Blocage des checkpoints immunologiques PD-1/PD …Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. III - n 3 - juillet-août-septembre 2014 11155 Blocage des checkpoints immunologiques

Regards croisés sur les biomarqueurs

d o s s i e r t h é m a t i q u e

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. III - n° 3 - juillet-août-septembre 2014114114

Blocage des checkpoints immunologiques PD-1/PD-L1 : les nouvelles immunothérapies anticancéreusesImmune checkpoints PD-1/PD-L1: a new anticancer strategyJulien Adam1, 2, Monica Arnedos2, 3

1. Département de biologie et pathologie

médicales, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.

2. Unité Inserm U981, Institut Gustave-Roussy,

Villejuif.3. Département de

médecine oncologique, Institut Gustave Roussy,

Villejuif.

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y » Le ciblage de l’axe PD-1/PD-L1 représente une avancée importante

dans l’immunothérapie des cancers, illustrant l’intérêt du ciblage des checkpoints immunologiques afi n de lever l’inhibition exercée par les cellules tumorales sur l’immunité adaptative développée contre elles. Les essais thérapeutiques avec des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1 sont particulièrement prometteurs : des taux de réponse importants sont observés dans plusieurs types tumoraux tels que le mélanome, les cancers pulmonaires non à petites cellules et les cancers rénaux, ainsi que des durées de réponse pouvant être particulièrement prolongées. La toxicité de ces thérapies paraît par ailleurs limitée. L’expression de PD-L1 en immunohistochimie constitue le biomarqueur prédictif de réponse le plus étudié, mais il présente de nombreuses limites techniques et biologiques conduisant à poursuivre la recherche de nouveaux biomarqueurs. Le développement de combinaisons thérapeutiques avec d’autres thérapies, ciblant le système immunitaire ou non, devrait entraîner la mise en place de nombreuses études dans les années à venir.

Mots-clés : PD-1/PD-L1 − Immunothérapie − Cancer métastatique.

The targeting of the PD-1/PD-L1 pathway represents an important advance in cancer immunotherapy, and illustrates the interest developed in targeting immunological checkpoints to reverse the inhibition of these checkpoints exerted by the cancer cells. Clinical trials with PD-1 and PD-L1 inhibitors have shown promising response rates as well as a prolonged duration of response to treatment, notably in particularly aggressive tumor types such as melanoma, non-small-cell lung cancer and kidney cancer. Moreover, toxicity associated with these compounds also seems limited. PD-L1 expression is the most extensively studied potential predictive biomarker of response. Nonetheless, the many technical and biological limitations associated to its use have led to the search of other potential biomarkers. The next steps include combinational strategies of PD-1/PD-L1 inhibitors with diff erent therapies, including treatments targeting other immune checkpoints.

Keywords: PD-1/PD-L1 − Immunotherapy − Metastatic cancer.

L e rôle du système immunitaire dans le dévelop-pement et la progression du cancer est suspecté depuis plus d’un siècle. L’immunothérapie dans le

cancer est fondée sur 2 constatations : la première est que les patients immunodéprimés développent plus souvent des cancers (la fréquence du cancer bronchique est corrélée aux taux des lymphocytes T CD4+) et la seconde qu’un meilleur pronostic est associé à une infi l-tration tumorale par les lymphocytes (1, 2). Néanmoins, les débuts de l’immunothérapie en cancérologie se sont montrés timides et peu fructueux du fait du nombre limité de possibilités d’interventions thérapeutiques

telles que l’utilisation du bacille de Calmette et Guérin (BCG) dans le cancer de la vessie ou de l’interleukine 2 (IL-2) dans le cancer du rein (3, 4).Par la suite, l’immunothérapie a connu un regain d’intérêt, notamment dû au développement d’anti-corps spécifi ques de marqueurs de diff érents types de tumeurs comme, par exemple, l’anticorps monoclonal contre HER2 dans certains cancers du sein (trastuzu-mab), les anticorps anti-CD20 (rituximab) ou encore les anticorps dirigés contre l’EGFR (cétuximab). Les méca-nismes d’action identifi és de ces agents thérapeutiques mettent en jeu une toxicité cellulaire médiée par des

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Blocage des checkpoints immunologiques PD-1/PD-L1 : les nouvelles immunothérapies anticancéreuses

eff ecteurs immunologiques activés par ces anticorps (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity [ADCC]) et impliquent le recrutement de cellules eff ectrices qui contribuent à l’effi cacité de ces médicaments (5).Plus récemment, il est devenu clair que des modifi ca-tions génétiques et épigénétiques associées à la car-cinogenèse donnent lieu à l’expression par les cellules cancéreuses de néo-antigènes spécifi ques des tumeurs. Il a alors été possible de déclencher une réponse immu-nitaire contre ces néo-peptides potentiellement recon-naissables par le système immunitaire et d’obtenir une réponse immunitaire spécifi quement dirigée contre les cellules tumorales (6). La réponse à ce type de stratégie thérapeutique n’est cependant que partielle dans la majorité des cas. Les cellules tumorales développent en eff et des mécanismes d’échappement impliquant, par exemple, la suppression immunitaire locale, l’induction d’une tolérance vis-à-vis de la réponse immunitaire ou un dysfonctionnement systémique de la signalisation des cellules T (7, 8).Par ailleurs, la capacité des cellules tumorales à moduler les “checkpoints” immunitaires endogènes normalement responsables de l’arrêt de la réponse immunitaire après l’inactivation de l’antigène fait actuellement l’objet d’une attention toute particulière (9). Ces checkpoints immunologiques correspondent à un ensemble de voies inhibitrices du système immunitaire cruciales pour le maintien de la tolérance du soi ainsi que pour la modulation de la durée et de l’amplitude de la réponse immunitaire physiologique (notamment lors des infec-tions). Ils sont notamment nécessaires pour réduire l’impact de la réponse immunitaire sur les tissus sains et pour éviter le développement d’une auto-immunité. Ainsi, l’activation et la réponse des cellules T spécifi ques de l’antigène sont non seulement stimulées par des molécules costimulatrices (signaux d’activation), mais aussi réprimées par des signaux inhibiteurs (signaux de répression) afi n d’obtenir une réponse adaptée. Pour qu’un lymphocyte T spécifi que d’un antigène tumoral élimine une cellule tumorale, il doit d’abord être activé de façon précoce au niveau des organes lymphoïdes secondaires par des cellules présentatrices d’antigène (CPA), puis, dans un deuxième temps, au niveau du tissu périphérique afi n d’acquérir ses fonc-tions effectrices. Cette activation se fait grâce à la reconnaissance par le TCR (T cell receptor) de l’antigène tumoral spécifi que qui est présenté par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) à la surface de la cellule cancéreuse ou de la CPA. Une fois l’antigène reconnu, le lymphocyte T intègre diff érents signaux activateurs et inhibiteurs, notamment grâce à ses récepteurs de checkpoints immunologiques situés à la

surface cellulaire, qui rencontreront ou non leur ligand à la surface de la cellule cancéreuse ou de la CPA. Si la balance des signaux est en faveur de l’inhibition, le lymphocyte spécifi que ne sera pas activé et ne sera pas en mesure de reconnaître et d’éliminer la cellule tumorale. Les cellules tumorales présentent souvent la capacité de détourner ces checkpoints immunologiques pour échapper au système immunitaire (10).Le blocage des checkpoints immunologiques peut donc permettre de faire pencher la balance en faveur de l’activation du lymphocyte T et, ainsi, de libérer le potentiel antitumoral de la réponse immunitaire afi n d’éliminer la cellule cancéreuse.

PD-1/PD-L1

Les checkpoints répressifs impliquant CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte-associated antigen 4) et le PD-1 (Programmed cell Death protein 1), qui jouent des rôles distincts dans la régulation de l’immunité, sont les plus activement étudiés dans le cadre de l’immuno thérapie en cancéro-logie (11, 12). Le CTLA4 est le récepteur co-inhibiteur reconnaissant les membres de la famille B7. Il est exprimé exclusivement sur les lymphocytes T (cyto-toxiques CD8+ et CD4+ helpers et régulateurs) et régule l’amplitude de l’activation précoce des lymphocytes cytotoxiques. Il est absent dans les cellules inactives, excepté les cellules régulatrices (fi gure 1A, p. 116). Son expression, induite par l’activation du TcR, est amplifi ée par les signaux secondaires. L’interaction de CTLA4 avec ses ligands CD80 et CD86 conduit à l’inactivation des lymphocytes T : un arrêt de la progression dans le cycle cellulaire et la synthèse d’IL-2 sont alors observés. Les anticorps anti-CTLA4 sont à ce jour les premiers agents thérapeutiques de cette classe à être approuvés pour le traitement des mélanomes métastatiques (13).PD-1 fait aussi partie des récepteurs impliqués dans les checkpoints immunologiques. Il possède 2 ligands identifi és : PD-L1 (aussi nommé B7-H1) et PD-L2 (B7-DC). Contrairement au CTLA4, son rôle n’est pas d’intervenir dans la phase initiale d’activation des lymphocytes T mais plutôt de réguler et de limiter l’activité des cellules T à la périphérie d’une réponse infl ammatoire à l’infection et, ainsi, d’éviter des phénomènes d’auto-immunité (12). D’un côté, les cellules T activées augmentent l’expression du récepteur PD-1 et, de l’autre, au niveau des tissus, les signaux infl ammatoires induisent l’expression des ligands de PD-1, ce qui permet de diminuer l’activation des lymphocytes T et donc de limiter les dommages liés à une réponse immunitaire excessive (fi gure 1B, p. 116).




Ce mécanisme d’immunorésistance physiologique est exploité par la cellule tumorale pour échapper à l’action des lymphocytes. La cellule cancéreuse peut surexprimer à sa surface les ligands du récepteur PD-1 pour bloquer la réponse immunitaire. Par comparaison avec CTLA4, PD-1 est exprimé sur un plus grand nombre

de types de cellules immunitaires, comme par exemple les lymphocytes B et les cellules Natural Killer (NK). Le blocage de PD-1 entraîne donc une activation poten-tiellement plus large de l’immunité antitumorale de par l’action combinée des lymphocytes T eff ecteurs, des cellules NK présentes dans les tissus et l’environ-

Figure 1. Schéma des checkpoints immunitaires. A. CTLA4. Activation lymphocytaire par la liaison CMH peptide antigénique-TCR et costimulation par les corécepteurs CD28 et B7. Après stimulation du TCR, le CTLA4 est transporté à la surface cellulaire, où il va se coupler avec le récepteur B7 à la place du CD28, causant une inhibition lymphocytaire (au centre de la fi gure). L’utilisation des anticorps anti-CTLA4 permettra de bloquer le récepteur CTLA4 avec une réactivation du lymphocyte T (à droite).B. PD-1/PD-L1. La cellule tumorale peut présenter une résistance au système immunitaire, avec l’expression de PD-L1 à sa surface causant une inhibition de l’activation lymphocytaire (à gauche). L’utilisation d’anticorps bloquant soit le récepteur PD-1, soit le ligand PD-L1, permettrait une réactivation du lymphocyte T.

Lymphocyte T

Lymphocyte T

TCRCM

H

CMH

CMH

CMH

CMH

TCR TCR

TCR TCRCD28

PD-1 PD-1

CTLA4 CTLA4

B7

PD-L1

PD-L1Anti-PD-L1

Anti-PD-1

B7

B 7

Anticorps

anti-CTLA4Peptide

Peptide Peptide

Peptide Peptide

Cellule présentatrice d’antigène (CPA)

Cellule tumorale

A

B


nement tumoral et de par la production d’anticorps par les lymphocytes B PD1+. L’expression des ligands de PD-1 a été examinée dans diff érentes tumeurs et s’est révélée surexprimée à la surface de nombreux types de cellules cancéreuses (14). Cette expression est d’ailleurs associée à un mauvais pronostic dans certains types de cancers comme le mélanome ou le cancer du rein.

Essais cliniques

Les premiers essais avec les inhibiteurs de PD-1 ont été conçus pour cibler de façon préférentielle des patients ayant un mélanome, compte tenu du fait que l’immu-nothérapie avait été évaluée historiquement notam-ment dans cette tumeur et que les premiers inhibiteurs de régulation des checkpoints (inhibiteurs CTLA4) ont montré une grande effi cacité dans ce type de cancer. Rapidement, les résultats des premiers essais de phase I ont changé cette présomption en suggérant leur rôle potentiel dans d’autres tumeurs solides avec leurs propres essais, comme expliqué ci-après. Actuellement, plusieurs inhibiteurs de PD-1 mais aussi de PD-L1 sont en diff érentes phases de développement. Le premier essai de phase I a été réalisé avec le MDX-1106 (encore appelé BMS-936558 ou nivolu-mab) chez 39 patients atteints de diff érentes tumeurs solides (mélanome, cancer bronchique, côlon, rein et prostate) [15]. Il s’agissait d’une dose unique avec une escalade de dose de 0,3 à 10 mg/kg, éventuellement renouvelable après 12 à 16 semaines en l’absence de progression et d’une toxicité trop marquée. Cette pre-mière étude a mis en évidence des réponses objectives dans diff érents types tumoraux, incluant 1 réponse complète chez un patient ayant un cancer du côlon et 2 réponses partielles (mélanome et rein) ainsi qu’une régression signifi cative des lésions chez 2 patients. De façon intéressante, ces réponses se sont révélées durables pour la plupart des cas (20/31) avec une durée de réponse d’au moins 1 an. La tolérance au traitement était excellente, sans toxicité limitante de dose (DTL) ni dose maximale tolérable (MTD), et 1 seul épisode de colite immunitaire chez un patient multitraité a été observé.Dans la plus grande étude de phase I, un total de 296 patients atteints de diff érentes tumeurs solides (mélanome, cancer bronchique non à petites cellules [CBNPC], cancer de la prostate résistant à la castration, cancer rénal ou colorectal) ont reçu du nivolumab aux doses de 0,1 à 10,0 mg/kg toutes les 2 semaines (16). Le traitement était poursuivi jusqu’à 2 ans (12 cycles),

sauf en cas de progression, de réponse complète, d’eff et indésirable grave ou de retrait de consentement. La majorité des patients étaient lourdement traités. Parmi les 236 patients évaluables, des réponses (complètes ou partielles) ont été observées dans le mélanome (26/94, 28 %), le CBNPC (14/76, 18 %) ou le carcinome rénal (9/33, 27 %). Conformément à l’essai précédent, la durée de ces réponses était remarquable (plus de 6 mois), et une majorité des répondeurs restaient en rémission à 2 ans. Le nivolumab était bien toléré, avec un taux de toxicité de grade 3/4 de 14 % (il s’agissait essentiellement de fatigue, de rashs, de diarrhées, de prurit, d’anorexie et de nausées). Bien que la MTD ne soit pas identifi ée, 3 décès d’origine pulmonaire (pneumopathie) ont été déclarés. Les résultats actualisés de la cohorte d’extension ont montré que la réponse globale chez les 129 patients ayant un CBNPC était de 24 %, la plupart des réponses ayant eu lieu pendant les premières 8 à 16 semaines (17). Après un suivi de 20,3 mois, la moyenne de survie était de 14,9 mois pour les patients traités à la dose de 3 mg/kg (9,6 mois pour toutes les doses), avec une survie globale de 42 % à 1 an et de 24 % à 2 ans (pour toutes les doses du traitement). De façon similaire, l’administration de nivolumab dans une étude de phase I chez 107 patients atteints de mélanome a été associée à une survie moyenne de 16,8 mois, selon la dernière actualisation des don-nées (18). La durée de la réponse était de 24 mois chez les patients (31 %) qui avaient une réponse tumorale. Remarquablement, 12 patients sur 17 (71 %) qui avaient dû arrêter le traitement pour des raisons autres qu’une progression n’ont pas eu de nouvelle progression de leur maladie pendant au moins 16 semaines après l’arrêt de toute thérapie.Un autre anti-PD-1, le MK-3475 (lambrolizumab), a été étudié chez des patients ayant un mélanome métastatique et semble avoir un profil de toxicité similaire (19). Dans cette étude de phase I, un ensemble de 135 patients (dont 48 déjà traités par l’inhibiteur de CTLA4 ipilimumab) ont reçu du lambrolizumab à la dose de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines, avec un taux de réponse globale de 32 %, montant jusqu’à 52 % chez les patients traités à la dose de 10 mg/kg. De façon intéressante, il n’y avait pas de diff érence de réponse selon que les patients avaient reçu ou non de l’ipilimumab auparavant. Une fois encore, les réponses étaient durables, avec plus de 82 % des patients toujours sous traitement après 11 mois de suivi.Plusieurs anticorps ont également été développés contre le ligand PD-L1. L’anticorps BMS-936559 est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4 qui bloque l’inter-action de PD-L1 avec ses récepteurs PD-1 et CD90. Il a été





évalué lors d’une étude de phase I incluant 207 patients atteints de diff érents cancers de stade avancé. L’anticorps a été administré à la dose de 0,3 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, avec une durée moyenne du traitement de 12 semaines (extrêmes : 2 à 111) [20]. La tolérance s’est révélée correcte, avec 9 % des patients présentant une toxicité de grade 3/4, ce qui correspond à la toxicité observée avec les inhibiteurs de PD-1. Des réponses ont été observées chez des patients atteints de mélanome métastatique (17 %), de cancer du rein méta statique (12 %), de CBPNC (10 %) et de cancer de l’ovaire (6 %). Là encore, certaines réponses observées étaient durables : plus de 1 an chez la moitié des répondeurs. L’anticorps MDPL3280A, également dirigé contre PD-L1, a quant à lui été testé dans le cadre d’un essai clinique de phase I d’escalade de dose (de 0,03 à 20 mg/kg). Administré par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines chez 53 patients atteints de CBNPC éva-luables, l’anticorps a généré un taux de réponse de 22 % (62 % des patients, fortement prétraités, avaient reçu au moins 3 lignes de traitement). La survie sans progression à 24 semaines était de 46 %. Des études de biomarqueurs (expression de PD-L1) et des corrélations entre bénéfi ce au traitement et caractéristiques clini-copathologiques ont été réalisées lors de cette étude et seront discutées ci-dessous (21).

Expression de PD-L1 comme biomarqueur

Étant donné les taux de réponse observés et le coût des traitements, la mise au point de biomarqueurs prédictifs de la réponse à ces thérapies est essentielle pour sélec-tionner les patients pouvant bénéfi cier d’un blocage de l’axe PD-1/PD-L1. L’attention s’est très largement portée sur l’expression de PD-L1 en immunohistochimie (IHC), qui est facilement réalisable dans un contexte clinique sur des échantillons tumoraux fi xés et inclus en paraffi ne.

Expression de PD-L1 par les cellules tumoralesL’expression de PD-L1 a été étudiée dans un grand nombre de types tumoraux par IHC. Seul le marquage membranaire, traduisant la localisation fonctionnelle de la protéine, doit être pris en compte. Les cellules immunes infi ltrant les tumeurs, en particulier les macro-phages, peuvent présenter une expression détectable de PD-L1 en IHC. Au niveau des cellules tumorales, l’expression de PD-L1 a été mise en évidence à une fréquence signifi cative dans les carcinomes du rein, du poumon, du sein, de la vessie, les carcinomes épi-dermoïdes ORL, le mélanome, le glioblastome et cer-tains lymphomes (lymphome de Hodgkin, lymphome

anaplasique T) ainsi que les tumeurs induites par des infections virales. Le plus souvent, cette expression a été associée à un mauvais pronostic mais, dans certaines études et dans certains types tumoraux, elle serait associée à un bon pronostic. La valeur de ces études reste limitée par la grande variété des anticorps utilisés, des types d’échantillons étudiés et des méthodologies d’évaluation du marquage (22). L’expression de PD-L1 par les cellules tumorales peut être constitutive ou réactionnelle. Dans le premier cas, elle est induite par des anomalies moléculaires parti-culières comme la perte de PTEN (carcinomes épider-moïdes ORL et pulmonaires, glioblastome), l’activation de la voie de la PI3K ou des MAPK, les mutations acti-vatrices du gène EGFR ou les fusions impliquant ALK (lymphome anaplasique). Dans le second cas, elle serait induite par la sécrétion d’interféron γ par les lympho-cytes T activés, exprimant notamment PD-1, par la reconnaissance de néo-antigènes tumoraux ou par les lymphocytes T activés, exprimant notamment PD-1, reconnaissant les néo-antigènes tumoraux ou dans le cadre d’une réaction immune associée à la présence d’un virus oncogène (23). L’expression de PD-L1 repré-senterait alors un mécanisme adaptatif et dynamique de la tumeur face à une réponse immunitaire spécifi que et pourrait dans ce contexte être associée à un bon pro-nostic. Ce mécanisme explique également l’association quasi constante, dans les études, entre l’expression de PD-L1 et l’abondance de l’infi ltrat de lymphocytes T activés exprimant PD-1 (23, 24).

Valeur prédictive de l’expression de PD-L1Les premiers essais de phase I (15, 16) ont attiré l’atten-tion sur l’expression de PD-L1 en IHC par les cellules tumorales comme facteur prédictif de la réponse au nivolumab. Dans ces études, sur un faible nombre de patients, ce marqueur présentait en particulier une valeur prédictive négative élevée, permettant d’iden-tifi er une population de patients ne bénéfi ciant pas de ce traitement. Ces données sont cohérentes avec l’hypothèse biologique selon laquelle l’interruption de la signalisation médiée par l’interaction PD-1/PD-L1 lèverait l’inhibition de la réponse immunitaire exercée par l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et serait ineffi cace en l’absence d’expression de PD-L1.Les résultats ultérieurs ont confi rmé l’association entre l’expression de PD-L1 en IHC et la réponse aux diff é-rents traitements ciblant PD-1 et PD-L1 (exemple du nivolumab, tableau). La valeur prédictive à l’échelle individuelle de l’expression de PD-L1 a cependant été récemment remise en cause dans le mélanome, un nombre signifi catif de patients sans expression signifi -


cative de PD-L1 pouvant présenter des réponses objec-tives prolongées au traitement, comme rapporté avec le nivolumab et le MK-3475. Dans d’autres modèles tumoraux, comme le cancer du poumon, les données récentes confi rment au contraire une très bonne valeur prédictive négative du biomarqueur, validant pour ce modèle tumoral une stratégie d’inclusion des patients dans les essais cliniques, selon le statut PD-L1. Outre la variabilité des résultats selon le type tumoral, de nombreux autres facteurs techniques et biologiques limitent l’utilisation de ce biomarqueur. Sur le plan technique, les anticorps commerciaux dis-ponibles se sont révélés inadaptés pour l’IHC, ce qui est expliqué notamment par le fait que la protéine PD-L1 présente, d’un point de vue biochimique, peu de sites antigéniques favorables à la liaison par les anticorps. Le premier anticorps performant utilisé dans les études cliniques a été le clone 5H1 développé par Lieping Chen (Yale University), puis les diff érentes compagnies phar-maceutiques ont chacune développé, en interne ou dans le cadre de collaborations, des tests compagnons à partir d’anticorps propriétaires sur diff érentes plate-formes d’IHC. Ces tests sont réalisés de manière centra-lisée dans le cadre des essais thérapeutiques mais n’ont pas été mis à la disposition des équipes de recherche, ce qui limite leur évaluation. Ainsi, la multiplicité des tests (anticorps, plateformes), des protocoles d’inter-prétation (seuils de positivité, type de marquage pris en compte) et des prélèvements utilisés (échantillons archivés ou biopsies récentes, localisation primitive ou métastatique) rendent diffi cile la comparaison des diff érents tests et la standardisation de l’évaluation de l’expression de PD-L1. La fi gure 2 montre un exemple d’expression tumorale de PD-L1 en IHC. Sur le plan biologique, l’hétérogénéité importante observée au sein d’une même tumeur et le caractère dynamique de l’expression de PD-L1 rendent nécessaires des études plus détaillées sur le délai entre

le prélèvement évalué et le début du traitement ainsi que l’utilisation de tumeurs primitives ou de métastases pour la détermination du statut PD-L1. Les seuils de positivité utilisés étant très faibles (le plus souvent 1 % ou 5 % de cellules marquées), la quantité minimale de matériel tumoral requis pour l’évaluation est un paramètre important qui reste à défi nir. L’importance et la valeur prédictive de l’expression de PD-L1 par les cellules de l’infi ltrat immunitaire sont également à déterminer, celle-ci pouvant également médier l’échappement à la réponse immunitaire antitumorale.

Autres facteursLes autres paramètres étudiés sur les échantillons en paraffi ne, notamment la densité des populations lymphocytaires, n’ont pas montré à l’heure actuelle une valeur prédictive équivalente à celle de l’expression de PD-L1 (24). Cependant, les résultats n’ont été rapportés que dans certaines études.

Tableau. Études publiées concernant la valeur prédictive de l’immunohistochimie PD-L1 pour la réponse au nivolumab (anti-PD-1).

Étude Patients évalués Anticorps Résultat

Taube et al., Clin Cancer Res 2014 (24)

N = 41 (poumon, rein, colorectal, prostate)

Clone 5H1 Expression de PD-L1 par les cellules tumorales : meilleur facteur prédictifAssociation avec l’abondancede l’infi ltrat lymphocytaire PD1+

Weber et al., J Clin Oncol 2013 (31)

N = 44 (mélanome) Clone 28-8 PD-L1+ : 8/12 réponses (67 %) PD-L1– : 6/32 réponses (19 %)

Topalian et al., NEJM 2012 (16) N = 42 (divers cancers) Clone 5H1 PD-L1+ : 9/25 réponses (36 %) PD-L1– : 0/17 réponse

Brahmer et al., J Clin Oncol 2010 (15)

N = 9 (mélanome) Clone 5H1 PD-L1+ : 3/4 réponses (75 %)PD-L1– : 0/5 réponse

Figure 2. Exemple d’expression tumorale de PD-L1 en immunohistochimie : marquage membranaire (diamino-benzidine) circonférentiel des cellules carcinomateuses (barre d’échelle : 100 μm, image Inserm U981).





Il a été suggéré que la présence et la nature d’une réponse immunitaire associée pourraient avoir une valeur prédictive dans les tumeurs exprimant PD-L1 (25). L’association, y compris à l’échelle intratumorale, d’une expression de PD-L1 par les cellules tumorales et de la présence de lymphocytes T activés à leur contact tradui-rait l’existence d’une réponse immunitaire spécifi que d’antigènes tumoraux qui pourrait être réactivée par l’inhibition de l’axe PD-1/PD-L1. À l’inverse, dans ce modèle, en l’absence d’infi ltrat au contact des cellules tumorales, la réponse au traitement pourrait être moins importante. De plus, l’utilisation de signatures d’expres-sion génique caractérisant les populations cellulaires et les cytokines en jeu dans la réponse immunitaire pourrait apporter des informations prédictives com-plémentaires. Ainsi, la réponse aux anti-PD-1/PD-L1 pourrait être mieux prédite à l’échelle individuelle par des signatures immunitaires plus complexes et précises, intégrant la caractérisation des cellules tumorales et du micro-environnement tumoral.

Perspectives

Les résultats prometteurs obtenus dans les diff érents essais cliniques, incluant d’autres types de tumeurs en dehors du mélanome, ont encouragé le dévelop-pement et le démarrage de plusieurs essais cliniques incluant une grande variété de tumeurs. Comme décrit précédemment, des réponses ont été observées pour diff érents types tumoraux, incluant le cancer du rein, le CBNPC et aussi le cancer de l’ovaire (15, 20).

Types tumorauxLa caractérisation à large échelle de l’expression de PD-L1 est en cours afi n d’identifi er les types tumo-raux dans lesquels les patients pourraient bénéfi cier de ces immunothérapies. Les tumeurs présentant les plus hautes fréquences d’expression par IHC de PD-L1 identifi ées à l’heure actuelle sont les cancers ORL (31 %), le cancer du col utérin (29 %), les carcinomes de primitif inconnu (28 %), le glioblastome (25 %), les carcinomes de la vessie (21 %) et de l’œsophage (20 %), le cancer du sein triple-négatif (18 %) et l’hépato-carcinome (15 %) [26, 27]. Par une autre approche – le séquençage de l’ARN –, l’étude rétrospective de l’expression de PD-L1 dans 120 cas de cancer du sein triple-négatif issus de la série du TCGA (The Cancer Genome Atlas) a trouvé, une expression majeure de PD-L1 dans ces tumeurs comparativement aux can-cers du sein non triple-négatifs (28). Environ 19 % des cancers du sein triple-négatifs (105 cas au total) ont

montré une expression positive de ce biomarqueur par IHC sur TMA.Il est à noter que ces diff érentes études s’intéressent à la tumeur primitive mais que l’expression de PD-L1 dans les métastases reste à explorer.Par ailleurs, l’expression de PD-L1 en IHC doit encore faire l’objet d’eff orts importants de standardisation et prouver sa valeur prédictive pour la sélection des patients dans les diff érents types tumoraux. D’autres biomarqueurs pourraient également être utilisés à l’avenir. Enfi n, les résultats des essais multi-cohortes permettront également de déterminer si d’autres types de tumeurs pourraient bénéfi cier de cette immuno-thérapie.

Traitements en combinaisonLe développement d’agents anti-PD-1 et anti-PD-L1 ouvre de nombreuses possibilités de stratégies de com-binaison avec d’autres types d’immunothérapie (comme l’ipilimumab), d’autres thérapies ciblées, voire avec la chimiothérapie, compte tenu de sa très bonne tolérance et du faible taux de toxicités de grade 3/4. Des études suggèrent que cette stratégie peut engendrer des réponses impressionnantes chez les patients porteurs d’un mélanome (29), et potentiellement également pour d’autres types de cancer. De plus, nous supposons que les schémas combinatoires associant plusieurs bloqueurs des voies inhibitrices (anti-CTLA4, anti-PD-1, entre autres) pourraient avoir des eff ets antitumoraux syner-giques, même si des eff ets indésirables auto-immuns sont possibles (30). Par ailleurs, plusieurs essais cliniques sont en cours avec des inhibiteurs PD-1/ PD-L1 en combi-naison avec une thérapie ciblée ou une chimiothérapie, comme par exemple la combinaison de trastuzumab avec le MK-3475 chez les patientes ayant un cancer du sein avec surexpression de HER2 (NCT02129556), ou celle de MK-3475 avec l’immuno modulateur INCB024360 pour diff érents types de tumeurs solides, notamment le CBNPC (NCT02178722).

Conclusion

Le blocage des checkpoints immunologiques PD-1/PD-L1 représente une des thérapies les plus prometteuses en cancérologie. Néanmoins, il est probable que cette stratégie ne sera pas bénéfi que pour tous les types de tumeur. La confi rmation de l’expression de PD-L1 comme biomarqueur prédictif de réponse (ou l’identifi cation d’un autre biomarqueur) permettrait de mieux cibler les patientes pouvant bénéfi cier de ces thérapies. ■

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Blocage des checkpoints immunologiques PD-1/PD-L1 : les nouvelles immunothérapies anticancéreusesJulien Adam, Monica Arnedos


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