènes identifiées (WGS, RNAseq):

Ind 1 - DDX6 (WES, WGS, RNAseq)Ind 2 - MIPEP (WES, RNAseq), etc

28%

12%57%

3%

+

Expression des gènes DI:

25%

14%Non résolus

Conclusions – la DI et l’ère post-exome

31%

23%

Non résolus

Mutations codantes manquées/mal interprétées

WGSRNA sequencingNGM

Trio WES

Identifier de nouvelles mutations/gènes/mécanismes

Mutations introniques profondes, régulatrices, etc?

Formes plus complexes

Ex: NOVA2

Reclasser les variants de signification inconnue (VUS)

Ciblé, simplex WES

?

Mutations autres (expansions, variants structuraux, éléments mobiles, etc)

Jean-Louis MandelJamel Chelly

Francesca MattioliAngélique QuartierJérémie Courraud& other members

Team « Genetics and pathophysiology of neurodevelopmental and epileptogenic disorders »

CREGEMES

Bénédicte GérardClaire FegerElsa NourrissonCéline Cuny& all members

Genetic diagnostic lab

Patients & families

Plateform « microarrays and deep sequencing »

Bernard Jost, Christelle Thibault, Stéphanie Le Gras, Céline Keime, Serge

Vicaire, Matthieu Jung, Damien Plassard

Other medical geneticistsBertrand Isidor (Nantes)Nolwenn Jean, Fred Tran-Mau Them (Dijon), etc

Medical genetics

Hélène Dollfus& all members

Cloning plateform and culture service

Paola Rosolillo, Betty Heller & all members

Remerciements

IGBMC collaborators

Gaëlle HayotChristelle Golzio

Nicolas CharletChantal Sellier

Alexandra Benchoua (Istem)

External collaborators

Jean Muller (U1112)Véronique Geoffroy (U1112)