Imagerie métabolique et fonctionnelle des tm cérébrales

Imagerie métabolique et fonctionnellein vivo des tumeurs cérébralespar tomographie à émission de positons

JM Derlon

Résumé. – La tomographie par émission de positons permet de mesurer, in vivo, la distribution dans lesdifférentes parties d’un organe d’une molécule radiopharmaceutique identique ou analogue à un marqueurd’une voie métabolique ou d’un système pharmacologique au sein de cet organe. Cette molécule est le plussouvent injectée par voie intraveineuse. L’imagerie métabolique par tomographie par émission de positonsapporte donc des informations fonctionnelles qui sont souvent complémentaires des informationsanatomiques ou morphologiques obtenues par la tomodensitométrie, l’imagerie par résonance magnétique,voire même l’examen histologique d’un prélèvement biopsique. Dans le cas des tumeurs cérébrales, lesparamètres métaboliques dont l’exploration par tomographie par émission de positons s’est à ce jour révéléela plus riche d’informations ayant une incidence clinique, sont la consommation de glucose (habituellementmesurée en utilisant le 18-fluorodéoxyglucose) et la captation d’acides aminés (utilisant le plus souvent la11C-méthionine). Les principales indications de la tomographie par émission de positons en neuro-oncologieclinique sont : le bilan initial d’un gliome présumé de bas grade, confirmé ou non par biopsie stéréotaxique,afin d’orienter le diagnostic de lignée cellulaire, de grade et d’évolutivité ; l’évaluation de l’importance durésidu postopératoire après chirurgie d’exérèse de la tumeur ; l’évaluation précoce de la réponse tumorale à laradiothérapie et/ou la chimiothérapie ; le diagnostic différentiel entre récidive tumorale ou lésioncytotoxique ; l’identification d’une progression d’un bas grade vers un grade anaplasique lors du suivispontané ou après traitement.© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : tomographie à émission de positons, tumeurs cérébrales, gliomes, imagerie métabolique, neuro-imagerie fonctionnelle.

Introduction

Malgré leur rôle important en neuro-oncologie clinique, lesméthodes d’imagerie anatomique (ou morphologique) partomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique(IRM) n’apportent souvent qu’une réponse incomplète à desquestions pratiques aussi importantes que celles-ci : quelle est lanature histologique de la tumeur ? son grade ? son pronostic ? quellesera sa réponse au traitement institué ? La biopsie stéréotaxiquepermet habituellement d’établir le diagnostic histologique et enparticulier celui de la lignée cellulaire tumorale, parfois aussi legrade histopronostique. Cette dernière information est cependantdavantage sujette à caution, dans la mesure où le prélèvement n’aporté que sur une toute petite fraction du volume tumoral. D’autrepart, la biopsie est un geste invasif, qui ne peut être répété denombreuses fois durant le suivi du patient. Enfin, la proliférationtumorale a des caractéristiques biochimiques et métaboliques quin’ont pas d’expression morphologique, mais dont la connaissanceest susceptible de mieux cerner les réponses pratiques évoquées ci-dessus. La tomographie par émission de positons (TEP) est lapremière et reste l’une des principales méthodes permettant demesurer in vivo, de manière non invasive et itérative, certaines deces caractéristiques.

Jean-Michel Derlon : Professeur des Universités, service de neurochirurgie, centre hospitalier universitaire deCaen, avenue de la Côte-de-Nacre, 14033 Caen, France.

Principes de la tomographiepar émission de positonsLa TEP [36] utilise l’injection (habituellement par voie intraveineuse)d’une molécule qui est intégrée dans un processus physiologique,une voie métabolique ou une liaison pharmacologique, dont elle estun « traceur ». Ce traceur est radioactif (c’est donc unradiopharmaceutique, terme utilisé même si la molécule est dénuéede toute propriété pharmacologique). Durant sa synthèse, un isotopeémetteur de positons a été en effet substitué à l’un des atomesstables constitutifs de la molécule. La concentration tissulaire dutraceur au niveau cérébral est mesurée par un système de détectionexterne, la caméra à positons. La caméra est constituée par unensemble de détecteurs disposés en « couronne » (ou animés d’unmouvement circulaire) autour de l’organe exploré (la tête du patientdans le cas qui nous concerne, mais les mêmes mesures peuventaussi être faites au niveau d’autres organes, voire du corps entier).Le nombre de coupes tomographiques réalisées dépend du type decaméra utilisé, il est maintenant couramment supérieur à 30. Larésolution spatiale est également variable, se situant autour de 5 mmdans les caméras de dernière génération.Par rapport à la tomographie d’émission monophotonique (TEMP),la TEP a deux avantages principaux :

– l’énergie des photons émis par l’annihilation des positons : chaquedésintégration donne naissance non pas à un seul mais à deuxphotons (se propageant à 180° environ l’un de l’autre), qui ontchacun une énergie élevée (511 keV), de sorte que leur absorption(ou atténuation) dans les tissus est faible ; la plus grande partie de

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Derlon JM. Imagerie métabolique et fonctionnelle in vivo des tumeurs cérébrales par tomographie à émission de positons. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et MédicalesElsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Neurologie, 17-210-A-50, 2001, 10 p.

l’émission photonique est ainsi détectée, d’où une sensibilité élevéede la méthode et la possibilité d’une quantification fiable de laconcentration tissulaire du traceur, aussi bien en profondeur qu’à lasurface de l’organe ;

– les propriétés des isotopes émetteurs de positons : les émetteurs depositons utilisés sont des isotopes des atomes constitutifs desmolécules organiques ; leur substitution à ces derniers garde doncintactes les propriétés biologiques et pharmacologiques de cesmolécules, ce qui n’est pas le cas habituellement lors du marquagepar des émetteurs gamma. Ces isotopes ont une période (ou demi-vie) radioactive courte : 2 minutes pour l’oxygène 15 (15O),10 minutes pour l’azote 13 (13N), 20 minutes pour le carbone 11 (11C)et 2 heures pour le fluor 18 (18F). La radioactivité reçue par le patientlors de chaque examen est donc faible (à titre de comparaison, lapériode du technétium 99, couramment utilisé en TEMP, est de6 heures), ce qui autorise la répétition des examens. En revanche, lamolécule n’est plus détectable si elle est injectée trop longtempsaprès sa synthèse. La production des isotopes (par un cyclotron) etdes radiopharmaceutiques (par un laboratoire de radiochimie) doitdonc s’effectuer sur le site même où a lieu l’examen, ou à faibledistance (la durée de transport ne doit pas excéder 2 heures) dans lecas d’une molécule marquée par du 18F.Deux types d’images métaboliques quantifiées peuvent êtregénérées. Dans tous les cas, on obtient la concentration tissulaire dutraceur, exprimée en nanocuries par millilitre (nCi/mL) de tissu, ouen nanomoles par millilitre (nmol/mL). Dans certains cas, on peutdéterminer, sur un modèle animal, la relation mathématique existantentre la fixation tissulaire du traceur et la concentration de lamolécule endogène dont il est l’analogue. On peut alors, en prenanten compte non seulement la concentration tissulaire duradiopharmaceutique (mesurée par la caméra à positons) mais aussisa concentration plasmatique et celle de la molécule endogène, ainsique les relations mathématiques précédemment définies, établir des« images modélisées ». Ces images modélisées sont alorsl’expression graphique (par référence à une gamme de gris ou uneéchelle de couleurs) non plus de la concentration locale duradiopharmaceutique, mais du paramètre physiologique exploré(consommation de glucose par exemple).Les principaux objectifs de la TEP en neuro-oncologie, que cherchentà atteindre les programmes de recherche et les protocolesdiagnostiques, sont les suivants : définir les relations existant entreparamètres métaboliques et nature histologique de la tumeur ;établir les corrélations existant entre paramètres métaboliques,évolutivité tumorale et pronostic (grading) au sein d’une mêmevariété histopathologique ; évaluer les modifications métaboliquesprécoces induites par le traitement et les corréler avec la réponseclinique et anatomique tardive ; durant la surveillance d’un patientdéjà traité, faire la part entre modifications cliniques ouradiologiques induites par une récidive et modifications post-thérapeutiques non spécifiques ; clarifier les mécanismes sous-tendant la croissance tumorale et identifier les facteurs susceptiblesde l’inhiber.Nous verrons quelles réponses la TEP a déjà apporté dans le cadredes objectifs définis précédemment, et quel support elle peutapporter à la prise en charge pratique des tumeurs cérébrales. Lescinq premiers paragraphes abordent les grands paramètresphysiologiques que permet d’explorer la TEP. Le dernier paragrapheest consacré à la contribution de cette méthode à la pratique clinique.

Perfusion et métabolisme oxydatif

Plusieurs travaux expérimentaux ont montré que la croissancetumorale en général, et celle des gliomes en particulier, est associéeà une prolifération endothéliale et capillaire, elle-même stimulée pardes facteurs angiogéniques que produisent les cellules tumorales [38].De plus, la nécrose centrotumorale, fréquemment observée dans lesgliomes anaplasiques lorsqu’ils ont atteint un volume suffisant, alongtemps été attribuée à une ischémie tissulaire se développant en

dépit de cette hypervascularisation. Les données précédentes ontconduit à l’hypothèse d’une certaine corrélation entre la croissanced’un gliome et l’importance de sa perfusion. D’autre part, on asupposé que les conditions d’apport et d’utilisation de l’oxygène parla tumeur interféraient avec sa croissance et la survenue de sanécrose, que ce soit spontanément ou à la suite d’un traitement.La TEP permet d’étudier les paramètres physiologiques impliquésdans les mécanismes précédents [20]. La perfusion tissulaire peut êtreexplorée par la mesure du débit sanguin cérébral et tumoral régional(DSCr, exprimé en mL/100 g de tissu/min) en marquant l’eauplasmatique, qui est une molécule diffusible, par des traces de 15O.L’eau marquée, H2

15O, est habituellement produite par inhalationcontinue d’air contenant des doses traceuses de C15O2 qui, au niveaudes capillaires pulmonaires, transfère son 15O selon la réaction :

C15O + H2O → H215O + CO2

Le volume sanguin cérébral et intratumoral régional (VSCr, expriméen mL/100 g de tissu) peut être obtenu en marquant les hématiespar inhalation de traces de C15O. Enfin, l’inhalation continue dedoses traceuses de 15O2 permet la mesure de la fraction d’oxygèneextraite par les tissus (OEF) et de leur consommation d’oxygène(cerebral metabolic rate of oxygen [CMRO2]). De nombreuses études[2, 5, 32] ont permis d’établir les conclusions suivantes :

– le DSC est plus faible dans le tissu tumoral que dans le tissucérébral sain, mais avec des variations individuelles qui ne sont pascorrélées avec la nature ni le grade histologiques ;

– le VSC est également variable, mais présente un certain degré decorrélation avec le grade histologique, étant plus élevé dans lesgliomes anaplasiques que dans ceux de bas grade ;

– dans tous les cas, l’OEF (et la CMRO2) est plus faible dans latumeur que dans le cerveau sain, et n’est pas corrélée avec le gradehistologique. Cette dernière observation est intéressante car, d’unpoint de vue physiologique, elle tend à montrer que les tumeurscérébrales ne sont jamais en situation d’ischémie, puisque leurconsommation d’O2 est très inférieure à sa biodisponibilité régionale,et qu’elles sont au contraire dans une situation de « perfusion deluxe ».

Consommation de glucose

Des études déjà anciennes sur cultures cellulaires [21, 45] ont montréque les tumeurs malignes avaient une augmentation de la glycolyseconduisant à la voie du lactate et non à la voie aérobie du cycle deKrebs, en raison de leur faible utilisation d’O2. La mesure de laconsommation de glucose cérébrale (CMRGlu) et tumorale est faitehabituellement en utilisant un analogue du glucose, le18-fluorodéoxyglucose (18FDG), dont le transport entre plasma ettissu et le métabolisme ont, avec ceux du glucose endogène, desrelations mathématiques bien établies [41], permettant de faire unemesure quantitative absolue du paramètre physiologique lui-même(exprimé alors en mg ou en mmol de glucose consommé par 100 gde tissu/min). Toutefois, en oncologie, les informations obtenues parune mesure semi-quantitative et donc relative, établissant le ratio deconcentration tissulaire du radiopharmaceutique entre la tumeur etle tissu cérébral présumé sain, sont souvent mieux corrélées auxparamètres pertinents (notamment grade histologique et médianede survie) que celles obtenues à partir des valeurs absolues duparamètre [42]. De nombreuses études ont montré que, dans le casdes astrocytomes, il existait une corrélation entre la CMRGlu,absolue mais plus encore relative, et le grade histologique de lalésion [16] : les astrocytomes de bas grade ont une CMRGlu plus faibleque celle de la substance blanche normale (laquelle est elle-mêmetrois fois plus faible que celle de la substance grise normale), alorsque les glioblastomes ont une CMRGlu qui peut atteindre oudépasser celle de la substance grise normale. Au sein d’un mêmegrade histologique, il a été montré que le pronostic étaitsignificativement corrélé au ratio de concentration de 18FDG entretumeur et tissu sain (RT/S). Avec la méthode d’analyse proposée par

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deux équipes différentes [27, 35], les patients dont le ratio RT/S estsupérieur à 1,4 ont une médiane de survie environ quatre fois pluscourte que ceux dont le ratio est inférieur à ce seuil. Comme nous leverrons (cf infra), ce type de constatation ne signifie pasnécessairement que les informations histologiques soient erronéesou imprécises, mais parfois sans doute qu’elles sont trop parcellaires,notamment dans le cas de biopsies stéréotaxiques orientéesuniquement sur des données anatomiques. Dans le cas desoligodendrogliomes, des travaux récents [12] ont montré qu’il existaitaussi une corrélation entre captation relative du 18FDG et gradehistologique : les tumeurs anaplasiques (grade III de l’Organisationmondiale de la santé [OMS]) ont une captation significativementplus élevée (p < 0,01) que les tumeurs de bas grade (grade II del’OMS). Nous discuterons (cf infra) des différences entre gliomes desdeux lignées cellulaires, astrocytaire et oligodendrogliale. Enfin, bienqu’il s’agisse là d’un chapitre plus sujet à controverse, on a rapportéune corrélation entre captation de 18FDG et présence de critèresd’anaplasie également dans le cas des méningiomes [15].

Captation des acides aminés

Les observations réalisées in vitro suggèrent qu’il existe une relationentre croissance tumorale d’une part, captation et utilisation desacides aminés (AA) d’autre part. Ceci est particulièrement vrai pourles AA neutres, dont il n’existe pas de production endogène, et quisont apportés au tissu cérébral par des mécanismes de transportconsommateurs d’énergie. On a ainsi montré que la croissance d’uneculture de cellules tumorales était inhibée lorsque l’on supprimait laméthionine du milieu de culture [23, 46]. Le choix de l’AA traceurrepose sur deux exigences, qui ne sont pas nécessairementcompatibles l’une avec l’autre : d’une part la facilité et lareproductibilité de sa synthèse radiochimique, permettant sonutilisation en routine clinique ; d’autre part la bonne connaissancedes voies métaboliques auxquelles s’intègre le traceur une fois dansles tissus, et la possibilité d’en modéliser l’utilisation. La 11C-L-leucine [37] et la 18F-fluorotyrosine [7] satisfont probablement à lapremière exigence, au moins dans le tissu cérébral sain, mais lamodélisation de leur métabolisme dans le tissu tumoral reste à cejour difficile et controversée. En pratique, on donne donc la primautéà la première exigence, à laquelle satisfait pleinement la 11C-L-méthyl-méthionine (11C-MET), dont la synthèse a été l’une despremières décrites [8]. La captation et l’utilisation locale de 11C-METest définie par référence à la dose totale injectée, ou à l’utilisationpar une zone tissulaire cérébrale (présumée saine) de référence. La11C-MET est cependant beaucoup moins couramment utilisée que le18FDG, avant tout pour des raisons économiques : en raison de lacourte période du 11C (20 min), on ne peut explorer qu’un ou deuxpatients avec la dose obtenue lors d’une radiosynthèse, tandis quele 18F (2 heures de période) utilisé pour le marquage du FDG permetd’explorer quatre à cinq patients avec une seule radiosynthèse, aubesoin même dans un laboratoire situé à une certaine distance.Comme nous le verrons, la 11C-MET est pourtant un traceur plusefficace que le 18FDG en neuro-oncologie. Plusieurs travaux ontmontré que de nombreuses tumeurs cérébrales ont une captationd’AA supérieure à celle du cerveau sain. Dans le cas desastrocytomes, une corrélation a été montrée entre cette captation etle grade histopathologique [11]. Des travaux plus récents (cf infra) ontmontré des différences hautement significatives de captation de11C-MET entre diverses variétés de tumeurs cérébrales, différencesdont nous verrons l’incidence pratique potentielle.

Métabolisme des acides nucléiques

L’intérêt pratique potentiel d’une mesure in vivo de l’incorporationdes acides nucléiques à l’acide désoxyribonucléique (ADN) descellules tumorales est indiscutable, puisqu’elle permettrait deconnaître de façon itérative et non invasive (ce qui n’est pas le casdes prélèvements nécessaires à l’analyse par biologie moléculaire)

un paramètre directement lié à la croissance tumorale. Deux traceursont été particulièrement proposés : la 18F-fluorodéoxyuridine, quipénètre dans la plupart des tumeurs gliales, paraît être un bonmarqueur de la synthèse d’ADN dans les modèles expérimentaux eta une captation corrélée au grade histologique dans les gliomeshumains [26] ; la 11C-thymidine qui a été surtout utilisée dans desmodèles expérimentaux et pour l’exploration de tumeursextraneurales [31], alors que son utilisation préliminaire dans lesgliomes humains ne semble pas montrer de corrélation entre lacaptation du traceur et le grade histologique. Dans les tumeursrécidivantes, la captation de 11C-thymidine paraît mieux corrélée àla croissance tumorale que celle du 18FDG [43].

Autres paramètres

De nombreux autres paramètres physiologiques ont été explorés parla TEP en neuro-oncologie, avec des résultats d’un intérêtscientifique ou pratique très variable. Nous en faisons un parcoursrapide, renvoyant le lecteur à une autre revue [10] pour davantage dedétails et les références bibliographiques appropriées. La barrièrehématotissulaire (BHT), concept plus général que celui de barrièrehématoencéphalique, peut être explorée : par le gallium 68 (68Ga)qui se lie à la transferrine plasmatique, et marque donc laperméabilité aux protéines de poids moléculaires élevé, quelle quesoit la viabilité du tissu sous-jacent ; par le 68Ga-EDTA (éthylène-diamine-tétra-acétique) ; par le rubidium 82 qui, tout comme lepotassium, ne pénètre dans les tissus que si la BHT est perméableaux petites molécules et que les cellules sont viables (permettantdonc théoriquement la distinction entre nécrose et tumeur active).L’équilibre acidobasique et le pH tumoral sont des paramètres dontplusieurs travaux expérimentaux ont souligné l’importance dans lacroissance tumorale et la réponse aux agents thérapeutiques. En TEP,le pH tissulaire est mesuré en administrant un acide faible - tels le11CO2 ou le 11C-DMO (diméthyloxazolidine dione), qui passe la BHTmais ne s’accumule dans les tissus que lorsque leur pH est supérieurà celui du plasma. Quelques études ont ainsi montré que le pHtissulaire des gliomes était, en fait, plus alcalin que celui du tissucérébral normal. L’expression des récepteurs par les tumeurscérébrales n’a pas encore donné lieu à des publications autres quepréliminaires, dans la mesure où l’on connaît encore mal les relationsexistant entre cette expression – telle qu’elle a pu être déterminée invitro sur des prélèvements chirurgicaux – et le pronostic ou laréponse au traitement. Les récepteurs périphériques auxbenzodiazépines, dont la densité régionale peut être mesurée par le11C-PK11186, sont absents du tissu cérébral normal, mais sontabondants au niveau des astrocytomes. Ils sont cependant peuspécifiques des processus tumoraux, puisqu’ils sont aussi exprimésdans la gliose réactionnelle qui circonscrit des lésions inflammatoiresou ischémiques. Dans le cas des tumeurs suprasellaires, la mesurede la fixation du 11C-L-deprenyl permet de différencier les adénomeshypophysaires non sécrétants, qui ont une forte captation de celigand de la monoamine oxydase B, des méningiomes dans lesquelsil se fixe au contraire très faiblement [3]. L’étude du métabolisme despolyamines s’est révélée décevante, lorsque l’on a constaté que la11C-putrescine ne franchissait pas la barrière hématoencéphalique etavait une fixation non spécifique sur les tissus cicatriciels comme lestissus tumoraux, et qu’en tout état de cause, la putrescine exogènen’était pas incorporée au métabolisme des polyamines endogènes.La mesure de la concentration intratumorale des droguesantimitotiques et de leur pharmacocinétique a porté sur diversagents, tels que nitroso-urées et cisplatine. Mais le petit nombre depatients explorés n’a pas permis de mettre en évidence une relationclaire entre la concentration locale de la drogue et la réponse cliniqueet radiologique à son administration thérapeutique.Au travers des paragraphes précédents, il apparaît clairement que,parmi tous les traceurs disponibles en TEP neuro-oncologique, seulun très petit nombre s’est à ce jour révélé adapté à des investigationscliniques d’envergure. En pratique, ce sont le 18FDG et la 11C-METqui sont utilisés et qui ont apporté des informations notablement

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complémentaires de celles qui peuvent être obtenues par l’imagerieanatomique. Ce sont donc les résultats de ces investigations quenous allons aborder maintenant.

Contribution de la tomographiepar émission de positons à la prise encharge clinique des tumeurs cérébralesLa TEP peut, dans certaines situations cliniques, être un outilcomplémentaire des méthodes neuroradiologiques et histologiques,permettant de mieux établir le diagnostic de nature et le pronosticgénéral de la tumeur, de prédire puis évaluer sa réponse autraitement, enfin de différencier la récidive d’autres processus durantl’évolution.

VALEURS DIAGNOSTIQUES ET PRONOSTIQUES

La valeur d’un paramètre métabolique donné n’est pas spécifiqued’un type tumoral donné. Par exemple, des valeurs élevées decaptation d’AA s’observent aussi bien dans un méningiome, un

schwannome ou un oligodendrogliome de bas grade, que dans unastrocytome anaplasique, un glioblastome, une métastase, voire unabcès [24] ou la périphérie d’un hématome subaigu [40]. De mêmea-t-on observé une forte consommation de glucose dans différentstypes de tumeurs cérébrales malignes, primaires ou secondaires,mais également dans des abcès [40] ou des hématomes subaigus nontumoraux [14]. C’est seulement en confrontant les paramètresmétaboliques d’un côté, avec les données cliniques, radiologiques ethistopathologiques de l’autre, qu’un diagnostic fiable peut êtreétabli. Chaque paramètre, considéré indépendamment des autres,peut conduire à des conclusions erronées, tant sur le plandiagnostique que pronostique. Ainsi, la biopsie stéréotaxique peut-elle être en défaut [6, 18], particulièrement pour établir le grade correctde lésions qui sont très hétérogènes. Leur exploration radiologiquen’apporte pas toujours les indications qui permettraient d’enprélever la zone la plus anaplasique. Au contraire, on a montré quela TEP permettait de définir, avec une grande fiabilité, la zone laplus agressive de la tumeur, qui est celle dont le métabolisme est leplus élevé, même si elle ne fixe pas le contraste ou le gadolinium. Àl’inverse, il peut y avoir captation de contraste dans des zones

1 Astrocytome de bas grade. Patient de 37 ans, suivi de-puis 3 ans pour une tumeur insulaire gauche découverte audécours d’une crise d’épilepsie généralisée.

A, B, C. L’imagerie par résonance magnétique (IRM)(A) montre une lésion hypo-intense en T1, nese rehaussant pas après injection de gadolinium.Le métabolisme a été échantillonné au sein d’une régiond’intérêt tumoral identifiée sur plusieurs plansde coupe et délimitée à partir de l’IRM 3D puis copiéesur les cartes de captation de 11C-méthionine (C) et de18FDG (B).D. Le rapport (ou ratio) tum/sain de captationdu traceur entre chaque élément de volume de la régiontumorale et sa captation moyenne au sein d’un volumetissulaire identique échantillonné en zone saine est re-porté sur des histogrammes : en abscisse, la distribu-tion des ratios de part et d’autre de la valeur 1 (pour la-quelle le métabolisme de la tumeur est par définitionidentique à celui du tissu sain), et en ordonnée,le pourcentage de volume tumoral dans lequel on me-sure les différents ratios. À partir des valeurs corres-pondant à ces histogrammes, on peut définir,pour chaque tumeur et chaque traceur, une valeurmoyenne de ratio de captation, une valeur maximale(définissant en principe la partie la plus agressive de lalésion), une valeur minimale, et une dispersion des va-leurs (indiquant le caractère homogène ou au contrairehétérogène du métabolisme tumoral). Dans le cas pré-sent, on constate que le métabolisme glycolytique tu-moral (carte du FDG) est plus faible que celui du tissusain, tandis que la captation de méthionine est sensible-ment identique dans les deux régions. Une exérèse tu-morale subtotale a été pratiquée sous anesthésie locoré-gionale avec monitorage peropératoire du langage(dénomination d’objets). L’examen de la pièce opéra-toire a conclu à un astrocytome microkystique degrade II (OMS).% vol tum : pourcentage du volume de la tumeur ; ra-tio tum/sain : ratio tumeur/tissu sain ; FDG : 18-fluorodéoxyglucose ; MET : 11C-méthionine.

*A

*B

*C

*D



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lésionnelles qui ne sont pas tumorales [30]. Dans le cas d’une tumeurdont les caractères cliniques, et surtout radiologiques (lésionhypodense, hypo-intense en T1, hyperintense en T2, ne prenant pasle contraste ni le gadolinium, n’exerçant qu’un effet de masse discret,et présentant éventuellement des calcifications), sont évocateursd’un gliome de bas grade, la TEP associant FDG et MET permetd’orienter le diagnostic avec une forte probabilité dans le sens d’unastrocytome (fig 1) ou d’un oligodendrogliome (fig 2) [13] . En effet, ilexiste dans les deux variétés tumorales, par rapport au tissu sain,un hypométabolisme glycolytique, mais qui est plus prononcé dansle cas des astrocytomes ; la captation de méthionine, elle, est voisinede la normale dans les astrocytomes, mais très franchementaugmentée dans les oligodendrogliomes, dans un rapport auxvaleurs du tissu sain qui excède toutefois rarement 1,4 en moyenneet 2,5 au maximum. Si la biopsie stéréotaxique d’un gliome présuméde bas grade conclut à un astrocytome, la réalisation d’un examenpar TEP et FDG peut en définir le pronostic. En effet, plusieurstravaux déjà cités (cf supra) ont montré que, dans une mesurepartiellement indépendante du grade établi par l’histologie, il existeun seuil de ratio de captation au-delà duquel la médiane de survieest significativement plus courte. Dans le cas d’unoligodendrogliome, la réalisation d’un examen par TEP et 11C-METpermet semblablement d’établir le grade et le pronostic [12] : lacaptation de méthionine des tumeurs anaplasiques (fig 3) estsignificativement plus élevée (p < 0,0001) et plus dispersée que celledes tumeurs de bas grade, avec un faible recouvrementinterindividuel des valeurs tant moyennes (ratios de 1,82 et 1,26pour chaque population tumorale respectivement) que maximales(ratios de 4,00 et 2,20), ces différences étant hautement corrélées aupronostic. Dans le cas des tumeurs de la base, la mesure de captationde 11C-MET permet de différencier méningiome et schwannome [33] :le rapport de captation entre tumeur et cervelet sain est en moyennede 3,63 pour le premier groupe, de 1,48 pour le second, sansrecouvrement des valeurs individuelles. Dans le cas desméningiomes, une corrélation positive a pu être établie entre lacaptation de 11C-MET avec les marqueurs immunohistochimiquesde prolifération [25], de même qu’entre la captation de 18FDG et lerisque de récidive [15].

ÉVOLUTION DE LA RÉPONSE AU TRAITEMENT

L’imagerie anatomique n’apporte parfois que des informationsambiguës ou excessivement différées sur l’efficacité d’unethérapeutique donnée. Une estimation plus précise et précoce de ceparamètre permettrait sans doute des ajustements thérapeutiquesplus efficaces que ce n’est souvent le cas actuellement. Pouridentifier un résidu tumoral après exérèse chirurgicale, on a soulignél’intérêt de réaliser un scanner ou une IRM avec injection, dans les48 heures qui suivent l’intervention. Outre le fait que cette méthoden’a d’intérêt que pour les tumeurs qui prenaient le contraste enpréopératoire, ce qui n’est pas le cas de la plupart des gliomes debas grade, une étude a montré que, après lobectomie pour résectiond’un foyer épileptogène non tumoral, on observait parfois une prisede contraste le long des berges de la cavité [29], démontrant lamédiocre spécificité de ce paramètre. Au contraire, on n’observe pasd’hypercaptation de 18FDG le long des berges de la cavité d’exérèsed’une lésion non tumorale [22]. Dans le cas de tumeurs ayant, avantl’intervention, une hypercaptation de 11C-MET, la persistance d’unezone de fixation anormale du traceur au décours de l’exérèse signepratiquement l’existence d’un résidu tumoral. L’étude desmodifications métaboliques précoces induites par la radiothérapieet la chimiothérapie est justifiée par plusieurs modèlesexpérimentaux qui montrent que les modifications du volumetumoral sont précédées par des modifications métaboliques trèsprécoces. Ces modifications concernent la perfusion, le métabolismeglycolytique, la captation d’AA, et la synthèse d’ADN, mais elles nese produisent pas simultanément, dépendant notamment duprotocole utilisé [1, 28]. Les travaux cliniques cherchant à corréler detelles modifications avec la réponse clinique tardive sont encore peu

nombreux, contrairement à ce qui a été fait en oncologie générale.Citons toutefois l’utilisation du 18FDG, dont tantôt la diminution decaptation [39] et tantôt son augmentation paradoxale [9] aprèstraitement par nitroso-urées a été corrélée à une bonne réponseclinique. Récemment [4], une étude prospective a étudié la

2 Oligodendrogliome de bas grade. Patiente de 15 ans, présentant depuis 1 an descrises comitiales à type d’absences et d’hallucinations olfactives, devenant de plus enplus fréquentes malgré le traitement (jusqu’à dix crises par jour) et provoquant d’im-portantes difficultés scolaires.

A, B, C. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré une lésion expan-sive insulaire gauche, hypo-intense en T1, non rehaussée par le gadolinium (A),n’exerçant qu’un discret effet de masse. La tomographie à émission de positons(TEP) avec le 18FDG (B) montre que la tumeur (dont les limites anatomiques ontété tracées à partir de l’IRM 3D) a un net hypométabolisme glycolytiquepar rapport au tissu sain (dont les limites ont été également définies à partirde l’IRM 3D), bien apparent sur l’histogramme. La TEP avec la 11C-méthionine(C) montre au contraire une très nette hypercaptation de méthionine.D. Ce profil métabolique était très évocateur d’un oligodendrogliome de bas grade,diagnostic confirmé par l’examen de la pièce d’exérèse chirurgicale obtenue 2 moisaprès l’examen par TEP (D). % vol tum : pourcentage du volume de la tumeur ;ratio tum/sain : ratio tumeur/tissu sain ; FDG : 18-fluorodéoxyglucose ; MET :11C-méthionine.

*A

*B

*C

*D



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consommation de glucose tumorale (MRGlu) avant puis 14 joursaprès cure de temozolomide chez neuf patients ayant un gliomeanaplasique récidivant, en confrontant les modificationsmétaboliques à la réponse objective à 8 semaines. Les bonnesréponses ont été observées chez les patients qui avaient les valeurspréthérapeutiques de MRGlu les plus élevées, et chez qui la MRGlua baissé de plus de 25 % dans les zones tumorales les plus activesmétaboliquement. Ces résultats sont encore très fragmentaires, et nepermettent pas de considérer que la valeur de la TEP commemarqueur prédictif de la réponse à la radiochimiothérapie soitpleinement établie, ni son utilisation systématique recommandéedans cette indication. De nouvelles études, portant sur despopulations tumorales beaucoup mieux circonscrites et définies, sontnécessaires avant que des propositions pratiques claires ne puissentêtre énoncées.

DIFFÉRENCIATION DE LA RÉCIDIVE TUMORALEET DE LA RADIONÉCROSE OU AUTRE PROCESSUS

NON TUMORAL

Chez un patient ayant reçu de la radiothérapie pour une tumeurgliale, la survenue d’une aggravation clinique (par exemple, unefréquence accrue de crises comitiales), associée à des modificationsdes images en TDM ou IRM, pose parfois un délicat problème dediagnostic différentiel entre récidive tumorale et radionécrose oucicatrice gliale non spécifique. Ce diagnostic ne peut être établi defaçon fiable par l’imagerie morphologique [17, 19]. Dans lesastrocytomes anaplasiques et les glioblastomes, la mesure de laconsommation de glucose permet souvent de poser le diagnosticcorrect [34] : la présence d’un foyer hypermétabolique au sein de lalésion est en faveur d’une récidive, tandis qu’un hypométabolismeest vraisemblablement l’expression d’une lésion principalement ou

3 Oligodendrogliome anaplasique. Patient de 53 ans,hospitalisé en urgence au décours d’une première crise co-mitiale généralisée.

A. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) mon-tre une lésion expansive préfrontale droite avec effetde masse et rehaussement modéré et hétérogène par legadolinium.B, C, D. L’examen par tomodensitométrie par émissionde positons (TEP) montre (B), au pôle antérieur de latumeur, une hypercaptation limitée de 18FDG et unecaptation plus intense (cf histogrammes, en tenantcompte des différences d’échelle sur l’axe des abscisses),étendue et hétérogène de 11C-méthionine (C). Une exé-rèse de la tumeur a été pratiquée 2 mois après la TEP.L’examen histologique (D) a confirmé le diagnosticd’oligodendrogliome anaplasique.% vol tum : pourcentage du volume de la tumeur ; ra-tio tum/sain : ratio tumeur/tissu sain ; FDG : 18-fluorodéoxyglucose ; MET : 11C-méthionine.

*A

*B

*C

*D



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exclusivement nécrotique. Lors du suivi d’oligodendrogliomes oude gliomes mixtes, de bas grade ou anaplasiques, la 11C-MET est untraceur plus performant que le 18FDG : la présence d’un foyerd’hypercaptation de ce radiopharmaceutique est pratiquementtoujours associée à une récidive, tandis qu’une captation normaleou basse exclut cette hypothèse [44].

Spécificité de la tomographiepar émission de positons, méthodesalternatives et futurs développements

Deux méthodes sont susceptibles, tout comme la TEP, de compléteren neuro-oncologie les informations obtenues par les méthodesd’imagerie anatomique : la TEMP et la spectroscopie par résonancemagnétique (SRM) in vivo. La TEMP, aisément accessible dans laplupart des établissements hospitaliers, permet de différenciertumeur et nécrose par l’utilisation de traceurs tels que le thallium201 et le sestamibi, qui ne s’accumulent que dans les tissus dont lescellules sont viables, à condition que la BHT soit perméable, ce quien limite l’intérêt pratique aux gliomes anaplasiques – ou tout aumoins la majorité d’entre eux – mais exclut la quasi-totalité desgliomes de bas grade. La SRM, en revanche, est une technique qui aconsidérablement progressé ces dernières années, définissant unesémiologie métabolique très discriminante des tumeursintracrâniennes. Le recul est cependant insuffisant pour savoir si elleest susceptible de se substituer à la TEP, là où celle-ci apparaîtactuellement très performante, par exemple pour le diagnosticdifférentiel des gliomes de bas grade ou l’identification d’uneprogression vers un grade anaplasique, ni si elle a une résolutioncomparable pour la mise en évidence d’un processus pathologiquetrès localisé. Il est également trop tôt pour définir lescomplémentarités potentielles entre les deux méthodes.La TEP elle-même est susceptible de développements, par la miseau point de nouveaux traceurs spécifiques de divers paramètresimpliqués dans la croissance tumorale (angiogenèse, récepteurs,oncogènes), et par de nouvelles utilisations. Parmi celles-ci, lestechniques de neuronavigation 3D peropératoire, en fusionnant lesimages métaboliques avec les images anatomiques, permettent

d’ores et déjà de centrer la résection tumorale sur la partie la plusagressive de la lésion, et donc probablement d’en augmenter lasélectivité et l’efficacité.En résumé, nous recommandons les indications suivantes de la TEPen neuro-oncologie, qui nous paraissent les plus fondées au regarddes travaux publiés et de l’expérience des centres qui ont un accèslarge à cette technique.Pour les tumeurs extracérébrales (méningiomes, schwannomes) oules tumeurs manifestement malignes (glioblastomes, métastases,lymphomes…), l’intérêt de la TEP dans le bilan initial et le suivi dela lésion n’est pas évident. En particulier, puisque ce sont des lésionsdont la BHT est habituellement largement perméable, une TEMP authallium 201 peut orienter avec une assez bonne fiabilité lediagnostic différentiel entre nécrose postradique ou récidive.Pour les gliomes présumés de bas grade, l’intérêt de la TEP noussemble majeur à toutes les étapes de la prise en charge : lors dubilan initial, avant ou après biopsie stéréotaxique, afin d’orienter lediagnostic de lignée cellulaire (astrocytome ou oligodendrogliome)et le grade (bas grade ou anaplasique), la TEP étant complémentairedes autres investigations ; lors de la surveillance, qu’il y ait eu ounon un traitement « agressif », pour déceler la récidive ou laprogression vers un grade anaplasique d’une lésion initialement debas grade. À cet égard, une question souvent posée est celle de lafréquence avec laquelle on doit répéter les examens par TEP. Laréponse que nous proposons est la suivante : la TEP ne doit pas êtreprogrammée à date fixe, mais demandée lorsqu’il est nécessaire decomprendre les mécanismes d’une modification de lasymptomatologie clinique (souvent, il s’agit d’une augmentation defréquence des crises alors que le traitement anticomitial estinchangé) ou de l’imagerie anatomique (augmentation de volume,apparition d’une prise de contraste) et, ainsi que cela est illustré(fig 4, 5), dans la recherche d’un résidu tumoral après exérèsechirurgicale, la TEP étant infiniment plus sensible et spécifique quetoutes les méthodes d’imagerie morphologique, voire que la biopsiestéréotaxique.Un dernier point doit être souligné : le choix duradiopharmaceutique. En effet, il apparaît clairement que dans lesgliomes, la 11C-méthionine apporte des informations plusdiscriminantes que le 18FDG dans pratiquement toutes les situationsconcrètes évoquées précédemment.

Fig 4, 5 et Références ➤



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4 Contrôle d’exérèse. Patient âgé de 30 ans, ayant présentédepuis 1 an plusieurs crises comitiales généralisées.

A, B. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) (A1) amontré une lésion expansive pariétale droite sans effetde masse. L’examen par tomographie par émissionde positons (TEP) (A2) a montré, au sein de cette tumeur,une hypofixation de 18FDG (qui ne peut donc être un tra-ceur adéquat pour la recherche d’un résidu tumoral)et une hypercaptation de 11C-méthionine (A3), traceurpouvant donc être utilisé pour les contrôles postopératoi-res. Une exérèse chirurgicale avec neuronavigateur (inté-grant les images anatomiques et métaboliques) a permisde confirmer le diagnostic d’oligodendrogliome de basgrade que suggérait le profil métabolique.C. L’IRM postopératoire (C1) pratiquée 2 mois aprèsl’exérèse est en faveur du caractère complet de celle-ci.L’examen par TEP (C2) conforte cette évaluation, en nemontrant pas d’hypercaptation de méthionine au pour-tour de la cavité d’exérèse.% vol tum : pourcentage du volume de la tumeur ; ratiotum/sain : ratio tumeur/tissu sain ; FDG : 18-fluorodéoxyglucose ; MET : 11C-méthionine.

"A1

"A2

"A3

"B1

"C1

"C2

"C3

"B2



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5 Contrôle d’exérèse. Patient âgé de 20 ans, ayant fait unecrise généralisée inaugurale sur le lieu de son travail.

A. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) initiale(A1) montre une lésion mal limitée, se rehaussant discrè-tement après injection de gadolinium, dans la régiondu carrefour gauche. L’examen par tomographiepar émission de positons (TEP) (A2) montre que, dansla région tumorale, la fixation de 18FDG est basse alorsque la fixation de 11C-méthionine (A3) est très augmentéepar rapport à celle du tissu sain (cf histogrammes des ra-tios sur A4). L’exérèse tumorale sous neuronavigateur aparu complète, tout en devant rester à distance des sitesactivés par les tâches de langage sur l’imagerie fonction-nelle préopératoire. L’examen histologique de la pièce opé-ratoire a conclu à un oligodendrogliome anaplasique, avectrès discret contingent tumoral astrocytaire.B. L’IRM de contrôle à 1 mois de l’intervention (B1) fai-sait conclure à une exérèse complète, mais la TEP (B2) amontré un anneau d’hypercaptation anormale de 11C-méthionine au pourtour de la cavité d’exérèse, faisant évo-quer un résidu tumoral.C. Sur le bilan pratiqué à 3 mois de l’intervention (C),l’IRM (C1) est inchangée et reste rassurante, alors quela TEP (C2) montre une extension de la zone dontla captation de 11C-méthionine est anormalement élevée(C3). La chimiothérapie (protocole PCV) et laradiothérapie prescrites alors n’ont pu prévenir l’appari-tion d’un déficit neurologique d’aggravation progressive.L’IRM n’a montré de signes évidents de récidive que plu-sieurs mois après ce bilan du troisième mois postopéra-toire.% vol tum : pourcentage du volume de la tumeur ; ratiotum/sain : ratio tumeur/tissu sain ; FDG : 18-fluoro-déoxyglucose ; MET : 11C-méthionine.

"A1

"A2

"A3

"B1

"B2

"A4

"C1

"C2

"C3



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Documents

Imagerie métabolique et fonctionnelle des tm cérébrales