Impact physiopathologique du blocage de l’action du … · Physiopathologie: le blocage VEGF inhibe les fonctions antiadhésives et antiagrégantes des cellules endothéliales et

C Vigneau, Lorient 11 Mai 2009

Effets cardiovasculaires des anti-angiogéniques

F. Paillard, C. Dourmap-Collas, E.Donal,Consultation des facteurs de risque, Cardiologie

C.Vigneau, Néphrologie; E.Oger, Epidémiologie;CHU Pontchaillou – Rennes,

Patel, P. H. et al. Clin Cancer Res 2006;12:7215-7220

Oncologie Digestive, Le Bono, 5/9/09

Impact physiopathologique du blocage de l’action du VEGF /VEGF-R

Chen, Nat Rev Clin Oncol 2009


Anti-VEGF et HTA - Physiopathologie

Inhibition de la sécrétion de NO (EDRF) et PGI2 par les cellules endothéliales

Inhibition de la vasodilatation artériolo-capillaire

Raréfaction artériolo-capillaire (observée dans l’HTA essentielle)

Effets secondaires cardiovasculaires

Motzer NEJM 2007

• HTA semble fréquente mais difficile àestimer selon les études: 10-60%...

• Pas de description de la technique de mesure; pas d’automesure

• Classification ≠ classification de l’HTA

• HTA semble dose-dépendante (K rein: Beva 3mg/kg vs 10 mg/kg: HTA = 3 vs 36%)

• Plus fréquente si K rein / foie : Sous sorafénib à même poso : 17% (Escudier, NEJM,2007) vs 5 % (Llovet, NEJM, 2008)

• En partie réversible à l’arrêt du traitement

• Facteurs de risque mal définis

8.5%


Classification de l’Hypertension Artérielle

Classification des essais en oncologie:

Classification de l’hypertension artérielle (HAS)Grade I : PAS 140-159mmHg et/ou PAD 90-99mmHgGrade II : PAS 160-179mmHg et/ou PAD 100-109mmHgGrade III : PAS ≥ 180mmHg et/ou PAD ≥ 110mmHg avec ou sans signe de complication viscérale

Par extrapolation (hors recommandations), les seuils seront abaissés de 5mmHg en automesure tensionnelle.

75 Patients traités pour GIST (36 pts analysés/PA)1er cycle: PAS/PAD + 21/14mmHg


Evolution de la PA (télétransmise) sous sunitinib 50 mg (4 sem/2 sem) pour K rein métastasé (2x7 sujets)

PA + 14-22/11-17 mmHgà S1-S4

Avec adaptations tx antiHTA

Azizi, NEJM 2008, 358: 95-97

Faut-il se préoccuper de l’HTA chez ces patients cancéreux àespérance de vie limitée ?


Stamler, Stamler, Neaton. Arch Intern Med. 1993;153:598-615.

Hypertension et risque dHypertension et risque d’’AVCAVC -- Etude MRFIT9

012345678

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

PASPAD

<112 112- 118- 121- 125- 129- 132- 137- 142- ≥151PAS (mm Hg)

<71 71- 76- 79- 81- 84- 86- 89- 92- ≥98PAD(mm Hg)

Ris

que

Rel

atif

Aju

sté

Décile (10%)

Risque associé aux HTA malignes et sévères non traitées

« Urgences hypertensives » non traitées (PA > 180/110 + complication liée à HTA)

Mortalité à 1 an = 79%Survie médiane = 10,5 mois

(Keith, Am J Med Sci 1939; 197:332–343)

HTA « malignes » (PAD > 130 mmHg):

Mortalité à 5 ans = 100% réduite à 35% avec un Tx anti-HTA (ganglioplégique)

(Sokolow, AJC 1960, 6: 858-63)


Histoire naturelle de l’HTA non traitéeGroupes placebo d’études historiques

VA 1967 VA 1970 EWPHE 1985 SHEP 1986

Age moyen 51 52 72 72

PA, mmHg PAD 115-129 PAD 90-114 160-230/90-119 (182/101)

160-219 /<90 170/77

Suivi, ans 1.3 3.3 4.6 4.5

Evén.coronaire, % 4 7 14.6 6.8

Ins cardiaque 3 6 5.4 4.5

AVC 16 11 13.7 6.8

Ins. rénale Term. 4 2

Mortalité totale 6 10 35.1 10.2

Complic majeures liées à HTA

39% 55% (63% > 60 a; 15% < 50 a)

Quels objectifs chez le patient devenant hypertendu sous anti-VEGF ?

1. Obtenir une PA acceptable (150/100 ?) pour permettre la poursuite du Tx anticancéreux

1 bis. Normaliser la PA selon les reco < 140/90 (130/80 si diabète / Ins rénale)

2. Prévenir l’insuffisance cardiaque ++


En pratique…

Traitement anti-HTA si PA > 140/90 - 150/100 (au repos)

Arrêt antiVEGF si HTA grade III non contrôlée (180/110)Complication sur un organe cible (IVG++)

Quel traitement médicamenteux anti-hypertenseur privilégier ?

Evaluation de la réversibilité de l’effet hypertenseur du TKi ABT-869 chez le rat par 3 classes d’antiHTA

(Franklin, J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jun;329(3):928-37)

IEC (enalapril) > ARA II (sartans)

> Inhibiteurs calciques


Traitement médicamenteux - 5 classes de référence

Avantages Précautions

IEC / ARA2 Effet + / dysfonction VG Surveiller fct rénale

Inhib. Calciques Effet VD dose-dépendant Interactions CYP3A4 pour verapamil, diltiazem

Diurétiques Bénéf. si Ins cardiaque Surv. Iono-créat

Bêta-bloquants Prot° VG + Tx ins.coro, tachycardie, arythmie

CI si IC aigüe / asthme

Risque thrombotique artériel

Physiopathologie: le blocage VEGF inhibe les fonctions antiadhésives et antiagrégantes des cellules endothéliales et plaquettes

Analyse poolée d’essais avec Bevacizumab dans K colo-r, sein et poumon sur 1745 pts: Risque artériel (IDM, AVC) x 2(3.8 vs 1.7%, p=0.031). (Scappaticci, J Natl Cancer Inst 2007)

Idem sorafénib (Escudier, NEJM 2007 & Llovet NEJM 2008)


Dysfonction VG et Insuffisance cardiaque

Modèles animaux:Modèles souris VEGF knockout : cardiomyopathie dilatée (Giordano, PNAS 2001)

Sunitinib: toxicité mitochondriale/cardiomyocyte et apoptose. Forte interaction avec l’HTA. (Chu, Lancet 2007)

Bevacizumab: K sein méta résitant anthracyclines: IC = 3 vs 1%K sein: IC = 2.2 vs 0.3% (Miller, J Clin Oncol 2005)

Si + anthracycline 3.6 vs 0.6%

Sunitinib: (Chu, Lancet 2007)

Evénements CV : 8 (11%)• 1 Décès CV

• 1 IDM

• 6 Ins Cardiaques

2 Facteurs de risque : HTA / Atcd coronaire

FEVG:• baisse moy -5%

• 13 FEVG < 50% (20%)

Impact du sunitinib sur la fonction VG chez 75 sujets GIST métastasés (Chu, lancet 2007)

Variations individuelles de la FEVG (isotopique)

Modélisation de l’évolution de la FEVG selon les cycles de Tx

Littérature: IVG 0-10%


Fraction d’Ejection Préservée / Fraction d’éjection altéréeFE VG > 45% , HVG / FE VG < 40%, VG dilaté

2 types d’Insuffisance Cardiaque

<40years

40-49years

50-59years

60-69years

70-79years

≥80years

<50%>=50%

72%58%

78%

54%

40% 39%28%

60%

42%22%

46%61%ETICS : FE VG dans

l’IC selon l’âge

En pratique…Ex. Clinique + FEVG avant anti-VEGFCI (relative ?) si atcd d’Ins. cardiaque

ou Ins. coronaire non stabilisée

Surveillance clinique + PAEchocardio / FEVG

si signes CV fonctionnels ou cliniquesentre 2 cycles si atcd cardiaques

IEC (voire BB) si FEVG < 40-50%


Protéinurie

Motzler NEJM 2007

•Difficile à quantifier… 3 à 63 %! (Zhu AJKD 2007)

•Presque toujours associée à l’HTA

•Pas toujours recherchée en systématique

•Quelques cas de MAT ( bevacizumab: frangié Lancet Oncol 2007; Sunitinib Bollée NDT 2009)

•Probable discordance entre la clinique et la biopsie

•Ressemble à la pré-éclampsie

Bavacizumab, cancer du reinYang NEJM 2003

Obhrai KI 2008

Recommandations françaises SN, SFHTA, APNET, FFCD(Halimi, Néphrol Thérap 2008, 4:602-615)

Ne pas retarder le Tx antiangiogénique sauf cas particulier : PA > 180/110, IVG, protéinurie massiveBilan initial:

Mesure PA (avant le Tx): automesure de préférence àla PA de consultation

Si HTA (> 140/90 en cs; > 135/85 en automesure): Tx antiHTA

B.U.: si ++, quantificationSi > 1g/24h, avis néphro sans urgenceSi > 3g/24h, avis néphro avant Tx antiVEGF

ECG (QT long) & FE VG (échocardio, isotopique)


Recommandations françaisesSurveillance cardio-néphro sous anti-VEGF

Mesure PA (AMT si possible) à S1, S2, S4, puis 1/moisTraitement antiHTA si HTAProtéinurie & créatinine : 1/moisECG tous les 2 cycles (12 sem)FEVG entre 2 cycles si atcd cardiaques

Contre-indications à la poursuite du traitement anti-VEGF

HTA maligne (PAD > 130, protéinurie, complication CV)

Leucoencéphalopathie postérieureIns cardiaque non contrôléeAVCIDMSd Néphrotique sévère mal toléréIR rapidement progressive sévèreMAT


Autres recommandations

Carnet de suivi et appareil d’automesure (fourni par le laboratoire pharmaceutique)

Travaux prospectifs, notamment registres

Recueil des effets indésirables cardiovasculaires des antiangiogéniques

Cohorte PACHAA

Projet collaboratif Néphro/ cardio/ pharmaco-épidémio/ cancéro

CHU Pontchaillou, Centre Eugène Marquis, CHP St Grégoire …

Rennes …


Objectifs de la cohorteObjectif principal:évaluer l’incidence de l’HTA de novo ou déstabilisée, et confirmée par l’automesure chez les patients traités par antiangiogéniques pour un cancer (tous tx antiangiogéniques et tous cancers).

Objectifs secondaires:Constituer un observatoire des patients traités par antiangiogéniques sur la régionEvaluer l’incidence des conséquences rénalesPréciser l’histoire naturelle du développement d’une HTAPréciser le retentissement échocardiographique de ces traitements avec ou sans HTADéterminer les facteurs de risque de développement de ces complications.Evaluer l’efficacité du traitement antihypertenseur et antiprotéinurique

Patient K débutant Tx AntiVEGF

Information de l’IDE : inclusion ds observatoire

Contact Patient : apprentissage automesure PA (s1, s2, s4, M2..) et B.U. 1/mois

Normal = PA < 135/85 & BU -

Anormal = PA > 135/85 ou BU +

Poursuite auto-surveillance 1/mois

pendant 12 mois

PA > 135/85 : MAPA + cs

HTA (cardio)

BU + : Cs Néphro

Recueil des événements CV

et hospitalisations

à chaque Cs

Info IDE

Observatoire interdisciplinaire de l’HTA sous traitement anti VEGF


Suivis additionnels spécifiques

Si HTA:consultation C Dourmap ou F PaillardTraitement en débutant par un bloqueur du système rénine-angiotensine ttt par irbesartan en laissant le sunitinib: contrôle

l’HTA et la proteinurie (Bollée NDT 2009)

Echographie cardiaque: E Donal ou C Thebault


S’il existe une protéinurie >2+ ou une insuffisance rénale DFG <60ml/min,

consultation de néphrologie (C Vigneau) dans les 10 jours

Bilan sanguin: NFP, ionogramme, urée, créatinine, calcium, phosphore, bicarbonates sanguins ; protidémie, albuminémie, électrophorèse des protéines sanguines, dosage des fractions du complément, dosage pondéral des immunoglobulines, recherche d’auto-anticorps (ANCA, anti-GBM, Anti DNA, Facteurs antinucléaires), LDH, haptoglobine, recherche de schizocytesBilan urinaire : ionogramme, urée, créatinine urinaires sur urines des 24h, protéinurie des 24h et électrophorèse des protéines urinairesLa ponction biopsie rénale (PBR) sera discutée si la protéinurie est >1g/24h persistante à au moins 2 consultations, et/ou associée àune augmentation de la créatininémie et/ou une hématurie et/ou des signes de MAT et sauf contre indication (rein unique fonctionnel, HTA non contrôlée, troubles de la coagulation)

Suivis additionnels spécifiques

Résultats attendus

Evaluation précise de l’incidence et des délais d’apparition de l’HTA, de l’insuffisance cardiaque et des protéinuries au cours d’une thérapie ciblée antiangiogénique dans les différents types de cancersDécrire les lésions histologiques des protéinuries sous anti-angiogéniques Déterminer les facteurs de risque de développement de ces effets secondairesMontrer l’interêt de la surveillance accrue de survenue de ces effets secondaires


Critères d’inclusion

Tout patient traité par antiangiogéniqueQuel que soit l’antiangiogénique utiliséQuel que soit le cancer


Méthodes

Suivi habituel par le praticien prescrivant le tttConstitution d’un observatoireARC ou IDE Automesures tensionnelles: 1 appareil par patient (sponsorisé par l’industrie?)Protéinurie par BU +/- protéinurie des 24h si BU +Carnet de suivi

ETICS : FE VG selon l’âge dans l’IC

<40years

40-49years

50-59years

60-69years

70-79years

≥80years

<50%>=50%

72%

58%

78%

54%

40% 39%

28%

60%

42%

22%

46%

61%

Tribouilloy C et al. Arch Mal Cœur 2004

2 types d’insuffisance cardiaque:• A fonction systolique (FEVG) altérée: trouble de contractilité VG

• A fonction systolique conservée: IC diastolique(trouble de la relaxation VG)

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