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Cellules de l’immunité

1- Cellules souches : les cellules souches hématopoïétiques sont localisées au niveau de la

moelle osseuse, ce sont des cellules multipotente, peu différenciées avec un rapport

nucléocytoplasmique élevé et un diamètre d’environ 5 μm.

2- Hématopoïèse : schéma

3- Cellules de l’immunité

3-1 Lignée myéloïde :

3-1-1 Les polynucléaires (Granulocytes) : des cellules á noyau multilobé et un cytoplasme

granuleux. On distingue trois types de cellules :

* Les neutrophiles : ce sont les cellules phagocytaires majoritaires dans le circulation,

elles possèdent un noyau multilobé et un cytoplasme granuleux, riche en réserve de

glycogène, ce qui permet á ces cellules de fonctionner en anaérobie.

*Les éosinophiles : sont présentes á des taux très faibles dans la circulation (2-5%).

Ces leucocytes possèdent des granules qui se colorent sélectivement par des colorants

acides. Elles interviennent essentiellement dans l’immunité anti parasitaire.

* Les basophiles : sont des granulocytes qui peuvent être colorés par des colorants

basiques. Elles représentent 0.5 % des leucocytes circulants.

3-1-2- Les Mastocytes : Les mastocytes sont présentes dans les tissus conjonctifs du corps á

proximité des vaisseaux sanguins, plus spécialement dans les régions sous épithéliales des

voies respiratoires, uro-génitales et gastro-intestinales.

* Les basophiles et les mastocytes ont une morphologie très similaire, elles interviennent

dans les inflammations et les réactions d’hypersensibilités (les allergies).

3-1-3 Les cellules dendritiques : sont des excellentes présentatrices de l’antigène et de

fortes activatrices de lymphocytes T. Elles présentent au niveau de leurs membranes des

prolongements cytoplasmiques (dendrites) semblables á ceux des neurones. Il existe trois

types de cellules dendritiques : les cellules de langerhans, les cellules interdigitantes et les

cellules folliculaires.

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3-1-4 Monocytes et macrophages : les monocytes sont des cellules circulantes qui se

différencient en macrophages matures au niveau des tissus.

3-2- Lignée lymphoïde :

3-2-1 Les Cellules NK (natural killer) : ce sont des cellules du système immunitaire inné,

(lymphocytes granuleux). Leur rôle principal est d’éliminer les cellules de l’organisme

infectées des virus ou cellules tumorales.

3-2-2 Les lymphocytes T : une population de cellules âgées non renouvelées, qui

représentent environ 70% des lymphocytes.

Ce sont des petites cellules de 7 á 8 μm de diamètre avec une mince couche de cytoplasme

autours d’un noyau volumineux.

3-2-2-1 Le récepteur TCR (T cell receptor) : le récepteur des lymphocytes T est un

hétérodimère formé d’une chaîne α (50 KDa) et une chaîne β (35 KDa) reliées par un pont

disulfure. Chaque chaîne est constituée d’un domaine variable á l’extrémité N-terminale et

un domaine constant á l’extrémité C-terminale. (Fig 1)

Les régions variables des deux chaînes α et β forment ensemble le site de liaison

avec l’antigène.

Les régions constantes sont formées de : - Un domaine extra membranaire

- Un domaine trans-membranaire

- Un domaine intra cytoplasmique

Le TCR est accompagné de plusieurs autres molécules de surface appelées CD (classes de

différenciation), essentielles á l’activation des lymphocytes. Parmi ces molécules : le CD3

(rôle de transduction du signal) (Fig .2 )

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Chaine α Chaine β

Vα domaine variable de la chaine α

Cα domaine constant de la chaine α

Vβ domaine variable de la chaine β

Cβ domaine constant de la chaine β

Chaine α Chaine β

Vα domaine variable de la chaine α

Cα domaine constant de la chaine α

Vβ domaine variable de la chaine β

Cβ domaine constant de la chaine β

Figure 1: Schéma représentant la structure du TCRαβ

Figure 2: Schéma représentant la structure du complexe CD3.

3-2-2-2 Les molécules de différenciation CD4 et CD8 : on distingue selon ces molécules deux

populations :

a- Les lymphocytes T helper ou auxiliaires (TCD4 ou Th): exprimant à leur surface la

molécules CD4. Ils sont responsables de l’activation des autres cellules et sont réparties

en deux sous populations :

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- Th1 (ou lymphocytes T inflammatoires) : dont le role est d’activer les

macrophages

- Th2 dont le rôle est d’activer les lymphocytes B

b- Les lymphocytes T cytotoxiques (TCD4): ces cellules expriment á leurs surface la

molécule CD8, leurs fonctions est de tuer les cellules infectées par un mécanisme de

cytotoxicité.

3-2-2-3 Maturation des lymphocytes T :

Les étapes principales de la maturation sont :

* Stade double négatif : à ce stade les cellules sont appelés thymocytes doubles

négatifs puisqu’ils n’expriment pas encore ni le complexe TCR-CD3 ni les co- récepteur CD4 ou

CD8.

* Stade double positif : à ce stade les cellules expriment les deux molécules CD4 et CD8.

* Sélection positive : la sélection positive permet de différencier les lymphocytes en

TCD4 et TCD8, en fonction de leurs affinités aux molécules le CMH.

* Sélection négative : ce processus permet d’éliminer les thymocytes autoréactifs.

3-2-3 Les lymphocytes B : ce sont des cellules de 7 á 8 μm de diamètre, ayant la même

morphologie que les lymphocytes T, leurs rôle principal est de produire les anticorps (Ac).

3-2-3-1 Le récepteur BCR (B cell receptor) : le récepteur de l’antigène (Ag) au niveau des

cellules B est une immunoglobuline (Ig). Initialement les cellules produisent l’IgM puis l’IgD

(Fig. 3). Le BCR est associé á deux polypeptides l’Igα et l’Igβ, dont le rôle est la transmission

du signal.

3-2-3-2 Maturation des lymphocytes B : la maturation des lymphocytes B s’effectue en deux

phases : une phase complètement indépendante de l’antigène au niveau de la moelle

osseuse. Une phase dépendante de l’antigène au niveau des organes lymphoïdes

secondaires.

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* Phase indépendante de l’antigène : les cellules souches lymphoïdes se différencient

successivement en Pro B, Pré B, lymphocyte B immature exprimant á la surface la molécule

IgM, et lymphocyte B mature exprimant les deux molécules IgM et IgD.

* Phase dépendante de l’antigène : les cellules B matures migrent de la moelle

osseuse vers les organes périphériques, oú elles acquièrent la reconnaissance d’un antigène

étranger et se transforment en plasmocytes, producteur d’anticorps.

Figure 3: structure du complexe BCR/ Igα-l’Igβ

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Organes et tissus lymphoïdes

1-Définition :

Les organes lymphoïdes sont ceux qui hébergent les cellules spécialisées dans la

défense de l’organisme. Ils sont subdivisées en organes lymphoïdes primaires ou centraux et

secondaires ou périphériques.

2- Organes lymphoïdes primaires :

Ce sont des structures qui apparaissent très tôt dans l’embryogenèse. Ils sont le

siège d la naissance et la maturation des cellules immunitaires.

2-1 La moelle osseuse :

C’est le premier des organes de l’immunité, le lieu de naissance et de prolifération de toutes

les cellules du sang.

Structure : elle est constituée de :

- Un tissu conjonctif comprenant, des cellules adipeuses, des branches minces de

tissus osseux, des fibres de collagènes et des cellules dendritiques.

- Des cellules souches pluripotentes donnant naissance à toutes les cellules du sang.

Rôle :

- Production de toutes les cellules du sang.

- C’est le site de maturation des lymphocytes B.

2-2 Le thymus :

Un organe bilobé encapsulé, de couleur blanche chez l’enfant et jaunâtre plus tard, il mesure

en moyenne 5 cm de longueur, 2 cm de largeur et 1,5 d’épaisseur.

Structure

Le lobe est organisé en lobules séparés par des travées de tissu conjonctif. Chaque lobule

comprend un cortex et une zone médullaire.

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- Le cortex thymique : la zone extérieure contient environ 85% des thymocytes. La

zone médullaire thymique : contient relativement peu de lymphocytes mais ils sont

plus matures que ceux du cortex.

- Les cellules dendritiques : forment un réseau de cellules présentant des molécules

CMH et sont impliquées dans la sélection des cellules T.

Rôle :

- Expérience de Miller : l’ablation du thymus chez des souriceaux nouveaux nés,

provoque une maladie qui se manifeste par un retard de croissance, une sensibilité

aux infections et une mort précoce.

3- Organes lymphoïdes secondaires :

3-1 La rate : Un gros organe encapsulé en forme de haricot, avec un intérieur spongieux, elle

est située dans l’abdomen derrière l’estomac au-dessus du rein gauche.

Structure : la rate est formée de deux tissus principaux :

- La pulpe rouge : comporte un réseau de tissu réticulé et des cordons spléniques

bordés par des macrophages.

- La pulpe blanche : forme une gaine autour des artérioles et contient des

lymphocytes T et des cellules présentatrices de l’Ag. La zone marginale contient des

lymphocytes B et des CPA.

Rôle :

- La rate est un filtre sanguin très efficace

3-2 Les ganglions lymphatiques :

Les ganglions lymphatiques sont de petites structures solides situés á différents points le

long du système lymphatiques (l’aine, creux axillaires et mésentères). Leurs tailles varies de

2 á 10 mm et sont reliée entre eux par des canaux lymphatiques.

Le système lymphatique (ganglions et canaux lymphatiques) est connecté au système

veineux par le canal thoracique. Au quel se conflue toutes les chaînes ganglionnaires.

Structure : Le ganglion est organisé en 3 zones :

- Cortex : une zone riche en lymphocytes B et cellules dendritiques.

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- Paracortex : contient des masses de cellules T séparées par des CPA.

- Medulla : la zone centrale contient des lymphocytes T, B, plasmocytes et des

macrophages.

Rôle :

Le rôle principal du ganglion est de filtrer la lymphe.

3-3 Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) :

Les tractus respiratoire, gastro-intestinal, uro-génital sont sous la surveillance

immunologiques d’un tissu lymphoïde constitué d’agglomérats sous épithéliaux non

délimités par une capsule de tissu conjonctif. Ce tissu peu prendre la forme d’un simple

amas, de lymphocytes, de plasmocytes ou de phagocytes que l’on trouve dispersé dans le

poumon, la paroi intestinale. Mais aussi plus organisé et présenté sous forme de follicules

bien identifiés, c’est le cas des amygdales linguales, palatines et pharyngées.

Tissu lymphoïde associé au nez (NALT)

Tissu lymphoïde associé aux bronches (BALT).

Tissu lymphoïde associé á l’intestin (GALT).

Tissu lymphoïde associé á la peau (SALT).

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Les antigènes

1- Définitions

L’antigène (Ag) est toute substance capable de provoquer une réponse immunitaire et de

réagir spécifiquement avec les produits de cette réponse.

L’épitope est la zone de l’antigène qui se lie à l’anticorps.

L’immunogénicité est la capacité d’une molécule à induire une réponse immunitaire

spécifique.

L’antigénicité est représentée par le pouvoir de liaison de l’Ag aux immunoglobulines

produites par l’organisme à la suite d’une réponse immunitaire.

Les haptènes sont des molécules de petites tailles incapables de produire une réponse

immunitaire. Toutefois, ces molécules peuvent produire une réponse, si elles sont portées

par des molécules de grande taille comme les protéines (albumine).

2- Propriétés essentielles des antigènes

2-1- Bases moléculaires de l’immunogénicité

1- Caractère étranger à l’organisme : dans la plupart des cas, les immunogènes sont

des substances étrangères à l’organisme, qui est habituellement tolérant pour ses

propres constituants.

2- Poids moléculaire : l’immunogénicité augmente avec le poids moléculaire. La plupart

des immunogènes ont un poids moléculaire supérieur à 10 KDa.

3- Nature chimique : les macromolécules protéiques présentent la majorité des

immunogènes. L’immunogénicité augmente également avec la complexité de la

molécule.

4- Conditions d’administration

a/ Les voies d’administration : toutes les voies d’administration sont en principe

immunogènes. Cependant, certaines sont plus efficaces que d’autres. Les Ag injectés par

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voie sous cutanée donnent des réponses plus fortes que les Ag injectés dans la

circulation :

b/ La dose : l’administration d’une dose très forte ou très faible s’accompagne d’une

absence de réponse immunitaire. On parle de tolérance de zone haute et tolérance de

zone basse.

c/ Les adjuvants : ce sont des composés qui augmentent la réponse immunitaire. Ils

stimulent les macrophages et empêchent la dispersion de l’Ag.

Remarque : la capacité de la réponse immunitaire varie d’un individu à un autre au sein

de la même espèce, en fonction de la constitution génétique, de l’âge, du sexe, de l’état

nutritionnel et de certains états particuliers comme les déficits immunitaires et la

thérapie immunosuppressive.

2-2- Bases moléculaires de l’antigénicité

1- Nombre de déterminants antigéniques : la valence de l’Ag est définie comme le

nombre maximum de déterminants antigéniques. Elle augmente avec le poids

moléculaire.

2- Taille et structure du déterminant :

- déterminant séquentiel : lorsque l’Ag est un peptide ou structure linéaire

le site de liaison avec l’Ac est formé de 5 á 6 acides aminés ou sucres.

- déterminant conformationnel : dans le cas des Ag globulaires, la

spécificité de ce genre de déterminant est que leur structure

tridimensionnelle permet la juxtaposition dans l’espace de constituants

qui ne l’était dans la structure primaire.

3- Réactions croisées : un Ag macromoléculaire contient plusieurs déterminants.

Ainsi, l’immunisation d’un animal ou d’un individu entraîne la formation d’Ac

spécifiques dirigés contre les différents déterminants. Certains d’entre eux

peuvent se retrouver sur d’autres Ag différents.

Les réactions croisées sont dues à la présence sur deux Ag différents de deux

déterminants identiques.

3- Différents types d’Ag : il existe plusieurs classifications pour les antigènes, les plus utilisés

sont :

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3-1- Selon l’origine : les antigènes sont divisés en :

- auto- antigène : c’est un antigène présent chez le sujet lui-même. Le système immunitaire

peut perdre sa capacité de distinguer entre le soi et le non soi et réagit contre ses propres

constituants.

- hétéro-antigènes : c’est un antigène provenant d’une espèce différente. Ex : lorsque les

protéines de souris injectées à la chèvre, ces protéines sont des hétéro-antigènes pour la

chèvre.

- iso-antigènes : ce sont des antigènes retrouvés chez tous les individus d’une même espèce.

Ex : les individus de l’espèce humaine ont tous la même molécule d’insuline.

- allo-antigènes : ils caractérisent un ensemble d’individus d’une espèce donnée.

Ex : l’antigène A et l’antigène B du système ABO.

- antigène syngénique : il provient d’un individu génétiquement identique.

3-2- Selon la réponse immunitaire

En fonction de la réponse immunitaire qu’ils produisent, les antigènes sont divisés en 3

types :

- les antigènes thymodépendants : ce sont des antigènes phagocytés et exposés à la surface

des cellules présentatrices sur des molécules de CMH. La production d’Ac dans ce cas

requiert la participation des lymphocytes T. La réponse est donc mémorisée et par les

différentes classes d’Ac.

- les antigènes thymoindépendants : (La réponse se fait en absence des lymphocytes T)

généralement, ce sont des polysaccharides non liés à des protéines ou à un corps bactérien.

Ces Ag génèrent principalement des IgM et la réponse n’est pas mémorisée.

- les super antigènes : ce sont des molécules qui provoquent une forte activation des

lymphocytes T et B.

Un super antigène stimule la prolifération d’un lymphocyte sur 50 alors que l’antigène

normal ne stimule qu’un lymphocyte sur 10 000.

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Les anticorps

1- Introduction

Les anticorps (Ac) appelés également immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines

capables de se combiner spécifiquement avec l’antigène (Ag) ayant provoqué leurs

synthèses.

Les anticorps sont synthétisés par les lymphocytes B après leurs transformations en

plasmocytes, sous l’effet de stimulation exercée par l’Ag et par les cytokines.

2- Structure des immunoglobulines

2-1- Structure générale

La molécule d’immunoglobuline, en forme Y dont la base est verticale, l’angle de l’ouverture

varie de 90° à 180º, est formée de deux chaînes peptidiques lourdes de poids moléculaire

entre 50-70 KDa et de deux chaînes peptidiques légères de 25 KDa (fig. 4).

Figure 4 : structure type des immunoglobulines. VH : domaine variable de la chaîne lourde

(Variable High). CH domaine constant de la chaîne lourde (Constant High). VL domaine

variable de la chaîne légère (Variable Light). CL domaine constant de la chaîne légère

(Constant Light).

Site de liaison avec

l’antigène Chaînes légères

Chaînes lourdes

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2-2- Clivage par les enzymes

* Hydrolyse par la papaïne : l’enzyme agit au-dessus du pont disulfure (fig. 5). On

obtient :

deux fragments identiques, capables tous les deux de se lier à l’Ag par

l’extrémité N- terminale, qu’on appelle : le paratope. Ces deux fragments

sont formés d’une chaîne légère et d’une moitié de chaîne lourde, ils sont

appelés fragment Fab (Fragment antigen binding).

un fragment Fc (Fragment cristallisable) est formé des extrémités C-

terminales des deux chaînes lourdes.

* Clivage par la pepsine : le clivage se fait au-dessous du pont disulfure (fig. 8), il permet

l’obtention d’un fragment F(ab)’2 et un fragment Fc hydrolysé.

Figure 5 : clivage de la molécule d’IgG par les enzymes protéolytiques papaïne et pepsine.

2-3 Les chaînes lourdes

Une chaîne lourde comprend environ 440 á 446 acides aminés. De l’extrémité N- terminale à

l’extrémité C- terminale, elle est formée de :

- une région N- terminale variable formant une boucle ou un domaine relié par un

pont S-S.

F(ab)’2

Fab

Papaine

(flèche bleue)

Pepsine

(fléche rouge)

Fc

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- une région constante qui constitue une boucle reliée par un pont disulfure.

- une région charnière d’une quinzaine d’acides aminés permettant la flexibilité de

l’immunoglobuline.

- un fragment Fc est formé de deux domaines constants.

Il existe 5 classes principales de chaînes lourdes, chaque classe caractérise un type

d’immunoglobuline.

Chaîne lourde Classe d’immunoglobuline

Chaîne γ IgG

Chaîne α IgA

Chaîne δ IgD

Chaîne μ IgM

Chaîne ε IgE

Les différences entre ces différentes classes concernent le nombre de ponts disulfure reliant

les deux chaînes et le nombre de groupements glucidiques rattachés à ces chaînes.

2-4- Les chaînes légères

Elles sont constituées d’environ 214 acides aminés. De l’extrémité N- terminale à l’extrémité

C terminale, la chaîne est formée de :

- un domaine variable.

- un domaine constant.

Il existe deux types de chaînes légères : chaîne λ et chaîne κ. La classe λ est présente dans

1/3 des immunoglobulines des différentes classes. La classe κ est présente dans 2/3 des

immunoglobulines.

3- Fonction des immunoglobulines.

La présence dans une molécule d’une partie variable et d’une partie constante est une

caractéristique très importante. En effet, les anticorps sont des molécules possédant 2

fonctions différentes :

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- la fonction de reconnaissance de l’antigène, grâce aux régions variables.

- la fonction effectrice, grâce à la région Fc. La fonction de cette région est

complètement indépendante à la fonction de reconnaissance, elle peut prendre

différentes formes selon la classe de l’immunoglobuline. Exp : fixation du

complément, transfert placentaire, liaisons avec les cellules phagocytaires.

Remarque : lors d’une stimulation antigénique, un même clone de lymphocytes B pourra

synthétiser les différentes classes des immunoglobulines qui présentent la même région

variable. Ceci est possible puisque les gènes codant pour la partie variable peuvent

s’associer à différents gènes codant pour la partie constante. Ce processus est appelé

commutation de classe.

4- Les différentes classes des immunoglobulines

4- 1- Les immunoglobulines G (IgG) : IgG, immunoglobuline majoritaire, représente environ

80% des Ig et est constituée de l’assemblage de 2 chaînes γ (dans 1/3 des IgG) ou chaînes κ

(dans 2/3 des cas) (fig. 6). La structure générale est γ2 λ2 (1/3) et γ2 κ2 (2/3). Il existe 4 sous

classes IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

Figure 6 : structure de l’IgG.

4-2 Les immunoglobulines M (IgM)

La molécule IgM est composée de l'assemblage de cinq sous unités tétrapeptidiques. 5 (μ2 κ2

2/3) et 5 (μ2 λ2 1/3). Chacune d'elles porte un domaine CH4 supplémentaire (fig. 7). Les sous-

unités sont retenues entre elles par des ponts S-S à l'extrémité C-terminale de la chaîne µ, la

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polymérisation des monomères dépend de la chaîne J (un polypeptide de 15 KDa riche en

cystéine), dont la fonction est de stabiliser le pentamère.

Figure 7 : structure du pentamère IgM

5-3- Les immunoglobulines A (IgA)

L’IgA est formée de l’assemblage de 2 chaînes lourdes α et 2 chaînes légères λ ou κ, la

structure est donc : α 2 λ2 (1/3) et α 2 κ2 (2/3). Deux sous classes ont été décrites IgA1 et IgA2

(les IgA1 constituant 80 à 90 % du total).

Figure 8: structure d’un dimère IgA

Pièce sécrétoire

Chaîne J

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4-4- Les immunoglobulines D (IgD)

L’IgD, tétrapéptide δ2 κ2 (2/3) et δ2 λ2 (1/3) (fig. 9).

4-5- Les immunoglobulines E (IgE)

La structure de l’IgE est ε2 λ2 (1/3) ou bien ε2 κ2 (2/3) (fig. 9). Elles sont synthétisées

par les plasmocytes au niveau de la peau, des voies digestives, des amygdales et des voies

respiratoires.

Remarque : la chaîne lourde ε contient un domaine supplémentaire CH3 dans sa partie Fc.

Figure 9: structure des IgD et IgE

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Complexe majeur d’histocompatibilité

1- Introduction

Le système HLA (human leucocyte antigène) est un ensemble de gènes situés sur le bras

court du chromosome 6 et s’exprimant sous forme de glycoprotéines transmembranaires á

la surface des cellules de l’organisme. Ces molécules sont responsables des réactions allo-

géniques et de la réponse immunitaire cellulaire et humorale.

2- Caractéristiques principales du CMH :

- Polymorphisme : Il existe plusieurs allèles pour chaque locus.

- Transmission en haplotype (en bloc): chaque individu recoit en bloc un haplotype paternel

et un haplotype maternel.

- Codominance : tous les allèles sont transmises et exprimées phénotypiquement et

obéissent aux lois de Mendel.

3- Structure du système HLA :

Du centromère au télomère le locus est formé de 3 grandes régions (fig. 10):

Figure 10: schéma représentant le locus HLA.

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On distingue 3 classes de gènes qui s’assemblent pour former les molécules CMH.

- Région HLA de classe I : Il s’agit de la région télomérique du chromosome ou se situe

les gènes B, C, A qui code pour la chaîne lourde de la molécule CMH de classe I.

- Région HLA de classe II : Il s’agit de la région centromérique ou HLA DR, elle est

subdivisée en :

HLA DP, HLA DQ, HLA DR. Ces gènes codent pour les chaînes α et β des molécules CMHII.

- Région HLA de classe III : code pour les protéines du complément et certaines

cytokines.

4- Les molécules CMH :

4-1 : Les molécules CMH de classe I : ces molécules sont présentes á surface de toutes les

cellules du corps á l’exception des neurones et des globules rouges. Elles sont constituées

d’une chaîne lourde peptidique de 43 KDa comportant 3 domaines α1, α2, α3 liées de façon

non covalente á une chaîne invariable de 11 KDa appelée B2 microglobuline.

La fonction des molécules CMH I est de présenter les peptides endogènes synthétisés á

l’intérieur de la cellule.

4-1 : Les molécules CMH de classe II : ces molécules ne s’exprime qu’à la surface des cellules

présentatrices de l’antigène (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B) et

lymphocytes T activés. Elle est formée de 2 chaînes α et β de 34 et 28 KDa respectivement.

Chaque chaîne est formée de 2 domaines.

La fonction de la molécule CMHII est présenter les peptides provenant d’un antigène

exogène (extra cellulaire) ayant phagocyté et fragmenté dans les endosomes de la cellule

présentatrice.

5- Rôle du CMH :

- Présentation de l’antigène aux lymphocytes Th et T8. (Activation des lymphocytes et

orientation de la réponse immunitaire en réponse cellulaire ou humorale).

- Le CMH est responsable de l’acceptation ou le rejet des greffes.

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Le complément

1- Définition

Le complément désigné par le symbole « C » est un système complexe de protéines

plasmatiques ayant un rôle fondamental dans l’opsonisation des pathogènes et l’activation

de la réponse inflammatoire. Le complément, élément de l’immunité naturelle, existe sous

forme inactive et la plupart de ses facteurs sont synthétisés par les macrophages et les

hépatocytes.

2- Voies d’activation du complément

Il existe 3 voies distinctes par lesquelles le complément peut être activé : la voie classique, la

voie alterne et la voie des lectines. Ces voies sont activées par différentes cascades qui

convergent vers un même ensemble de molécules effectrices.

2-1- Voie classique

2-1-1- Activateurs de la voie classique

La voie classique est activée par les complexes Ag-Ac dont l’anticorps est de type IgM ou IgG.

2-1-2- Composants de la voie classique

C1 : complexe macromoléculaire de 3 protéines C1q, C1r, C1s (fig 11).

- C1q : partie la plus lourde du complément (410 KDa), est un complexe de 6 sous

unités polypeptidiques présentant chacune une structure en tulipe se terminant par

une partie globulaire portant le site de liaison aux régions Fc des Ac.

- C1r et C1s : pro-enzymes susceptibles d’être activées, ces deux composés forment

un tétramère en présence de Ca2+ : (C1r)2- Ca 2+- (C1s)2.

- C4 et C2 : deux protéines spécifiques de la voie classique (une diminution des taux

sériques témoigne une activation pathologique de cette voie).

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Figure 11 : structure du complexe C1.

3-1-3 Cascade de la voie classique

Le C1q s’attache au fragment Fc des IgM et IgG et entraîne l’activation du C1r qui se

transforme de l’état pro-enzyme à l’état enzyme.

Le C1r clive le C1s en deux polypeptides C1sa (34 KDa) et C1sb (76 KDa), la plus petite sous

unité est une sérine estérase.

Le C1s se comporte comme une enzyme capable de cliver les deux molécules C4 et C2 en

C4a, C4b et C2a, C2b.

C4a C2a

C4 C2

C4b C2b

Les deux fragments C4b, C2a forment ensemble la C3 convertase classique (C4b2a). Cette

réaction s’effectue en présence d’ion Mg2+.

La C3 convertase clive le C3 en deux parties C3a et C3b. Ce dernier fragment se fixe à la

surface de la cellule cible au niveau de complexe Ag-Ac-C4b2a.

Le complexe C4b2a3b représente la C5 convertase, il possède des propriétés d’opsonisation

et d’adhérence.

Les fragments C4a, C3a et C5a possèdent des propriétés anaphylatoxiniques et

chimiotactiques.

L’activation du complexe lytique : lorsque le C5 se lie au C3b, il devient substrat pour la C5

convertase classique et alterne qui le clive en deux fragments C5a et C5b.

Le fragment C5b (171 KDa) se fixe à la membrane de la cellule cible. Autour duquel viennent

se fixer les autres molécules du complément du C6 jusqu’à C9. Cette fixation est une suite de

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réactions non enzymatiques puisque ces composants circulent dans le plasma sous forme

active.

Le complexe C5, 6, 7 se fixe solidement sur la membrane, il fixe ensuite le C8 qui s’insèrent

dans la membrane, plusieurs molécules C9 (poly C9 ou (C9) n) viennent se fusionner avec le

complexe C5, 6, 7, 8 et forme un pore dans la membrane de la cible.

Le complexe C5, 6, 7, 8, (C9) n est appelé Complexe d’Attaque Membranaire (CAM) (fig.12).

Figure 12: structure du complexe d’attaque membranaire.

3-2- Voie alterne

3-1- Activateurs de la voie alterne sont :

- les cellules infectées par virus.

- les endotoxines bactériennes.

- les levures, les parasites et le venin du cobra.

- les agrégats d’IgA et IgE (ne fixant pas le C1).

3-2-2- Composants de la voie alterne

Les principales protéines impliquées dans la voie alterne sont :

- le facteur B : une protéine de 95 KDa (sa concentration sérique est de 250 μg/l).

- le facteur D : globuline de 25 KDa.

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- la properdine ou facteur P : une protéine constituée de quatre sous unités

identiques, elle stabilise la C3 convertase alterne.

- le composant C3b du complément.

3-2-3- Cascade de la voie alterne

- Le facteur B est clivé par le facteur D en deux fragments Ba et Bb. La liaison C3bBb

en présence des ions Mg forme la C3 convertase alterne.

- Le complexe C3b-Bb est stabilisé par la properdine.

- Le C3 est ainsi clivé en C3a et C3b par la C3 convertase.

- Le complexe (C3b)2 Bb possède la fonction protéolytique de la C5 convertase, il va

hydrolyser le C5 en C5a et C5b.

- Après formation du C5b, les composants C6, C7, C8 et C9 vont se fixer de la même

manière que la voie classique.

4- Rôle du complément

- Lésions membranaires par l’activation du CAM.

- Rôle dans l’inflammation : en réponse aux anaphylatoxines, C3a et C5a (petits

peptides à forte homologie de séquence) qui activent les mastocytes, les

basophiles et les plaquettes.

- Les anaphylatoxines ont également un rôle immunorégulateurs ; exp : C3a

déprime l’immunité tandis que C5a l’augmente.

- Facilite la phagocytose : par le biais des trois principaux récepteurs (CR1, CR2,

CR3) et l’opsonisation par le C3b.

- Activation lymphocytaire : des antigènes libres ou sous forme de complexes

immuns recouverts de C3b ou C3bi peuvent stimulés les lymphocytes B via les

complexes CD19, CD21, CD81.

- Le complément est aussi capable de neutraliser les virus.

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La réponse immunitaire

1- L’immunité innée assure une première ligne de défense contre les corps étrangers et

détermine la nature de la réponse adaptative.

Les pathogènes qui dépassent les surfaces épithéliales et les barrières physicochimiques,

sont :

- phagocytés par les macrophages et les polynucléaires neutrophiles.

- attaqués par la voie alterne du complément.

Si le pathogène échappe de ces premiers moyens, l’infection est contrôlée par une 2ème série

de mécanismes de type inflammatoire. Cette phase est caractérisée par :

- la production des cytokines inflammatoires IL-1, IL-6, IL-8, IL-12- TNFα (fig. 13).

Figure 13 : les effets des cytokines pro-inflammatoires sur les différents organes de

l’organisme.

IL-1, IL-6, IL-8, IL-12- TNFα.

Foie

Moelle osseuse Système nerveux central Muscle Lymphocytes T/B

B

Activation du

complément

Mobilisation

des

neutrophiles

(Phagocytose)

Augmentation

de la

température

du corps

(Fièvre)

Mobilisation

des graisses

Catabolisme

Energie

Initiation de la

réponse

immunitaire

spécifique.

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- la synthèse des interférons α et β lors d’une infection virale.

- l’intervention des cellules NK.

Lorsque les mécanismes de la réponse innée sont dépassés. L’immunité spécifique est

engagée mais ne devient efficace qu’après plusieurs jours.

2- L’immunité adaptative

2-1- L’immunité á médiation cellulaire

Cette réponse débute au niveau des organes secondaires et concerne les pathogènes intra

cellulaires (dans cette réponse les pathogènes sont transportés par les cellules

présentatrices de l’antigène du site de l’infection vers les organes secondaires).

- Production des cellules effectrices : les étapes de l’activation sont :

reconnaissance : lorsque le lymphocyte T circule dans les organes secondaires, il se

lie à chaque cellule présentatrice grâce à des molécules d’adhésion.

activation : elle nécessite deux signaux.

1/ Activation des TCD4 : l’activation des T4 naïfs en T effectrices nécessite un deuxième

signal de co-stimulation en plus de la reconnaissance TCR- CD4- Ag- CMHII. La molécule

de co-stimulation la plus connue est la glycoprotéine B7. Elle est exprimée uniquement

sur les cellules présentatrices de l’antigène, son ligand sur le lymphocyte T est le CD28.

La liaison CD28-B7 stimule la production de l’IL-2 par le T4 qui reçoit son signal (par

mode autocrine) et entre en division.

2/ Activation des TCD8 : l’activation des T8 nécessite également deux signaux :

- TCR-CD8- Ag- CMHI

- CD28 –B7

Les cellules dendritiques, possédant une forte activité de co- stimulation et exprimant des

taux important de B7, vont activer directement les T8. Le T8 synthétise alors IL-2 et entraîne

sa propre prolifération.

Certaines réponses T8 nécessitent la présence des T4, lorsque la reconnaissance se fait sur

une cellule de faible activité de stimulation (macrophages et lymphocytes B).

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2-2- L’immunité humorale

Le lymphocyte B qui reconnaît le pathogène à l’état natif grâce à son BCR va englober le

complexe Ag- récepteur, le fragmenter et présenter un peptide associé à une molécule de

CMHII.

L’interaction spécifique entre le lymphocyte B et le lymphocyte T conduit à l’expression de la

protéine CD40L (sur le lymphocyte T) et la molécule CD40 (sur le lymphocyte B).

La liaison CD40-CD40L (2ème signal) conduit à la sécrétion de l’IL-4 par le lymphocyte T qui va

permettre l’entrée de la cellule B en division.

2-2-1-Différenciation en plasmocyte

Cette différenciation dépend de deux cytokines supplémentaires IL-5 et IL-6.

2-2-2 La commutation de classe

La commutation de classe se fait au niveau des centres germinatifs et avant la

différentiation finale du plasmocyte et aboutit à la synthèse des différentes classes

d’immunoglobulines.