Impacts de la consommation de produits laitiers faibles et riches … · Impacts de la consommation de produits laitiers faibles et riches en gras sur la tension artérielle et autres

© Maryka Rancourt-Bouchard, 2019

Impacts de la consommation de produits laitiers faibles et riches en gras sur la tension artérielle et autres

facteurs de risque cardiométabolique

Mémoire

Maryka Rancourt-Bouchard

Maîtrise en nutrition - avec mémoire

Maître ès sciences (M. Sc.)

Québec, Canada

Impacts de la consommation de produits laitiers faibles et riches en gras sur la tension artérielle et autres facteurs

de risque cardiométabolique

Mémoire

Maryka Rancourt-Bouchard

Sous la direction de :

Benoît Lamarche, directeur de recherche

iii

Résumé

Les maladies cardiovasculaires demeurent une des principales causes mondiales de

mortalité et l’hypertension en est un facteur de risque majeur. La saine alimentation joue un

rôle clé dans la gestion de la tension artérielle (TA). Les données des études

observationnelles suggèrent que la consommation de produits laitiers, particulièrement ceux

faibles en matières grasses (m.g.), est associée à une TA plus faible et à un risque moindre

de développer l’hypertension. Cependant, les résultats des études cliniques suggèrent un

effet neutre de la consommation de produits laitiers sur la TA mesurée principalement en

clinique. L’étude d’alimentation contrôlée réalisée dans le cadre de ce mémoire visait à

évaluer l’effet de la consommation de lait et de fromage sur la TA ambulatoire de jour et sur

d’autres facteurs de risque cardiométabolique. Dans un devis en chassé-croisé, 55

participants ont été assignés par randomisation à une séquence de 3 diètes expérimentales

isoénergétiques d’une durée de 6 semaines chacune : 1) une diète témoin sans produit

laitier; 2) une diète comprenant 3 portions de lait 1% m.g.; et 3) une diète comprenant 1

portion de fromage cheddar 31% m.g. naturellement enrichi en acide -aminobutyrique

(GABA). Les valeurs de TA, tant ambulatoires qu’en clinique, étaient similaires après

chaque diète. Chez les sujets dont la TA diastolique ambulatoire de base était inférieure à

la médiane, la diète lait a significativement réduit la TA diastolique ambulatoire de jour de 2

mmHg par rapport à la diète témoin. Ces résultats suggèrent que la consommation de lait

et de fromage à court terme a un effet globalement neutre sur la TA.

iv

Abstract

Cardiovascular disease remains one of the leading causes of death worldwide and

hypertension is a major risk factor. Healthy eating plays a key role in blood pressure (BP)

management. Data from observational studies suggest that consumption of dairy products,

particularly those low in fat, is associated with lower BP and lower risk of developing

hypertension. However, the results of clinical studies suggest a neutral effect of dairy

product consumption on office BP. The controlled feeding study conducted as part of this

memoir aimed to evaluate the effect of milk and cheese consumption on daytime ambulatory

BP and other cardiometabolic risk factors. In a cross-over design, 55 participants were

randomly assigned to a sequence of 3 experimental isoenergetic diets of 6 weeks each: 1)

a control dairy-free diet; 2) a diet comprising 3 portions of 1% low-fat milk; and 3) a diet

comprising 1 portion of cheddar cheese (31% fat) naturally enriched in -aminobutyric acid.

Both ambulatory and clinical BP values were similar after each diet. In subjects with baseline

ambulatory diastolic BP below the median, the milk diet significantly decreased the daytime

ambulatory diastolic BP by 2 mmHg compared with the control diet. These results suggest

that short-term milk and cheese consumption has an overall neutral effect on BP.

v

Table des matières

Résumé ..................................................................................................................... iii

Abstract .................................................................................................................... iv

Table des matières ................................................................................................... v

Liste des tableaux .................................................................................................. vii

Liste des figures .................................................................................................... viii

Liste des abréviations et sigles ............................................................................. ix

Avant-propos ............................................................................................................ x

Chapitre I : Introduction générale .......................................................................... 1

Chapitre II : Problématique ..................................................................................... 3

1. Tension artérielle .......................................................................................................... 3 1.1 Définition et régulation de la tension artérielle ......................................................... 3 1.2 Méthodes de mesures de la tension artérielle .......................................................... 5 1.3 Définition et classification de l’hypertension artérielle .............................................. 8 1.4 Prévalence de l’hypertension .................................................................................. 10 1.5 Hypertension et risque cardiovasculaire................................................................. 11

2. Alimentation et risque cardiovasculaire .................................................................. 12 2.1 Produits laitiers ........................................................................................................ 14

2.1.1 Produits laitiers et tension artérielle .................................................................... 15 2.1.2 Produits laitiers et autres facteurs de risque des MCV ........................................ 24

2.2 Acide -aminobutyrique et tension artérielle ........................................................... 27 2.2.1 Description de l’acide -aminobutyrique (GABA) ................................................. 27 2.2.2 Aliments enrichis en GABA et TA ....................................................................... 28

3. Objectifs et hypothèses ............................................................................................. 31

Chapitre III : Effets de la consommation de produits laitiers à teneur régulière

et faible en gras sur la tension artérielle ambulatoire de jour et d’autres

facteurs de risque cardiométabolique ................................................................. 33

Résumé ............................................................................................................................ 34

Abstract ............................................................................................................................ 37

1. Introduction ................................................................................................................. 38

2. Materials and Methods ............................................................................................... 39 2.1 Participants .............................................................................................................. 39 2.2 Study design and experimental diets ...................................................................... 40 2.3 GABA-enriched cheddar cheese production .......................................................... 41 2.4 Compliance ............................................................................................................. 42

vi

2.5 Risk-factor assessment ........................................................................................... 42 2.6 Sample size calculation .......................................................................................... 43 2.7 Statistical analyses.................................................................................................. 44

3. Results ......................................................................................................................... 44 3.1 Participant characteristics at baseline and compliance.......................................... 44 3.2 Anthropometry, energy intakes and physical activity ............................................. 45 3.3 Daytime ambulatory BP and office BP ................................................................... 45 3.4 Cardiometabolic risk factors.................................................................................... 46

4. Discussion ................................................................................................................... 46

5. Conclusion................................................................................................................... 49

References ....................................................................................................................... 51

Chapitre IV : Conclusion générale ....................................................................... 64

Références .............................................................................................................. 67

vii

Liste des tableaux

Chapitre II

Tableau 1. Valeurs correspondantes de la TAS/TAD pour les mesures de TA en clinique, à

domicile et en ambulatoire ..................................................................................................... 8 Tableau 2. Classification des valeurs de TA mesurées en milieu clinique ........................... 9 Tableau 3. Essais contrôlés randomisés ayant évalué l'effet de la consommation de PL sur

la TA ...................................................................................................................................... 20 Tableau 4. Essais contrôlés randomisés ayant évalué l'effet de la consommation

d'aliments enrichis en GABA sur la TA ................................................................................ 29

Chapitre III

Table 1. Nutritional composition of the 3 predetermined experimental diets ...................... 57 Table 2. Characteristics at screening of subjects who completed ≥1 diet (n = 53)1 ........... 58 Table 3. Anthropometric measures and blood cardiometabolic risk factors at the end of

each dietary intervention1 ..................................................................................................... 59 Table 4. Daytime ambulatory and office blood pressure at the end of each dietary

intervention1 .......................................................................................................................... 60

viii

Liste des figures

Chapitre II

Figure 1. Paramètres de régulation de la tension artérielle ................................................... 3 Figure 2. Facteurs causant l'augmentation de la tension artérielle moyenne ....................... 4 Figure 3. Décarboxylation du glutamate en GABA .............................................................. 27

Chapitre III

Figure 1. Flowchart diagram................................................................................................. 61 Figure 2. Daytime DBP after each diet in participants with relatively high or low baseline

DBP ....................................................................................................................................... 61

ix

Liste des abréviations et sigles

ACC : American College of Cardiology

AHA : American Heart Association

AGS : acides gras saturés

Apo A-1 : apolipoprotéine A-1

Apo B : apolipoprotéine B

AVC : accident vasculaire cérébral

C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité

C-HDL : cholestérol des lipoprotéines de haute densité

CRP : protéine C-réactive (C-reactive protein)

DASH : approches alimentaires pour combattre l’hypertension (Dietary Approaches to

Stop Hypertension)

ECR : essai contrôlé randomisé

GABA : acide gamma()-aminobutyrique

GAC : Guide alimentaire canadien

hs-CRP : protéine C-réactive à haute sensibilité (high sensitivity C-reactive protein)

LDL : lipoprotéines de faible densité (low-density lipoprotein)

MCV : maladies cardiovasculaires

m.g. : matières grasses

PCSK9 : proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9

PL : produit laitier

TA : tension artérielle

TAD : tension artérielle diastolique

TAS : tension artérielle systolique

TG : triglycérides

: augmentation

: diminution

: aucun changement

∆ : changement

x

Avant-propos

Ce mémoire représente l’accomplissement d’un projet de maîtrise qui a porté sur l’effet de

la consommation de produits laitiers sur la tension artérielle et d’autres facteurs de risque

cardiométabolique, un sujet qui demeure controversé dans le domaine de la nutrition malgré

les années de recherche. J’ai eu le privilège de prendre part à la chaleureuse famille de

l’INAF lors de mon stage d’initiation à la recherche au baccalauréat en nutrition dans l’équipe

du Dr Benoît Lamarche. Une seule rencontre avec l’équipe a suffi à confirmer mon désir de

poursuivre aux études graduées sur cet unique projet durant lequel j’ai eu le plaisir de

rencontrer les participants au quotidien, de contribuer à la préparation de nourriture, à la

collecte et à la saisie de données et aux manipulations en laboratoire. J’ai également

procédé à l’analyse statistique des données, à l’interprétation des résultats, à la présentation

des résultats aux participants et lors de congrès et réunions scientifiques ainsi qu’à la

rédaction d’un article scientifique comme auteure principale. L’article inclus dans ce

mémoire est en révision par les coauteurs et sera prochainement soumis à l’American

Journal of Clinical Nutrition. J’aimerais remercier les coauteurs pour leur collaboration et

leur expertise : Iris Gigleux, Valérie Guay, Amélie Charest, Daniel Saint-Gelais, Jean-

Christophe Vuillemard, Patrick Couture et Benoît Lamarche.

La réalisation de ce projet de maîtrise n’aurait pu être aussi agréable et enrichissante sans

la contribution de la communauté de l’INAF. J’aimerais d’abord remercier mon directeur de

recherche, Benoît Lamarche, pour la confiance et la latitude qu’il m’a accordées ainsi que

pour la transmission de sa passion pour la recherche. Mes apprentissages et mon esprit

d’analyse ont grandement bénéficié de ses savants conseils, réflexions, questions et

anecdotes. Un merci tout spécial à Iris et Valérie, les maîtres d’œuvre du projet clinique,

pour leur grande implication dans le projet et pour la formation qu’elles m’ont offerte avec

tant de vaillance et dévouement. J’aimerais remercier toutes les personnes uniques et

magnifiques et toujours prêtes à aider qui ont participé à la réalisation du projet ainsi que

les participants qui ont généreusement contribué à la recherche. L’INAF est un milieu de

travail rêvé de toute personne passionnée par la recherche. La culture de respect et

d’entraide y régnant en fait un milieu enrichissant et favorable à la performance. J’exprime

ma gratitude envers l’aide reçue des étudiants de l’équipe Lamarche et des autres équipes.

Leur disponibilité pour des questions statistiques, d’interprétation ou simplement pratico-

pratiques fut grandement appréciée.

xi

Sur une note plus personnelle, j’aimerais remercier les amis et collègues de l’INAF qui

rendent ce milieu si dynamique et agréable à fréquenter. Je remercie du fond du cœur ma

famille, mes amis et mon amoureux qui m’ont fourni leur soutien et avec qui je partage tant

de bonheur.

1

Chapitre I : Introduction générale

Les maladies cardiovasculaires (MCV) demeurent une des principales causes mondiales

de mortalité et de morbidité. En 2015, elles représentaient un tiers de tous les décès dans

le monde et l’incidence d’événements cardiovasculaires a été estimée à 422,7 millions (1).

L’hypertension est un facteur de risque modifiable majeur des MCV (2). À l’échelle mondiale,

la tension artérielle systolique (TAS) élevée est le plus important facteur de risque

responsable des années de vie perdues ou vécues avec de l’incapacité (3).

La tension artérielle (TA) est influencée par une multitude de facteurs modifiables et non

modifiables. Les études cliniques montrent que l'abaissement de la TA par des modifications

d’habitudes de vie ciblées peut équivaloir à la monothérapie (4, 5). La saine alimentation,

l’activité physique, la réduction du poids corporel, la consommation nulle ou modérée

d’alcool, l’arrêt tabagique et la gestion du stress sont des comportements clés de la

prévention ou du traitement de l’hypertension (6, 7). La réduction des apports en sodium et

l’augmentation des apports en potassium sont également des stratégies non

pharmacologiques recommandées par différents regroupements scientifiques (6, 7).

Bien que les nombreuses études ayant investigué l’effet de nutriments sur la TA et sur le

risque cardiovasculaire en général aient été éclairantes, ces nutriments sont consommés

sous forme d’aliments. La recherche entourant la relation entre l’alimentation et la santé

cardiovasculaire s’est grandement dirigée vers l’étude d’aliments et de patrons alimentaires.

Les diètes DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) et méditerranéenne en sont

des exemples. Depuis, les bénéfices de divers patrons et groupes alimentaires sur la TA

ont été démontrés (8, 9). Ces diètes ont en commun plusieurs aliments reconnus comme

étant bénéfiques pour la santé, dont les produits laitiers (PL) (6-8).

L’utilisation de PL faibles en gras dans la diète DASH (10) a suggéré que ces aliments

avaient potentiellement un effet bénéfique sur la TA et plusieurs essais contrôlés

randomisés (ECR) subséquents ont étudié les effets de la consommation de PL faibles en

gras. Les versions réduites en gras des PL sont d’ailleurs privilégiées dans les

recommandations destinées à la population générale principalement pour limiter les apports

en acides gras saturés (AGS) connus pour augmenter les concentrations plasmatiques de

cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL). Cependant, l’association entre la

consommation de PL et le risque de MCV semble neutre alors que la qualité des évidences

2

relatives à leurs teneurs en gras et le risque de MCV est jugée comme étant très faible (11).

Il serait de ce fait nécessaire de mieux comprendre l’impact de la consommation de PL, en

regard à leur teneur en matières grasses (m.g.), sur la santé cardiovasculaire. Les données

des études prospectives suggèrent une relation favorable entre la consommation de PL, en

particulier ceux faibles en gras, et le risque d’hypertension (9, 11-13). Cependant, les

résultats des études cliniques ne permettent pas de confirmer cette relation par

l’établissement d’un lien de cause à effet (14, 15). Certaines composantes, y compris le

calcium et le potassium (16, 17) ou les peptides bioactifs (18), peuvent contribuer au

potentiel effet hypotenseur des PL. L’acide -aminobutyrique (GABA) est un composé

bioactif naturellement présent dans plusieurs aliments, dont certains fromages, où il est

produit par certaines souches bactériennes spécifiques lors du processus de fermentation.

Bien que l’impact de la consommation d’aliments enrichis en GABA sur la TA soit encore

peu connu, quelques études cliniques ont montré une réduction de la TAS (19-21).

Les travaux présentés dans ce mémoire visent à évaluer la mesure dans laquelle les PL et

leur teneur en gras et en GABA influencent la TA et la santé cardiovasculaire. Le présent

mémoire présente dans un premier temps les notions relatives à la régulation et à la mesure

de la TA pour ensuite définir l’hypertension artérielle, sa prévalence et sa relation avec le

risque cardiovasculaire. La deuxième section comprend une courte revue de la littérature

mettant en relation la consommation de PL et d’aliments enrichis en GABA avec la TA et le

risque cardiovasculaire. La présentation des objectifs et hypothèses à la base du projet de

recherche est suivie de l’article scientifique inséré au chapitre III. Cet article porte sur l’effet

de la consommation de lait faible en gras et de fromage régulier enrichi en GABA sur la TA

et d’autres facteurs de risque cardiométabolique. Enfin, une conclusion générale est

consacrée à une discussion et une réflexion des principaux résultats de recherche.

3

Chapitre II : Problématique

1. Tension artérielle

1.1 Définition et régulation de la tension artérielle

La TA est la mesure de la pression, ou la force par unité de surface, que le sang exerce sur

la paroi d’une artère (22). La TA est influencée par une multitude de facteurs tels que l’âge,

le sexe, le poids, l’ethnie, l’humeur, l’activité physique et la position du corps (22). Sur le

plan physiologique, la TA est déterminée par le débit cardiaque et la résistance des

vaisseaux périphériques, tel que présenté à la Figure 1. Sur le plan physique, la TA est

essentiellement liée à l’élasticité des artères et au volume de sang propulsé dans celles-ci.

Figure 1. Paramètres de régulation de la tension artérielle

Le rôle de la circulation sanguine est, entre autres, d’acheminer aux tissus le sang et son

contenu en oxygène et en nutriments provenant respectivement des poumons et du

système digestif (22). Le flux est produit par l'action de pompage du cœur, établissant ainsi

une différence de pression. Lorsque le ventricule gauche se contracte et expulse le sang

dans l’aorte, le sang étire les parois élastiques de l’aorte et la pression aortique atteint son

maximum. Il s’agit de la TAS. Le rôle des parois des grosses artères est d’absorber les

fluctuations de pression sanguine au cours de la révolution cardiaque. Une perte d’élasticité

de ces artères a pour conséquence d’augmenter la TA. Lors de la diastole ventriculaire, la

valve aortique se ferme et le sang contenu dans l’aorte s’écoule vers les plus petits

vaisseaux. Les parois de l’aorte et des autres artères sont à ce moment relâchées et la

pression sanguine est alors à sa valeur minimale. Il s’agit de la TA diastolique (TAD). Une

hausse de la résistance vasculaire périphérique influencée par la constriction des vaisseaux

périphériques augmente conséquemment la force qui s’oppose à l’écoulement sanguin.

4

Des mécanismes homéostatiques maintiennent la TA en contrôlant le débit cardiaque, la

résistance vasculaire périphérique et le volume sanguin. La Figure 2 présente les facteurs

causant l’augmentation de la TA moyenne.

Figure 2. Facteurs causant l'augmentation de la tension artérielle moyenne

Figure tirée de Marieb et collaborateurs (22)

Les mécanismes de régulation à court terme de la TA impliquent le système nerveux et

certaines substances chimiques (23). Ces mécanismes visent à contrer les fluctuations

ponctuelles de la TA, par exemple lors d’un changement de position, en modifiant la

résistance des vaisseaux périphériques et le débit cardiaque (22). Le centre vasomoteur est

une région du bulbe rachidien qui régule la résistance des vaisseaux en modifiant leur

diamètre sous le signal des barorécepteurs notamment (22). Cela permet de distribuer le

sang pour répondre aux besoins précis de divers organes. Lors d’une activité physique, par

exemple, un certain volume de sang est dérouté des organes digestifs vers les muscles

squelettiques (22). La noradrénaline et l’adrénaline libérées en période de stress ou encore

la nicotine sont des exemples de substances chimiques ayant un effet vasoconstricteur (22).

La régulation à long terme de la TA est assurée par les mécanismes rénaux qui agissent

5

sur le volume sanguin (23). Lorsque la TA diminue, les reins libèrent une hormone appelée

rénine qui mène à la formation d’angiotensine II (22). Cette dernière augmente la TA de

plusieurs manières. De par son puissant effet vasoconstricteur, l’angiotensine II accroît la

résistance périphérique. Cette hormone stimule par ailleurs la libération d’aldostérone et de

l’hormone antidiurétique, lesquelles augmentent le volume sanguin. Sous l’action de

l’aldostérone qui favorise la réabsorption rénale de sodium et de l’hormone antidiurétique, il

y a une réabsorption d’eau. Il s’en suit une augmentation du volume sanguin et un

rétablissement de la TA.

La TA présente une variabilité circadienne avec une baisse nocturne d’environ 15% au

cours du sommeil par rapport à la moyenne d’éveil (23). Les modifications hémodynamiques

et hormonales durant le sommeil provoquent cette baisse de la TA, accompagnée d’une

vasodilatation et d’une diminution de la fréquence cardiaque (23). Puis, la TA atteint

généralement un sommet le matin, sous l’influence des fluctuations du taux de certaines

hormones (adrénaline, glucocorticoïdes et mélatonine) (22).

1.2 Méthodes de mesures de la tension artérielle

Depuis plusieurs années, des regroupements scientifiques canadiens (6), américains (7) et

européens (5) reconnus revoient la littérature afin d’émettre des lignes directrices basées

sur des données probantes pour la prévention, la détection, l’évaluation et la gestion de la

TA élevée chez les adultes. Voici les principales méthodes de mesure de la TA qui sont

fondamentales à la catégorisation de la TA et à l’estimation du risque cardiovasculaire.

Tension artérielle au bureau ou en clinique

La mesure de la TA en clinique est couramment utilisée pour sa facilité et son accessibilité

lors d’une rencontre avec le médecin. Il existe différentes méthodes de mesure de la TA en

bureau. Les mesures dites auscultatoires nécessitent l’utilisation d’un stéthoscope et d’un

sphygmomanomètre manuel. Les appareils oscillométriques utilisent quant à eux un capteur

qui détecte les oscillations du volume sanguin lors du gonflage et du dégonflage

automatique du brassard pour ensuite calculer les valeurs de TA à partir d’algorithmes

basés sur des données de population. L’utilisation d’appareils validés et calibrés est alors

primordiale. Le principal avantage de cette méthode automatique est qu’elle permet à

l’individu d’être seul et sans distraction durant les prises de mesures. À la première visite, il

est recommandé de mesurer la TA sur les deux bras et d’utiliser le bras avec la valeur de

TA la plus élevée pour les mesures subséquentes. Les méthodes appropriées de prise de

6

TA sont fournies de façon plus détaillée dans les lignes directrices afin d’assurer la qualité

de l’estimation de la TA. La mesure se fait au bras supérieur, généralement après 5 minutes

en position assise, sans parler. Les inconvénients de cette méthode de mesure

comprennent le risque d’erreurs de mesure, le nombre limité de mesures, le risque de

diagnostiquer une hypertension isolée en clinique seulement ou encore le risque de ne pas

détecter une hypertension masquée (24).

Tension artérielle hors du bureau

Les plus récentes lignes directrices de l’American College of Cardiology et de l’American

Heart Association (ACC/AHA) recommandent d’utiliser une méthode de mesure de la TA en

dehors du bureau pour confirmer un diagnostic d’hypertension et pour le dosage de la

médication antihypertensive (25). La mesure de la TA hors du bureau peut se faire de façon

ambulatoire ou à domicile par l’individu lui-même. L’avantage de ces méthodes est qu’elles

fournissent un grand nombre de mesures à l’extérieur d’un environnement médical. Parmi

les méthodes de mesure de TA hors du bureau, la mesure ambulatoire est préférée à la

mesure à domicile selon Hypertension Canada (6). Une revue systématique menée par le

U.S. Preventive Services Task Force a conclu avec des preuves convaincantes que la

mesure ambulatoire de la TA est la meilleure méthode pour diagnostiquer l’hypertension

(24). L’élévation de la TA systolique ambulatoire sur 24 heures était associée de façon

constante et significative aux accidents vasculaires cérébraux (AVC) et aux autres MCV,

indépendamment de la TA en clinique et avec une valeur prédictive plus élevée (24).

Quelques données probantes suggéraient, mais ne permettaient de confirmer, que la

mesure à domicile pouvait servir de prédicteur des MCV de façon similaire (24). Les lignes

directrices européennes affirment toutefois que les deux méthodes fournissent des

informations différentes et qu’elles devraient être complémentaires plutôt que

concurrentielles ou alternatives (5). En complément à la mesure en clinique, la mesure hors

du bureau permet de détecter l’hypertension du sarrau blanc et l’hypertension masquée.

L’hypertension du sarrau blanc est une condition dans laquelle la TA est élevée au bureau

après des visites répétées, mais normale à l’extérieur du bureau. À l’inverse, la TA peut être

normale au bureau et anormalement élevée à l’extérieur de l’environnement médical, ce que

l’on définit d’hypertension masquée. L’hypertension du sarrau blanc est associée à un risque

de MCV semblable à une TA normale alors qu’à l’inverse, l’hypertension masquée présente

un plus grand risque de MCV (25).

7

Tension artérielle ambulatoire

La mesure ambulatoire de la TA se fait à l’aide d’un appareil portatif habituellement placé

sur le bras non dominant pendant une période d’environ 24 heures. On demande à la

personne de poursuivre ses activités normales, mais de s’abstenir de tout exercice physique

intense. Au moment de la prise de mesure, la personne doit arrêter de bouger et garder le

bras immobile pour assurer le succès de la lecture. Une mesure est généralement prise

toutes les 15-30 minutes durant le jour et toutes les 15-60 minutes durant la nuit. La mesure

ambulatoire permet d’obtenir une moyenne de la TA sur 24 heures, mais aussi une TA

moyenne de jour et une TA moyenne de nuit. Pour que l’évaluation soit valide, il est

recommandé qu’au moins 70% des mesures de jour et de nuit soient réussies (5), avec au

moins 20 mesures de jour et 7 mesures de nuit réussies (6), sans quoi le monitorage devrait

être recommencé. Comparée à la mesure en clinique ou à domicile, cette méthode a pour

avantage de tenir compte de la variabilité à court terme de la TA, puisqu’elle fournit de

multiples données mesurées durant la routine de l’individu, incluant ses activités

quotidiennes et son sommeil.

Tension artérielle à domicile

Ce type de méthode implique l’automesure de la TA par la personne à son domicile ou

ailleurs en dehors de l’environnement médical. Il est important qu’elle soit guidée et formée

pour choisir l’appareil, prendre les mesures adéquatement et interpréter les résultats. La TA

devrait être mesurée le matin et le soir pendant un minimum de 3-4 jours et idéalement

durant 7 jours consécutifs. Comme la mesure en clinique, la mesure à domicile se fait après

au moins 5 minutes en position assise, dos et bras appuyés. En comparaison avec la

mesure en clinique, la TA à domicile offre plusieurs lectures sur de nombreux jours, voire

de plus longues périodes, dans l’environnement habituel de l’individu. Comparée à la

mesure ambulatoire, la mesure à domicile tient compte de la variabilité de la TA au fil des

jours et est plus facilement accessible et pratique. Chez les personnes hypertendues, la

mesure de la TA sur une base régulière est d’ailleurs recommandée pour surveillance (6).

Ces trois méthodes distinctes permettent de mesurer la TA dans différentes conditions. La

valeur de TA au bureau est généralement plus élevée que la TA ambulatoire ou à domicile.

Le Tableau 1 fournit des estimations basées sur des données populationnelles pour les

niveaux correspondants de TA mesurée en clinique, à domicile et en ambulatoire de jour,

de nuit ou sur 24 heures.

8

Tableau 1. Valeurs correspondantes de la TAS/TAD pour les mesures de TA en

clinique, à domicile et en ambulatoire

Tableau adapté de Whelton et collaborateurs (7)

1.3 Définition et classification de l’hypertension artérielle

L’hypertension artérielle chronique est une élévation soutenue de la tension artérielle

systémique. Dans la majorité des cas (90-95%), aucune cause sous-jacente n’est

clairement connue, il s’agit d’hypertension dite primaire ou essentielle (26). Ce type

d’hypertension résulterait d’une combinaison de prédispositions héréditaires et de facteurs

environnementaux tels que l’âge, le sexe, l’obésité, l’alimentation, la consommation

excessive de sodium, le faible niveau d’activité physique, les facteurs psychosociaux et le

tabagisme (22, 26). Il s’agit d’une condition qui progresse souvent sans symptômes pendant

les 10-20 premières années, mais qui abîme les artères et certains organes à long terme.

L’artériosclérose est une condition causée par l’hypertension et dans laquelle les parois des

artères s’épaississent et deviennent plus rigides, ce qui en soi a pour effet d’augmenter la

TA (22). Par ailleurs, l’hypertension exacerbe les conséquences de l’athérosclérose. Cette

maladie vasculaire dégénérative est une forme d’artériosclérose reliée à la perte d’élasticité

des artères par la formation de plaques lipidiques sous-endothéliales (22). L’hypertension

est connue comme étant un facteur de risque majeur d’insuffisance cardiaque, de crise

cardiaque, de maladies vasculaires, d’insuffisance rénale et d’AVC (22, 26).

Différentes classifications des valeurs de TA ont été établies par divers regroupements

scientifiques. La TA est une variable continue et normalement distribuée dans la population,

rendant arbitraire toute définition de l’hypertension par une valeur seuil (26). En effet, les

données des études observationnelles indiquent une relation continue entre la TA et le

En clinique À domicile Ambulatoire de jour Ambulatoire de nuit Ambulatoire 24 heures

120/80 120/80 120/80 100/65 115/75

130/80 130/80 130/80 110/65 125/75

140/90 135/85 135/85 120/70 130/80

160/100 145/90 145/90 140/85 145/90

Valeurs présentées en mmHg.

TA, tension artérielle; TAD, tension artérielle diastolique; TAS, tension artérielle systolique.

9

risque de MCV, sans évidence de valeur seuil (27). Le Tableau 2 présente deux exemples

de classification des valeurs de TA selon des mesures effectuées en milieu clinique.

Tableau 2. Classification des valeurs de TA mesurées en milieu clinique

Catégorie TA (mmHg)

ESH/ESC 2013 (27) Systolique Diastolique

Optimale <120 et <80

Normale 120-129 et/ou 80-84

Normale élevée 130-139 et/ou 85-89

Hypertension stade 1 140-159 et/ou 90-99

Hypertension stade 2 160-179 et/ou 100-109

Hypertension stade 3 ≥180 et/ou ≥110

ACC/ACA 2017 (7)

Normale <120 et <80

Élevée 120-129 et <80

Hypertension stade 1 130-139 ou 80-89

Hypertension stade 2 ≥140 ou ≥90

Les individus dont les TA systolique et diastolique se trouvent dans 2

catégories différentes doivent être désignés dans la catégorie supérieure.

ACC/AHA, American College of Cardiology/American Heart Association ;

ESH/ESC, European Society of Hypertension and European Society of

Cardiology ; TA, tension artérielle.

Toutes valeurs de TA présentées dans ce document, sauf indication contraire, font

référence à des valeurs de TA mesurées en clinique. La définition communément admise

de l’hypertension artérielle correspond à une valeur de TAS >140 mmHg et/ou une valeur

de TAD >90 mmHg, puisqu’une baisse de la TA sous ces niveaux est connue pour réduire

le risque de MCV (5, 28). La présentation d’une TAS entre 130-139 mmHg et/ou d’une TAD

entre 85-89 mmHg correspond généralement à la catégorie de TA normale élevée (5, 6).

10

Dans le présent mémoire, cette classification usuelle de la TA sera utilisée pour catégoriser

les différentes valeurs de TA. Certains regroupements scientifiques ont établi des valeurs

diagnostiques qui diffèrent de la classification usuelle. Hypertension Canada a établi les

valeurs seuil d’hypertension à ≥135 mmHg pour la TAS et/ou à ≥85 mmHg pour la TAS

lorsqu’un appareil automatisé a été utilisé pour la mesure de la TA en clinique (6).

Récemment, les lignes directrices sur l’hypertension artérielle de l’ACC/AHA ont proposé

une classification de la TA plus stricte, abaissant les valeurs seuils pour le diagnostic de

l’hypertension à 130 mmHg pour la TAS et/ou à 80 mmHg pour la TAD (7). La nouvelle

catégorisation est basée sur les données d’études observationnelles associant la TA et le

risque de MCV ainsi que sur les ECR visant à réduire la TA par la modification des habitudes

de vie ou par la prise de médication antihypertensive (7). Comme pour l’ancienne

classification, le choix et le nom des catégories est basé sur le risque de MCV relié à la TA

et sur les bénéfices d’une réduction de celle-ci. La catégorie comprenant une TAS entre

130-139 mmHg a été reclassée comme hypertension de stade 1 parce que les adultes

présentant une TA dans cette plage présentent un risque de MCV environ deux fois plus

élevé que les adultes présentant une TA normale (TAS <120 mmHg) et qu’une diminution

de celle-ci sous 130 mmHg présente des avantages pour les individus (25, 29, 30).

La majorité des organisations professionnelles recommandent que le diagnostic de

l’hypertension à partir de mesures en clinique soit basé sur un minimum de deux mesures

par visite et sur un minimum de deux visites (5-7, 25). Chacune d’entre-elles suggère ou

recommande la confirmation du diagnostic d’hypertension par la mesure de la TA

ambulatoire ou à domicile. Les valeurs diagnostiques ambulatoires de jour et à domicile sont

alors ≥135/85 mmHg (5, 6) ou ≥130/80 mmHg (7), selon les lignes directrices.

1.4 Prévalence de l’hypertension

La prévalence mondiale de TA élevée (définie comme une TA ≥140/90 mmHg) a diminué

entre 1975 et 2015, passant de 26,1% à 20,1% chez les femmes et de 29,5% à 24,1% chez

les hommes (31). Cette baisse aurait surtout été observée dans les pays à revenu élevé de

l’Occident et de l’Asie-Pacifique. Les niveaux de TA les plus hauts dans le monde sont alors

passés des pays à revenu élevé aux pays à faible et moyen revenus en Asie du Sud et en

Afrique subsaharienne, tandis que la TA est demeurée constamment élevée en Europe

centrale et orientale (31).

11

Chez les adultes canadiens, la prévalence d’hypertension (définie par une TA mesurée

≥140/90 mmHg ou par le traitement pharmacologique de l’hypertension) a quant à elle

progressivement augmenté depuis 1998 pour atteindre près de 23% en 2012-2013 (32).

Cela correspond à plus de 6 millions de Canadiens affectés par cette condition, qui est plus

présente chez les hommes que chez les femmes et dont la prévalence augmente avec l’âge

(32). Les auteurs attribuent cette hausse de la prévalence d’hypertension à l’augmentation

du nombre de cas détectés et la sensibilisation accrue, à l’augmentation de la prévalence

de l’obésité et au vieillissement de la population. Une précédente étude canadienne avait

effectivement noté une amélioration marquée des taux de personnes conscientes de leur

condition, ainsi que des taux de traitement et de contrôle de l’hypertension (33). La

proportion de Canadiens atteints d’hypertension et qui n’étaient pas au courant de leur

condition a passé de 43,2% en 1992 à 17,4% en 2009 (33). La proportion de personnes

hypertendues et dont la TA était contrôlée (<140/90 mmHg) a considérablement augmenté

au cours de cette même période, passant de 13,2% à 64,6% (33). À l’échelle mondiale, le

Canada est effectivement un chef de file en matière de contrôle national de l’hypertension

(32). Les niveaux moyens de TA systolique et diastolique au Canada figuraient d’ailleurs

parmi les plus bas au monde en 2015 (31).

Bien que les taux de contrôle de la maladie s’améliorent, près du tiers des Canadiens

atteints d’hypertension ne maîtrisent pas leurs valeurs de TA (32). Le maintien d’efforts

soutenus pour optimiser la prise en charge de l’hypertension est nécessaire à la réduction

du fardeau des MCV au Canada.

1.5 Hypertension et risque cardiovasculaire

À l’échelle mondiale, les MCV sont responsables d’environ 17 millions de décès chaque

année, représentant près du tiers de tous les décès dans le monde (34). Parmi ceux-ci,

l’hypertension et ses complications seraient à l’origine de 10,4 millions de décès par année

(35). La TAS élevée, qui se répercute principalement sous forme de MCV, est actuellement

le premier facteur de risque mondial en terme d’années de vie corrigées de l’incapacité,

c’est-à-dire les années d’espérance de vie perdues à cause de la morbidité, de l’incapacité

ou de la mort précoce (3). En effet, la relation entre la TA et le risque de MCV est forte,

continue, constante et indépendante des autres facteurs de risque (28). Les données des

études prospectives suggèrent que pour des TA au-delà de 115/70 mmHg, le risque de

mortalité par événements cardiovasculaires double pour chaque augmentation de la TAS

de 20 mmHg ou de la TAD de 10 mmHg (36).

12

Dans une étude observationnelle comprenant plus d’un million d’adultes âgés de plus de 30

ans sans antécédent de MCV, les TAS et TAD plus élevées ont été associées notamment

à un risque accru d’incidence de MCV totales, d’angine, d’infarctus du myocarde,

d’insuffisance cardiaque, d’AVC, de maladies artérielles périphériques et d’anévrisme de

l’aorte abdominale (37). Comparée à la TAD, la TAS était plus fortement associée au risque

d’angine stable et de maladies artérielles périphériques alors qu’à l’inverse, la TAD était plus

fortement associée au risque d’anévrisme de l’aorte abdominale. À 30 ans, les personnes

atteintes d’hypertension présentaient un risque à vie de MCV totales de 63,3%

comparativement à 46,1% pour les personnes ayant une TA normale. Il s’agirait d’une

relation positive de type linéaire ou log-linéaire, selon le type d’événement cardiovasculaire,

sans évidence d’un risque accru en forme de J avec des TA plus basses. Pour les

associations linéaires, des niveaux de TA systolique entre 90-114 mmHg et diastolique entre

60-74 mmHg correspondaient à un risque minimal de MCV. Pour les MCV caractérisées par

une association log-linéaire, il n’y avait cependant peu ou pas de réduction du risque avec

une TA inférieure à 130/85 mmHg.

Les personnes atteintes d’hypertension présentent souvent d’autres facteurs de risque

modifiables des MCV tels que le tabagisme, le diabète de type 2, la dyslipidémie, un surplus

de poids ou une obésité, un faible niveau d’activité physique et une alimentation sous-

optimale (38). La relation entre ces facteurs de risque et l’hypertension est interdépendante

et complexe (7). La prise en charge globale par le traitement de certains autres facteurs de

risque peut réduire le risque de MCV ainsi que la TA par la modification de pathologies

communes (7). Un changement des habitudes de vie est recommandé pour la plupart des

adultes ayant une TA se retrouvant dans la catégorie 130-139/80-89 mmHg (25). Parmi les

habitudes de vie à adopter, on retrouve la perte du surplus de poids, une alimentation saine

pour réduire la TA, une diminution des apports en sodium et une augmentation des apports

en potassium, de l’activité physique avec un programme d’exercices structuré, puis la

consommation nulle ou modérée d’alcool (25, 39).

2. Alimentation et risque cardiovasculaire

La saine alimentation est la pierre angulaire de la santé cardiovasculaire et il s’agirait d’un

facteur prédominant dans l’homéostasie de la TA (39). Parmi les habitudes alimentaires à

modifier pour prévenir et traiter l’hypertension, Hypertension Canada recommande

13

d’adopter la diète DASH, de réduire les apports quotidiens en sodium à 2000 mg et

d’augmenter les apports en potassium (40).

L’effet de la diète DASH sur la TA a été évalué initialement en 1999 (10) auprès de 459

adultes ayant une TA moyenne d’environ 131/85 mmHg. Tous les participants ont

consommé une diète nord-américaine pendant 3 semaines pour ensuite être assignés à

l’une des 3 diètes fournies d’une durée de 8 semaines : une diète témoin semblable à

l’alimentation nord-américaine, la même diète enrichie en fruits et légumes et finalement, la

diète DASH, axée sur les fruits et légumes, les PL faibles en gras, les grains entiers, les

noix et les graines et faible en viandes rouges et gras saturés. La diète DASH a

significativement réduit la TAS de 5,5 mmHg et la TAD de 3,0 mmHg comparée à la diète

témoin. La diète fruits et légumes a diminué la TA dans une moins grande mesure que la

diète DASH comparativement à la diète témoin. Ces diètes ont également eu un effet sur la

TA ambulatoire mesurée chez 345 participants. La réalisation d’une seconde étude

quelques années plus tard a démontré que les effets combinés d’une réduction des apports

en sodium et de la diète DASH sur la TA étaient plus importants que les effets de l’une ou

l’autre des interventions seulement (41).

Nous disposons aujourd’hui de plusieurs études ayant investigué les effets relatifs de

nutriments, d’aliments, de patrons alimentaires ou encore de modes de vie sur la TA. L’étude

d’aliments et de patrons alimentaires, c’est-à-dire des combinaisons d’aliments et de

nutriments qui sont typiquement mangés ensemble, plutôt que l’étude de nutriments isolés,

a gagné en popularité ces dernières années.

Une récente méta-analyse dose-réponse (9) fourni des données probantes d’études

prospectives sur la relation entre la consommation de 12 groupes d’aliments et le risque

d’hypertension. La consommation de grains entiers, de fruits, de noix, de PL, de

légumineuses et d’œufs était inversement associée au risque d’hypertension. À l’inverse, la

viande rouge, la viande transformée et les boissons sucrées étaient associées à un risque

accru d’hypertension. Les grains raffinés ne montraient aucune association tandis que les

légumes et le poisson présentaient des associations inconstantes avec le risque

d’hypertension.

Ndanuko et collaborateurs (8) ont réalisé une méta-analyse de 17 ECR évaluant l’effet de

patrons alimentaires sur la TA. Leurs résultats suggèrent que divers régimes alimentaires,

incluant la diète DASH, la diète méditerranéenne et la diète nordique, sont bénéfiques pour

14

la TAS et la TAD. Ces diètes sont riches en fruits, légumes, grains entiers, légumineuses,

noix, graines, poissons et PL et sont faibles en viandes, sucreries et alcool. Lorsque la

nature des interventions était considérée, celles ne comprenant pas de perte de poids,

d’exercice ou de restriction sodée réduisaient significativement la TAS et la TAD de 4,25 et

2,27 mmHg, respectivement. Un effet plus grand était observé dans les études avec

restriction sodée. Dans cette méta-analyse, l’ensemble des ECR portant sur la diète

méditerranéenne suggère une réduction de la TA de 3,02/1,99 mmHg alors que la diète

DASH suggère une réduction de 4,90/2,63 mmHg en comparaison avec les diètes témoins.

La nature de la diète témoin variait d’un ECR à l’autre, mais il s’agissait souvent d’une diète

américaine typique, d’une diète faible en gras ou de conseils usuels pour réduire la TA.

L’étude DASH a été la première preuve suggérant que la consommation de PL pouvait

réduire la TA. Par contre, la contribution des PL à l’abaissement de la TA ne peut être isolée

en raison des différences importantes dans la composition des diètes. Parce que des PL

faibles en gras étaient utilisés dans la diète DASH, on a toutefois supposé qu’ils

contribuaient à la diminution de la TA (8). Plusieurs études subséquentes ont alors évalué

l’effet de PL faibles en gras sur la TA, sans pour autant comparer avec des PL entiers. La

prochaine section traitera davantage des PL et des études observationnelles et

interventionnelles les mettant en relation avec la TA.

2.1 Produits laitiers

Les PL font partie des traditions canadiennes depuis au moins quatre siècles, avec

l’introduction permanente de bestiaux domestiques par Champlain en 1608 (42). Du beurre

et du fromage étaient d’ailleurs produits par les premiers colons français (42).

En 1942, la toute première version du Guide alimentaire canadien (GAC), autrefois intitulée

les Règles alimentaires officielles au Canada, réservait une place au lait comme groupe

alimentaire parmi cinq autres groupes. Ce guide avait été élaboré en temps de guerre et

visait à améliorer la santé des Canadiens malgré le rationnement des vivres et la pauvreté

(43). Bien que le lait était une denrée moins accessible à l’époque, le rapport rappelait

l’importance du calcium, du phosphore et de la vitamine D pour la formation d’os et de dents

solides (43, 44). Dans la version de 1977, le groupe du lait est devenu celui du lait et des

produits laitiers afin d’inclure de nouveaux choix de PL (43). L’orientation du GAC a pris un

réel virage en 1982, suite à la présentation d’un rapport auprès de Santé Canada par le

Comité sur le régime alimentaire et les maladies cardiovasculaires. La prévention des

15

carences nutritives n’était alors plus le seul objectif du GAC : la réduction de l’incidence des

maladies chroniques devenait une préoccupation grandissante (43). Au concept de variété

se sont ajoutées les notions d’équilibre énergétique et de modération. Les Canadiens

étaient incités à restreindre leurs apports en gras, sucre, sel et alcool. Une recommandation

plus spécifique à la teneur en matières grasses des PL est apparue dans la version de 1992.

Les recommandations actuelles suggèrent la consommation quotidienne de 2 à 3 portions

de PL et le lait devrait être consommé chaque jour pour son contenu en vitamine D (45).

Les versions réduites en gras des PL sont recommandées pour diminuer les apports en

gras saturés et en calories. Ainsi, le lait et le yogourt ayant 2% de m.g. ou moins et le

fromage ayant 20% de m.g. ou moins devraient être privilégiés alors que la consommation

de crème glacée, de crème sure régulière et de crème de table devrait être limitée (45). Les

PL fournissent du calcium, des vitamines A, D et B12, de la riboflavine, du zinc, du

magnésium, du potassium, des protéines et des lipides. Plusieurs de ces éléments nutritifs

jouent un rôle dans la formation des os et la réduction du risque d’ostéoporose alors que

d’autres sont impliqués dans la modulation de la TA. En effet, la supplémentation en calcium

diminuerait, toutefois modestement, la TAS et la TAD et cette réduction semblerait plus

importante lorsque le calcium est fourni par des aliments (17, 46). Le potassium aurait une

influence plus prononcée sur la réduction de la TA, particulièrement lorsque les apports en

sodium sont élevés (47). Enfin, le lait et les PL contiennent naturellement des peptides

bioactifs. Ces composés exerceraient un effet antihypertenseur par l’inhibition de l’enzyme

de conversion de l’angiotensine I (17, 18, 48).

2.1.1 Produits laitiers et tension artérielle

Études observationnelles

Plusieurs études d’observation ont montré une association inverse relativement constante

entre la consommation de PL et la TA ou le risque d’hypertension artérielle. Dans

l’ensemble, les données des revues systématiques et des méta-analyses d’études

prospectives montrent que la consommation de PL, en particulier ceux faibles en gras, est

associée à une TA plus faible et à un risque moindre de développer l’hypertension artérielle

(11-13).

La méta-analyse d’études prospectives publiée par Ralston et collaborateurs (12) en 2012

suggère que les personnes consommant au moins 690 g/jour de PL voient leur risque d’avoir

16

une TA élevée réduire de 13% par rapport aux personnes consommant moins de 200 g/jour

de PL. Les auteurs attribuent davantage cette association à la consommation de PL à faible

teneur en gras, où la catégorie de consommation la plus élevée était associée à une

réduction du risque de TA élevée de 16% par rapport à la catégorie de consommation la

plus faible, alors que les PL riches en gras ne montraient aucune association. L’étude

spécifique des types de PL a montré que les grands consommateurs de PL liquides (lait et

yogourt; 0,5 à 2,7 portions/jour) avaient un risque de TA élevée 8% inférieur aux faibles

consommateurs de PL liquides (<0,5 portion/jour), alors que la consommation de fromage

n’était pas associée au risque de TA élevée.

La même année, une méta-analyse dose-réponse des études prospectives présentait des

résultats similaires, avec une réduction du risque d’hypertension de 3% pour chaque apport

en PL totaux de 200 g/jour (13). Pour chaque 200 g consommé quotidiennement, les PL

faibles en gras ainsi que le lait étaient associés de façon linéaire à une diminution du risque

d’hypertension de 4%. Les PL riches en gras, les PL fermentés, le yogourt et le fromage

n’ont quant à eux pas été associés significativement à l’incidence d’hypertension. Les

auteurs expliquent cette absence de relation entre la consommation de PL riches en gras

ou bien de fromage et le risque d’hypertension à de potentiels facteurs résiduels liés à une

alimentation ou un mode de vie plus malsain (13). Autrement dit, les personnes

consommant davantage de PL riches en gras ont possiblement un mode de vie moins sain.

À l’inverse, les personnes consommant beaucoup de PL faibles en gras auraient de

meilleures habitudes alimentaires dans l’ensemble.

Une récente revue systématique de ces méta-analyses et d’études prospectives

additionnelles a été réalisée par Drouin-Chartier et collaborateurs (11) et a permis de

corroborer ces évidences scientifiques et d’en évaluer leur qualité selon une échelle de

notation. Les associations favorables entre la consommation de PL totaux et le risque

d’hypertension seraient appuyées par des évidences de forte qualité. Des évidences de

qualité modérée soutiendraient les associations inverses reliant la consommation de PL

faibles en gras et de lait et le risque d’hypertension. Leur revue suggère avec un niveau

d’évidence modéré que la consommation de PL riches en gras n’est pas associée au risque

d’hypertension. Il existe toutefois des preuves de haute qualité selon lesquelles la

consommation de fromage n’est pas associée au risque d’hypertension.

17

En 2017, Schwingshackl et collaborateurs (9) publiaient une méta-analyse dose-réponse

comprenant neuf études prospectives ayant évalué l’association entre la consommation de

PL et le risque d’hypertension. Les personnes consommant quotidiennement 3 portions de

PL avaient un risque d’hypertension réduit de 13% comparativement aux personnes n’en

consommant aucune. Une portion quotidienne de 200 g de PL suffisait à la diminution

significative du risque d’hypertension, mais des bénéfices supplémentaires étaient observés

lorsque la consommation quotidienne augmentait. Chaque augmentation de l’apport

quotidien en PL de 200 g était associée à une réduction du risque d'hypertension de 5 %.

La consommation optimale de PL, c’est-à-dire la quantité minimale pour observer l’effet le

plus important et au-delà de laquelle aucun autre changement substantiel n’est observé, a

été établie à 800 g/jour. La relation entre ces variables semble effectivement linéaire et 800

g correspond à la catégorie supérieure des apports quotidiens observés (9, 13). En

contraste avec les revues précédentes, la comparaison des PL faibles et riches en gras ne

montrait pas de différence significative quant à leur impact sur la TA.

Ces données d’études observationnelles ayant montré des associations entre la

consommation de PL et le risque d’hypertension comportent certaines limites et ne peuvent

exclure les biais liés aux facteurs confondants résiduels, et ce, malgré un ajustement pour

des covariables. Les individus consommant davantage de PL peuvent avoir un statut

socioéconomique différent de ceux avec des apports plus faibles. Le mode de vie associé

à la consommation de cet aliment doit être considéré comme un potentiel facteur

confondant. La faible qualité des études est une limite relevée par certains auteurs des

méta-analyses. L’évaluation d’un potentiel lien de cause à effet entre la consommation de

PL et la TA ne peut être faite que par des ECR qui seront revus dans la prochaine section.

Études cliniques

Le Tableau 3 présente 12 ECR ayant évalué, sans intervention supplémentaire et en

comparaison avec une diète témoin, l’effet de la consommation de PL sur la TA. Bien que

plusieurs études se soient penchées sur la question, leurs types de devis varient

grandement et l’interprétation et la comparaison de celles-ci représentent un défi de taille.

La durée des périodes d’intervention des études varie entre 4 semaines et 6 mois. Sept

d’entre elles avaient un devis en chassé-croisé, contre cinq en parallèle. À l’exception de

deux études d’alimentation contrôlée (49, 50) qui fournissaient aux participants l’ensemble

des aliments, la majorité des devis ont été réalisés en contexte d’alimentation libre. Dans

ces cas, des recommandations étaient émises aux participants afin qu’ils contraignent leur

18

alimentation habituelle à un nombre déterminé de portions de PL. Dans certains cas, les

participants recevaient, selon la diète qui leur était attribuée, les PL à consommer ou des

aliments témoins pour remplacer les calories et certains nutriments contenus dans les PL.

Certaines incohérences se dégagent des résultats des différentes études cliniques. Bien

qu’une majorité d’études suggère un effet neutre de la consommation de PL sur la TA (50-

54), quelques-unes ont observé une diminution (55-57) et même une augmentation (58) de

la TAS suite à la consommation de PL.

L’étude de Hilpert et collaborateurs (49) avait pour but d’évaluer l’effet de la consommation

de PL sur la TA et d’examiner les changements des concentrations de calcium intracellulaire

comme potentiel médiateur de cet effet. Selon un devis en chassé-croisé, 23 adultes

hypertendus de stade 1 ont été assignés par randomisation à une séquence de 3 diètes

entièrement contrôlées de 5 semaines chacune : une diète occidentale faible en PL, une

diète riche en fruits et légumes et faible en PL (F&L), puis une diète riche en fruits et légumes

comprenant 3,4 portions de PL (lait et yogourt réduits en gras et fromage régulier; F&L+PL).

Les diètes F&L et F&L+PL ont significativement diminué la TAS et la TAD d’environ 2 mmHg

comparativement à la diète occidentale. La contribution des PL à cette réduction de la TA

ne peut être isolée, puisque les changements de TA ne différaient pas entre les diètes F&L

et F&L+PL. Fait intéressant, le régime F&L+PL a diminué le calcium intracellulaire, mesuré

dans les érythrocytes, de façon significative par rapport aux deux régimes faibles en PL et

ce changement a été corrélé avec la baisse de la TAD (r=0,52, P<0,05). Le groupe de sujets

qui répondaient davantage à la consommation de PL par la réduction du calcium

intracellulaire présentait une diminution de la TAD par rapport aux diètes F&L et occidentale.

En d’autres mots, un effet hypotensif des PL n’était évident que chez les individus

répondeurs aux changements d’ions intracellulaires. L’autre étude d’alimentation contrôlée

rapportée dans le Tableau 3 a été réalisée en chassé-croisé chez des femmes post-

ménopausées avec obésité abdominale (50). La consommation de lait a diminué la TAS et

la TAD, mais cette réduction n’était pas différente de la réduction observée avec la diète

témoin.

L’étude réalisée en 2014 par Drouin-Chartier et collaborateurs (57) se distingue des autres

par la mesure ambulatoire de la TA. Deux diètes de 4 semaines étaient comparées selon

un devis en chassé-croisé chez des sujets ayant des valeurs de TA ambulatoire élevées.

La mesure de la TA en clinique a permis de n’observer aucune différence de TA entre les

diètes. Toutefois, la consommation quotidienne de 3,4 portions de PL (lait 1%, fromage,

19

yogourt) a mené à une diminution significative de 2 mmHg de la TAS ambulatoire de jour

chez les hommes et à une augmentation de 1 mmHg de la TAD chez les femmes en

comparaison avec la diète témoin.

Globalement, les résultats des études d’intervention suggèrent que la consommation de PL

a un effet neutre sur les TAS et TAD. La méta-analyse de Benatar et collaborateurs (14)

réalisée en 2013 a conclu que la consommation de PL dans des conditions d’alimentation

non contrôlée avait un effet neutre sur les TA systolique et diastolique mesurées en clinique.

Le même constat ressortait lorsque les études étaient stratifiées selon la teneur élevée ou

faible en matières grasses des PL, la durée d’intervention ou encore le surpoids ou le poids

normal des sujets. Plus récemment, Ding et collaborateurs (15) ont effectué une étude de

randomisation mendélienne ainsi qu’une méta-analyse d’ECR pour examiner la possible

relation causale entre la consommation de PL et la TAS. Leurs analyses n’appuyaient pas

l’association inverse entre les apports en PL et la TAS rapportée par les études

observationnelles.

20

Tableau 3. Essais contrôlés randomisés ayant évalué l'effet de la consommation de PL sur la TA

Auteur, année, pays

Population (n, sexe, âge, santé)

Devis, durée intervention

Interventions Résultats (type de comparaison entre les interventions, variables)

Commentaire/ interprétation

Barr 2000 États-Unis (59)

N=200, F et H, 55-85 ans, santé, faibles consommateurs de PL

Multicentrique, alimentation non contrôlée, en parallèle, 1X12 semaines

o 3 tasses lait 0% ou 1% m.g. o Alimentation habituelle

Moyennes post-diètes

TAS et TAD en clinique, C, C-LDL, C:C-HDL, insuline;

TG et glucose

Prise de poids groupe lait

Wennesberg 2009 Finlande, Norvège, Suède (60)

N=113, F post-ménopausées et H, 30-65 ans, surpoids, syndrome métabolique, faibles consommateurs de PL

Multicentrique, alimentation non contrôlée, en parallèle, 1X6 mois

o 3-5 portions PL o Alimentation habituelle

∆ pré-post diètes

TAS et TAD en clinique, glucose, insuline, C-LDL, C-HDL, TG, apo A, apo B, CRP;

HOMA-IR, TAD de 4 mmHg chez sujets ayant des apports en Ca > 700 mg/jour au recrutement;

C

Groupe PL : apports plus grands en en protéines, gras, gras saturés, cholestérol, sucre (lactose) et calcium

Alonso 2009 Espagne (58)

N=45, F et H, 18-24 ans, santé, normotendus

Alimentation non contrôlée, PL fournis, en chassé-croisé, 2X8 semaines, repos 4 semaines

o 3,5 portions PL réguliers (3 lait et ½ yogourt)

o 3,5 portions PL réduits en gras (3 lait et ½ yogourt)


PL faibles en gras : TAS et TAD en clinique, poids.

PL réguliers : TAS 2 mmHg; TAD. Comparaison des ∆ PL réduits vs

régulier : TAS et TAD

Prise de poids groupe PL réguliers Apports en sodium plus élevés groupe PL réguliers

Hilpert 2009 États-Unis (49)

N=23, F et H, 22-70 ans, santé, hypertension stade 1

Multicentrique, alimentation contrôlée, en chassé-croisé, 3X5 semaines

o Diète occidentale comprenant 0.4 portion PL.

o Diète légumes et fruits comprenant 0.4 portion PL.

o Diète légumes et fruits comprenant 3.4 portions PL (lait et yogourt réduits en gras, fromage régulier).


Les diètes d'intervention TAS et TAD en clinique vs diète occidentale Diète F&L-PL vs diète F&L :

TAS et TAD

Diète occidentale fournit davantage d'énergie provenant des lipides et des gras saturés que les autres diètes

21






van Meijl 2011 Pays-Bas (55)

N=35, F et H, 18-70 ans, santé, en surpoids et obèses

Alimentation non contrôlée, PL et aliments témoins fournis, en chassé-croisé, 2X8 semaines,

repos 2 semaines

o 3 portions PL réduits en gras (500mL lait et 150g yogourt)

o Alimentation habituelle comprenant aliments témoins riches en sucre


TAS en clinique 3 mmHg, C-HDL, apo A

TAD en clinique, C, C-LDL, TG, taille LDL, apo B, glucose, insuline, CRP.

C:C-HDL

Poids semblables après chaque diète

Stancliffe 2011 États-Unis (56)

N=40, F et H, 37.0

9.9 ans, syndrome métabolique, en surpoids et obèses

Alimentation non contrôlée, PL et aliments témoins fournis, en parallèle, 1X12 semaines

o >3.5 portions PL o <0.5 portion PL et aliments

témoins


TAS en clinique de 7 mmHg (effet augmente de la semaine 1 à la semaine 12), insuline, HOMA-IR, C, stress oxydatif, CRP

TAD ( TAD en clinique de 5 mmHg chez obèses), glucose


Crichton 2012 Australie (53)

N=71, F et H, 18-75 ans, en surpoids et obèses, faibles consommateurs de PL

Alimentation non contrôlée, PL fournis, en chassé-croisé, 2X6 mois

o 4 portions PL réduits en gras (lait, yogourt, crème anglaise)

o <1 portion PL


TAS et TAD en clinique, glucose, C, C-LDL, C-HDL, TG, CRP


Rideout 2013 Canada (54)

N=23, F et H, 18-75 ans, santé, faibles consommateurs de PL

Alimentation non contrôlée, PL fournis, en chassé-croisé, 2X6 mois

o 2-3 portions PL réduits en gras (lait, yogourt)

o <2 portions PL

Moyennes post-diètes et ∆ pré-post diètes

glucose, TAS et TAD en clinique, C-total, C-LDL, C-HDL, TG, apo B

insuline, HOMA-IR


22






Tanaka 2013 Japon (51)

N=200, H, 20-60 ans, santé, syndrome métabolique

Multicentrique, alimentation non contrôlée, PL fournis, en parallèle, 1X24 semaines

o 400g de lait et yogourt o Groupe témoin,

consommation habituelle de PL


TAS et TAD en clinique, TG

hémoglobine glyquée, C-LDL, C

C-HDL

Intervention axée sur le contrôle du poids et

apports en énergie dans les 2 groupes. Perte de poids groupe témoin > groupe PL

Benatar 2014 Nouvelle-Zélande (52)

N=180, F et H, >18 ans, santé

Alimentation non contrôlée, en parallèle, 1X1 mois

o 2-3 portions PL réguliers o Sans PL o Aucun changement à la

diète habituelle


TAS et TAD en clinique, fréquence cardiaque, C-LDL, C-HDL, TG, CRP, glucose, insuline, HOMA-IR

Tendance prise de poids groupe PL

Drouin-Chartier 2014 Canada (61)

N=76, F et H, 18-70 ans, santé, hypertension identifiée par MAPA

Alimentation non contrôlée, PL et aliments témoins fournis, en chassé-croisé, 2X4 semaines

o 3,1 portions PL (lait 1%, fromage, yogourt)

o Sans PL et aliments témoins équivalents aux PL en énergie, AGS et sodium


TAS et TAD ambulatoire de jour et

en clinique; TAD ambulatoire de jour

de 1 mmHg chez les femmes; TAS ambulatoire de jour de 2 mmHg chez les hommes

Consommaion de fruits et légumes du groupe PL < groupe témoin Légère perte de poids groupe témoin

Drouin-Chartier 2015 Canada (50)

N=27, F post-ménopausées, obésité abdominale

Alimentation contrôlée, en chassé-croisé, 2X6 semaines

o Diète comprenant 3,2 portions lait 2%

o Diète sans PL


C-LDL, C-HDL, taille LDL, CRP, sensibilité insuline, glucose, insuline, TAS et TAD en clinique

C

Perte de poids groupe témoin > groupe PL

Les devis dont l’alimentation n’était pas contrôlée impliquent que les participants poursuivaient leur alimentation habituelle en augmentant, en maintenant ou en diminuant leur consommation de PL, selon la mention. Les variables soulignées sont celles pour lesquelles l’étude a été conçue.

23

Pistes d’explication des discordances entre les données des études d’observation et cliniques

Il s’avère complexe de réconcilier l’effet neutre rapporté par les données des ECR aux

données des études observationnelles suggérant que la consommation de PL totaux et

faibles en gras et de lait est associée à un risque réduit d’hypertension.

Cet écart peut être attribué en partie aux effets confondants résiduels des études

observationnelles. Les auteurs des différentes revues font principalement mention des

habitudes de vie des consommateurs de PL qui peuvent confondre la relation établie avec

la TA. La consommation de PL a été associée dans certaines études d’observation à une

alimentation plus saine, à un mode de vie plus sain, à un statut socioéconomique plus élevé

et à un niveau d’instruction plus élevé, qui sont chacun associés à de meilleurs profils

cardiovasculaires (14).

D’autre part, la majorité des études cliniques ont été réalisées dans un contexte

d’alimentation libre. Ces devis sont intéressants pour connaître l’effet d’un changement de

la consommation de PL sur les apports alimentaires et ainsi sur la TA. Toutefois, les apports

en nutriments et en énergie peuvent différer considérablement entre les groupes

d’intervention selon, notamment, ce que les participants consomment dans la diète témoin

pour remplacer les PL contenus dans la diète PL. La survenue d’une prise de poids dans

l’un des groupes d’intervention rapportée par quelques études peut ainsi brouiller l’effet des

PL sur la TA, considérant que le poids est un facteur déterminant de la TA (7). Cette disparité

des apports en nutriments dans les devis où l’alimentation n’est pas contrôlée en limite leur

comparaison ainsi que l’isolement de l’effet des PL en tant que tel. Cela peut contribuer à

l’incohérence des résultats des études cliniques et de la difficulté à les concilier aux données

des études observationnelles.

Par ailleurs, le fait qu’il n’existe pas de consensus pour la classification des PL selon leur

teneur en matières grasses constitue une importante barrière à la juste évaluation de

l’impact du gras laitier sur la TA. Certaines études définissent un PL faible en gras comme

la version réduite en gras d’un type de PL donné (par exemple, lait <2% m.g. et fromage

<20% m.g.) alors qu’un PL riche en gras correspond à sa version régulière (par exemple,

lait ≥3,5% m.g. et fromage ≥20% m.g.). D’autres considèrent tout PL comprenant moins de

2% m.g. comme faible en gras et les autres PL sont considérés comme riches en gras.

24

Finalement, la discordance dans la littérature actuelle pourrait s’expliquer, du moins en

partie, par d’importantes limites dans l’utilisation de la mesure de TA au repos. Cette

méthode ne permet pas de considérer la variabilité circadienne de la TA et elle fournit un

nombre de mesures limité dans un environnement moins familier pour la personne. La TA

ambulatoire constitue une avenue de solution pour pallier ces faiblesses et elle est mieux

corrélée à l’évaluation du risque cardiovasculaire que la mesure de TA en clinique.

Toutefois, la méthode ambulatoire est moins accessible et plus contraignante pour la

personne évaluée et très peu d’études ont jusqu’à maintenant examiné les effets de la

consommation de PL sur la TA ambulatoire.

2.1.2 Produits laitiers et autres facteurs de risque des MCV

Marqueurs liés aux lipides sanguins

Les triglycérides, le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et le C-LDL sont

des facteurs de risque traditionnels des MCV. Des taux élevés de triglycérides et de faibles

niveaux de C-HDL figurent parmi les critères diagnostiques du syndrome métabolique et de

la dyslipidémie athérogène (62). Les études montrent de façon constante une réduction du

risque relatif de MCV de 20 à 22% pour chaque réduction de 1 mmol/L du C-LDL (63).

Cependant, les particules LDL sont hétérogènes en termes de taille et de densité, ce qui

conduit à une variabilité importante dans le caractère athérogène de ces lipoprotéines (64).

La taille et le nombre de particules LDL fourniraient des informations alternatives ou

additionnelles au C-LDL sur le risque de MCV. En effet, les particules LDL petites et denses

ont été associées à un risque accru de MCV comparées aux particules plus larges (65).

Elles seraient particulièrement athérogènes en raison notamment de l'augmentation du

temps de séjour dans la circulation, du potentiel d'oxydation accru, de la pénétration et de

la rétention accrues de ces particules dans l'intima artériel (66). Des taux plasmatiques

élevés de triglycérides favorisent le passage des particules LDL à la forme petite et dense

(64) et indiqueraient un risque accru de maladies vasculaires athérosclérotiques (62).

L’apolipoprotéine B (apo B) et l’apolipoprotéine A-1 (apo A-1) sont des marqueurs du

métabolisme des lipoprotéines en lien avec les MCV (67, 68) et l’élévation du ratio apo

B/apo A-1 a été associée au risque d’infarctus du myocarde (69). L’apo B reflète le nombre

de particules LDL, puisque chaque particule LDL ne contient qu’une seule molécule d’apo

B. Dans ses lignes directrices pour le diagnostic et le traitement de la dyslipidémie, la

Société canadienne de cardiologie considère l’apo B comme une mesure complémentaire

25

et alternative au C-LDL pour l’évaluation du risque cardiovasculaire (63). En effet, il a été

montré que l’apo B améliore l'évaluation du risque d'événements coronariens futurs au-delà

du C-LDL ou du cholestérol non-HDL, suggérant que le risque coronarien est plus

étroitement lié au nombre de particules apo B qu’à la masse de cholestérol qu’elles

contiennent (70).

La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) est une sérine protéase

impliquée dans la régulation de l’expression des récepteurs LDL et associée positivement

aux concentrations plasmatiques de C-LDL et d’insuline (71). L’effet de l’alimentation sur la

PCSK9 est encore peu connu. La consommation d’oméga-3 diminuerait les concentrations

plasmatiques de PCSK9 alors qu’elles demeureraient stables en réponse à une diète riche

en gras chez des individus en santé (71).

Récemment, Drouin-Chartier et collaborateurs (72) ont réalisé une revue de la littérature

comprenant des méta-analyses d’ECR et des ECR ayant évalué l’impact de la

consommation de PL sur les facteurs de risque cardiométabolique chez des individus en

santé. Les données des ECR suggèrent qu’en l'absence d'autres changements

alimentaires, l'augmentation de la consommation de PL n'a aucun effet sur les

concentrations de C-LDL, indépendamment de la teneur en matières grasses et de la forme

du PL. Bien que les données soient limitées, la consommation de lait, de fromage ou de

yogourt semble avoir un impact relativement neutre sur le C-LDL. Un niveau d’évidence

assez robuste suggère que la consommation totale de PL n'a pas d'impact sur les

concentrations de C-HDL. Cependant, les études sur l'impact de certaines formes

spécifiques de PL ou de différentes teneurs en matières grasses sur le C-HDL sont limitées

et ont donné des résultats divergents. La consommation de PL sous différentes formes

n’aurait aucun effet sur les triglycérides, mais la qualité des évidences est considérée

comme faible. Finalement, l'effet de la consommation de PL sur la taille des particules LDL

et sur les concentrations d'apo B reste très peu connu, mais il semble neutre d'après les

résultats de deux ECR (73, 74).

Marqueurs liés au glucose

La résistance à l’insuline est définie comme l’incapacité d’une quantité connue d’insuline

exogène ou endogène d’augmenter l’absorption et l’utilisation du glucose (75). Elle peut être

estimée à partir des valeurs de glycémie et d’insulinémie à jeun en utilisant une formule

mathématique développée par Matthews et collaborateurs (76) et nommée indice du modèle

26

d’évaluation de l’homéostasie pour la résistance à l’insuline (Homeostatic Model

Assessment for insulin resistance, HOMA-IR). En plus de sa contribution au développement

du diabète de type 2, la résistance à l’insuline serait impliquée dans le métabolisme des

lipides, l’athérosclérose et l’hypertension (75, 77). De pair avec l’obésité abdominale, la

résistance à l'insuline serait contributoire à la dyslipidémie athérogène qui comprend une

augmentation des taux plasmatiques de triglycérides ainsi qu'une réduction des

concentrations de C-HDL (77). La présence de particules LDL plus petites et denses est

aussi fréquemment observée chez les sujets résistants à l'insuline et affichant une obésité

abdominale, malgré le fait que plusieurs de ces individus présentent des niveaux de C-LDL

relativement normaux. Des composantes alimentaires spécifiques et des changements de

l’apport énergétique influeraient sur la sensibilité à l’insuline indépendamment des

changements de poids corporel ou de masse grasse (77).

Les études d'intervention à court terme brossent un portrait mitigé de l'impact de la

consommation de PL sur la résistance à l'insuline, sans toutefois démontrer l'existence

d'effets néfastes (72). L'exposition prolongée aux PL dans les ECR pourrait toutefois induire

des changements favorables dans l'homéostasie du glucose et de l'insuline (72), ce qui

serait cohérent avec les données observationnelles qui relient la consommation de PL à un

risque réduit du diabète de type 2 (11).

Marqueurs liés à l’inflammation

L’inflammation systémique chronique ou de bas grade est considérée comme un facteur clé

dans le développement et la progression de multiples pathologies telles que l’athérosclérose

(78) et la maladie artérielle périphérique (79). La protéine C-réactive (CRP) est un marqueur

du risque cardiovasculaire robuste ayant identifié prospectivement les personnes

asymptomatiques à risque d’événements coronariens (78). L’ajout de la mesure de la CRP

aux mesures traditionnelles telles que le profil lipidique est ainsi suggéré pour mieux

identifier les personnes à risque d’événements cardiovasculaires (80).

Des études transversales suggèrent que la consommation de PL est inversement associée

à l’inflammation systémique chronique (81, 82). Labonté et collaborateurs (83) ont réalisé

une revue systématique comprenant 8 ECR ayant évalué l’impact de la consommation de

PL sur les biomarqueurs de l’inflammation. La moitié d'entre eux (84-86) indiquent un effet

potentiellement bénéfique de la consommation de PL sur l'inflammation systémique

chronique et l'autre moitié ne suggère aucun effet (74, 87-89). Les revues de Benatar et

27

collaborateurs (14) et de Drouin-Chartier et collaborateurs (72) concluent quant à elles que

la consommation à court terme de PL sous diverses formes et avec différentes teneurs en

matières grasses n'a pas d'impact sur l'inflammation systémique. L’impact de la

consommation de fromage sur les marqueurs de l’inflammation reste toutefois indéterminé

(72).

2.2 Acide -aminobutyrique et tension artérielle

2.2.1 Description de l’acide -aminobutyrique (GABA)

Le GABA est un acide aminé non essentiel à quatre atomes de carbone d’abord découvert

dans les pommes de terre, puis dans le cerveau de mammifères en 1950 (90). Ce composé

est impliqué dans la régulation des fonctions cardiovasculaires telles que la TA et la

fréquence cardiaque. Bien connu pour ses fonctions biologiques telles que la

neurotransmission et l’induction d’effets hypotenseurs, diurétiques et tranquillisants, le

GABA représente le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des

mammifères (91). Ce composé est formé dans les neurones suite à une décarboxylation du

glutamate par l’enzyme glutamate décarboxylase.

Figure 3. Décarboxylation du glutamate en GABA

Figure adaptée de Fayed et collaborateurs (92)

L’injection intraveineuse de GABA chez des sujets animaux et humains a engendré une

diminution importante de la TA (93). Toutefois, les mécanismes expliquant l’effet hypotensif

du GABA de source exogène restent à être clarifiés. Alors que le GABA est facilement

absorbé par les cellules intestinales humaines, il traverse difficilement la barrière

hématoencéphalique (94, 95). Il a été suggéré que cette molécule n’agit pas sur le système

nerveux central, mais plutôt sur le système nerveux périphérique. Le GABA inhiberait

possiblement la libération de noradrénaline par les fibres nerveuses sympathiques ou

diminuerait la résistance vasculaire périphérique (20).

28

Il existe aujourd’hui des suppléments de GABA sous forme de comprimés et de capsules.

Au Canada, des suppléments contenant entre 12,5 et 1000 mg de GABA par dose figurent

sur la liste des produits de santé naturels homologués (96) et la dose quotidienne maximale

recommandée est établie à 3000 mg (97).

Plusieurs végétaux tels que le thé, le soja, les feuilles de radis et le riz brun germé

renferment naturellement des petites quantités de GABA variant entre approximativement 3

et 200 g/g (91). La connaissance des fonctions physiologiques du GABA a fait naître un

intérêt pour les aliments fonctionnels contenant des concentrations plus importantes de ce

composé. Plusieurs chercheurs ont fait la biosynthèse du GABA en utilisant des

microorganismes tels que des bactéries et des levures. Des bactéries spécifiques capables

de produire du GABA ont été utilisées dans le processus de fermentation menant à la

production de yogourt, de fromage et d’autres aliments fermentés (19, 98-100). Dans

d’autres cas, la production de GABA par certains végétaux a été accentuée en les exposant

à certaines conditions, notamment en incubant du thé en condition anaérobique et en

trempant du riz germé dans l’eau (21, 101).

2.2.2 Aliments enrichis en GABA et TA

Le Tableau 4 présente quelques études contrôlées s’étant penchées sur l’effet de la

consommation d’aliments enrichis en GABA sur la TA et ayant comparé cet effet à la

consommation d’un aliment témoin. En général, les compositions nutritionnelles de l’aliment

témoin et de l’aliment testé étaient similaires, à la différence que le GABA n'était que très

peu ou pas présent dans l’aliment témoin.

Dans une étude contrôlée en parallèle comprenant 39 participants hypertendus, la

consommation pendant 12 semaines d’un lait fermenté fournissant quotidiennement 10-12

mg de GABA a significativement réduit la TAS de 17,4 mmHg et cette réduction différait

significativement du lait acidifié placebo sans GABA (19). La diminution de la TAD suite à la

consommation de lait fermenté enrichi en GABA n’était quant à elle pas différente du lait

acidifié placebo. Dans une autre étude, la supplémentation pendant 12 semaines avec des

comprimés de Chlorella fournissant 20 mg/jour de GABA a réduit la TAS, mais pas la TAD,

par rapport aux comprimés placebo sans Chlorella et sans GABA (20). Nishimura et

collaborateurs (21) ont observé une amélioration de la TAS matinale mesurée à domicile

suite à la consommation pendant 8 semaines de riz fournissant 16,8 mg/jour de GABA

comparativement à la consommation de riz sans GABA. Les valeurs de TA mesurées en

29

clinique n’ont cependant pas changé. Deux autres études n’ont observé aucun changement

significatif des valeurs de TA après la consommation de pain (100) ou d’eau fermentée à

partir de glutamate de sodium, vinaigre et bonite séchée (98) fournissant respectivement

27,4 mg/jour et 70 mg/jour de GABA.

Tableau 4. Essais contrôlés randomisés ayant évalué l'effet de la consommation

d'aliments enrichis en GABA sur la TA




Interventions (aliment et son contenu en GABA, aliment placebo)

Résultats (type de comparaison, variables)

Inoue 2003 Japon (19)

N=39, F et H, 28-81 ans, hypertension stade 1

Alimentation non contrôlée, en parallèle, 1X12 semaines

• 100 mL/j lait fermenté 10-12 mg/j GABA

• 100 mL/j lait acidifié


TAS comparé à placebo semaine 4 et

12. TAD

Shimada 2009 Japon (20)

N=80, F et H, préhypertension et hypertension stade 1


• Comprimés de Chlorella 20 mg/j GABA

• Comprimés verts (lactose et fécule de maïs)

TAS comparé à placebo semaine 8, 10 et 12

TAD

Tanaka 2009 Japon (98)

N=36, F et H, 20-65 ans, préhypertension et hypertension stade 1


• 90 mL/j eau fermentée à partir de glutamate de sodium, vinaigre et bonite séchée 70 mg/j GABA

• 90 mL/j eau, vinaigre et bonite séchée

Moyennes post-diètes et ∆ pré-post diètes

TAS et TAD tant chez hypertendus que normotendus

Pouliot-Mathieu 2013 Canada (99)

N=23, H, 23-63 ans, TA normale à hypertension stade 1


• 50 g/j fromage cheddar 16 mg/j GABA

• 50 g/j fromage cheddar


TAS et TAD

Becerra-Tomas 2015 Espagne (100)

N=30, F et H, 18-65 ans, TA normale à hypertension stade 1

Alimentation non contrôlée, en chassé-croisé, 3X4 semaines

• 120 g/j pain enrichi en potassium, GABA, peptides IECA 27,4 mg/j GABA

• 120 g/j pain enrichi en potassium

• 120 g/j pain régulier


TAS et TAD ambulatoire de jour

Nishimura 2015 Japon (21)

N=39, F et H, 40-64 ans, TA normale élevée

Alimentation non contrôlée, en parallèle,1X8 semaines

• 150 g/j riz blanc 16,8 mg/j GABA

• 150 g/j riz blanc régulier

TAS et TAD

TAS matinale mesurée à la maison

Les études devaient comparer un aliment enrichi en GABA à un aliment placebo. IECA, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

30

Une étude contrôlée randomisée a évalué l’impact de la consommation de fromage enrichi

en GABA sur la TA auprès de 23 hommes (99). Les participants assignés au groupe GABA

devaient intégrer à leur alimentation habituelle 50 g/jour de fromage cheddar fournissant 16

mg de GABA. Les consommations de fromage enrichi en GABA et de fromage régulier sans

GABA ont toutes deux réduit significativement la TAS de 5,5 3,9 mmHg et 3,6 4,0 mmHg

respectivement, alors qu'aucun changement significatif de la TAD n'a été observé. Il n’est

pas possible d’isoler cet effet hypotensif au contenu en GABA considérant qu’une diminution

de la TAS a été observée dans les deux groupes et que ces changements ne diffèrent pas

entre ceux-ci.

L'effet de la consommation d’aliments enrichis en GABA reste à étudier de manière plus

approfondie, car les études d'intervention ont donné des résultats discordants. Les résultats

de certaines études suggèrent une amélioration de la TAS alors que d’autres études

reflètent plutôt un effet neutre de la consommation de GABA sur les TA systolique et

diastolique. L’observation d’un changement de la TA ne semble pas dépendre de la quantité

de GABA consommée. En effet, les aliments ayant modifié la TA renfermaient des quantités

de GABA relativement faibles. Toutefois, ces aliments d’intérêt différaient de l’aliment

placebo en d’autres points que l’unique quantité de GABA (voir Tableau 4 (19, 20)). Par

ailleurs, la biodisponibilité du GABA dans ces divers aliments étudiés n’est pas connue. Il

est possible que la forme de l’aliment, liquide ou solide, de même que les autres éléments

et nutriments qui le composent, modulent la biodisponibilité et l’effet du GABA. De plus, la

majorité des études se sont déroulées au Japon contre une seule en Amérique du Nord. Il

serait pertinent de mieux connaître l’impact du GABA fourni dans des aliments couramment

consommés au Canada. Enfin, aucune des études présentées ci-haut n’a mesuré la TA

ambulatoire. Nishimura et collaborateurs (21) ont observé une réduction de la TAS matinale

par la mesure à domicile, alors qu’aucune différence de TA mesurée en clinique n’avait été

décelée. Ces résultats appuient la pertinence d’utiliser des mesures de TA hors bureau, qui

permettent ainsi un plus grand nombre de mesures et qui tiennent compte de la variabilité

à court ou à long terme de la TA.

31

3. Objectifs et hypothèses

À la lumière des éléments présentés, ces constats peuvent être dégagés :

• Les données des études prospectives suggèrent une relation inverse et linéaire

entre la consommation de PL totaux et faibles en gras et le risque d’hypertension.

• Les résultats des études cliniques ne permettent pas d’établir de façon cohérente un

lien de cause à effet entre la consommation de PL et la TA. Bien qu’incohérents et

parfois contradictoires, les résultats suggèrent un effet neutre de la consommation

de PL en contexte d’alimentation libre sur la TA au bureau.

• La mesure de la TA au bureau comporte des limites, notamment un nombre restreint

de mesures, la possibilité de mesurer une hypertension isolée en clinique seulement

ou de ne pas détecter une hypertension masquée. Les méthodes de mesure

ambulatoire et à domicile pallient ces limites et tiennent compte de la variabilité de

la TA dans une même journée ou sur plusieurs jours.

• La majorité des études cliniques ont mesuré la TA au bureau alors qu’une seule

étude clinique a jusqu’à maintenant évalué spécifiquement l’impact de la

consommation de PL sur la TA ambulatoire.

• La majorité des études cliniques ont évalué l’impact de la consommation de PL dans

un contexte d’alimentation libre, soit en comparant avec la diète habituelle ou en

fournissant des aliments placebo. Le reste de la diète d’intervention et de la diète

placebo étant libre au participant, les apports en nutriments et en énergie peuvent

varier entre les diètes comparées. L’isolement de l’effet de la consommation de PL

devient moins évident. Les études d’alimentation contrôlée ont l’avantage d’assurer

la comparaison de deux diètes semblables à l’exception des aliments d’intérêts pour

en isoler leur effet. Elles auraient ainsi le potentiel d’offrir une perspective différente

des études menées jusqu’à présent sur ce sujet.

• Peu d’études contrôlées ont évalué l’impact spécifique de la consommation de

fromage sur la TA.

32

• L’impact de la consommation de GABA par le biais d’aliments reste à clarifier,

particulièrement en Amérique du Nord où il a été peu étudié et où le fromage

constitue un aliment d’intérêt.

L’objectif global du programme de recherche était donc d’étudier l’impact de la

consommation de PL, avec un intérêt particulier sur leur teneur en matières grasses, sur la

santé cardiovasculaire. Plus spécifiquement, nous souhaitions examiner l’impact de la

consommation de PL à faible teneur en gras (lait 1% m.g.) et à teneur régulière en gras

(fromage 32% m.g. naturellement enrichi en GABA) sur la TA ambulatoire de jour et d’autres

facteurs de risque cardiométabolique. Les facteurs de risque traditionnels impliqués dans

l’atteinte cardiovasculaire, tels que le poids, l’indice de masse corporelle, le tour de taille, la

masse adipeuse viscérale, les marqueurs lipidiques, lipoprotéiques et glycémiques ainsi que

la CRP à haute sensibilité (hs-CRP) étaient mesurés. Un intérêt était également accordé

aux apo A et B, à la taille des particules LDL et à la PCSK9.

Les hypothèses suivantes ont été émises :

• La consommation de lait 1% m.g., en comparaison avec une diète témoin sans PL,

réduit la TAS ambulatoire de jour et l’inflammation.

• La consommation d’un fromage à teneur régulière en gras et enrichi en GABA en

comparaison avec une diète témoin sans PL, réduit la TAS ambulatoire de jour et a

des effets favorables sur la taille des particules LDL, l’inflammation et les

concentrations de cholestérol HDL.

33

Chapitre III : Effets de la consommation de produits

laitiers à teneur régulière et faible en gras sur la

tension artérielle ambulatoire de jour et d’autres

facteurs de risque cardiométabolique

Effects of regular-fat and low-fat dairy consumption on daytime ambulatory blood

pressure and other cardiometabolic risk factors

Maryka Rancourt-Bouchard1,2, Iris Gigleux1, Valérie Guay1, Amélie Charest1, Daniel Saint-

Gelais1,3, Jean-Christophe Vuillemard1, Patrick Couture1,4 and Benoît Lamarche1,2

1 Institute of Nutrition and Functional Foods (INAF), Université Laval, Quebec, Canada

2 School of Nutrition, Université Laval, Quebec, Canada

3 Saint-Hyacinthe Research and Development Centre, Agriculture and Agri-Food Canada,

Saint-Hyacinthe, Canada

4 CHU de Québec Research Center (CRCHUQ), Université Laval, Quebec, Canada

34

Résumé

L’objectif était d’évaluer comment la consommation de lait faible en gras et de fromage

régulier enrichi en GABA influence la TA ambulatoire de jour et d'autres facteurs de risque

cardiométabolique. Selon un ECR en chassé-croisé, 55 hommes et femmes ont été

assignés par randomisation à une séquence de trois diètes isocaloriques de 6 semaines

comprenant : 1) aucun PL, diète témoin; 2) trois portions de lait 1% m.g.; et 3) une portion

de fromage 31% m.g. enrichi en GABA.

Les TA systolique et diastolique, tant ambulatoires qu’en clinique, étaient similaires entre

les diètes (P>0,05). Chez les sujets ayant une TAD ambulatoire inférieure à la médiane

avant l’étude, la diète lait 1% m.g. a diminué significativement la TAD ambulatoire de 2

mmHg comparée à la diète témoin (P=0.02). Ces résultats suggèrent que la consommation

de PL pendant 6 semaines n'a pas d'effet global sur la TA ambulatoire de jour comparée à

une diète sans PL.

35

Effects of regular-fat and low-fat dairy consumption on daytime ambulatory blood

pressure and other cardiometabolic risk factors

Authors:

Maryka Rancourt-Bouchard1,2, Iris Gigleux1, Valérie Guay1, Amélie Charest1, Daniel Saint-

Gelais1,3, Jean-Christophe Vuillemard1, Patrick Couture1,4 and Benoît Lamarche1,2

Affiliations:

1 Institute of Nutrition and Functional Foods (INAF), Université Laval, Quebec, Canada

2 School of Nutrition, Université Laval, Quebec, Canada

3 Saint-Hyacinthe Research and Development Centre, Agriculture and Agri-Food Canada,

Saint-Hyacinthe, Canada

4 CHU de Québec Research Center (CRCHUQ), Université Laval, Quebec, Canada

Corresponding author:

Benoît Lamarche, PhD, FAHA

INAF, Pavillon des Services, Université Laval

2440, Hochelaga Boulevard, Quebec City, Canada, G1V 0A6

Tel: 418-656-2131 ext 4355; Fax: 418-656-5877

Email: [email protected]

Running title:

Dairy consumption and ambulatory blood pressure

Keywords for publication:

Dairy, milk, cheese, blood pressure, hypertension, cardiometabolic risk factors,

cardiovascular disease, saturated fatty acids, gamma-aminobutyric acid (GABA),

randomized controlled study, individual variation

36

Abbreviations: ABPM, ambulatory blood pressure monitoring; apo A-I, apolipoprotein A-I;

apo B, apolipoprotein B100; BMI, body mass index; BP, blood pressure; CVD,

cardiovascular disease; DASH, Dietary Approach to Stop Hypertension; DBP, diastolic

blood pressure; GABA, gamma-aminobutyric acid; HOMA-IR, homeostatic model

assessment of insulin resistance; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein; INAF, Institute

of Nutrition and Functional Foods; MUFAs, monounsaturated fatty acids; PCSK9, proprotein

convertase subtilisin kexin 9; PUFAs, polyunsaturated fatty acids; RCT, randomized

controlled trial; SBP, systolic blood pressure; SFAs, saturated fatty acids; VAT visceral

adipose tissue

Funding: This work was supported by grants from the Dairy Research Cluster Initiative

(Agriculture and Agri-Food Canada, Dairy Farmers of Canada, the Canadian Dairy Network

and the Canadian Dairy Commission). Funders were not involved in designing the study,

conducting the study, in collection, management, analysis, or interpretation of the data, in

the preparation and review of the manuscript prior to submission.

Disclosures: BL is Chair of Nutrition at Laval University, which is supported by private

endowments from Pfizer, La Banque Royale du Canada and Provigo-Loblaws. BL has

received funding in the last 5 years from the Canadian Institutes of Health Research, the

Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, Dairy Cluster Initiative

(Agriculture and Agri-Food Canada, Dairy Farmers of Canada (DFC) the Canadian Dairy

Network and the Canadian Dairy Commission), Canola Council of Canada, Flax Council of

Canada, Dow Agrosciences, National Dairy Council, Dairy Australia, Merck Frosst, Pfizer

and Atrium Innovations. BL is an Advisory Board member of the Canadian Nutrition Society.

BL has received honoraria from the International Chair on Cardiometabolic risk, DFC and

the World Dairy Platform as invited speaker in various conferences over the last 5 years. PC

received funding in the last 5 years from the Canadian Institutes for Health Research,

Agriculture and Agri-Food Canada (Growing Forward program supported by the Dairy

Farmers of Canada (DFC), Canola Council of Canada, Flax Council of Canada, and Dow

Agrosciences), National Dairy Council, Dairy Australia, Danone Institute, Merck Frosst,

Pfizer, Amgen, Sanofi, Kaneka Corporation, and Atrium Innovations.

37

Abstract

Background: The extent to which dairy products and their fat content influence

cardiovascular health remains uncertain.

Objective: This study aimed to assess how consumption of low-fat milk and regular-fat

cheese enriched in gamma-aminobutyric acid (GABA) influences daytime ambulatory blood

pressure (BP) and other cardiometabolic risk factors.

Methods: In this crossover, controlled feeding study, 55 healthy men and women with high-

normal daytime BP were randomized to sequences of three 6-week isoenergetic diets, each

comprising: 1) no dairy (control diet); 2) three daily servings of 1% fat milk; and 3) one daily

serving of 31% fat cheddar cheese naturally enriched in GABA. Total proteins,

carbohydrates and fats were matched across all three diets. The additional 2% of energy

from saturated fatty acids in the cheese diet were replaced by n-6 polyunsaturated fatty

acids in the other diets.

Results: Ambulatory and office measurements of systolic and diastolic BP (DBP) were

similar among the 3 diets (P>0.05). The cheese diet increased serum concentrations of total

and LDL-cholesterol compared with the control and milk diets (P < 0.05 for all). HDL-

cholesterol concentrations after the milk diet were lower than after the control diet (P < 0.05).

The milk and cheese diets increased triglycerides and the cholesterol/HDL cholesterol ratio

compared with the control diet (P < 0.05 for all). There was no significant difference between

all diets for C-reactive protein concentrations and markers of glucose-insulin homeostasis.

Conclusion: These results suggest that short-term consumption of dairy products, whether

low or regular in fat, has no overall effect on daytime ambulatory BP compared to a dairy-

free diet. Other cardiometabolic risk factors may be differently modified according to the fact

content of the dairy product.

38

1. Introduction

The prevalence of high blood pressure (BP) has been on the rise worldwide since 1990 and

is currently the leading global risk factor in terms of attributable disability-adjusted life-years

(1). For years, hypertension was defined as an office BP reading of 140/90 mmHg or higher.

Recently, the new American College of Cardiology/American Heart Association BP

guidelines redefined the threshold to 130/80 mmHg to reflect complications that occur at

lower BP values and to encourage earlier prevention and treatment strategies (2). It is well

established that maintaining a healthy diet prevents the development of hypertension.

Dietary patterns such as the Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH) and the

Mediterranean Diet are known for their beneficial effect on blood pressure (3). Data from

many epidemiological studies also suggest that consumption of dairy products, particularly

low-fat dairy products, is associated with lower BP and a lower risk of developing

hypertension (4-10). However, intervention studies have failed to confirm the

epidemiological evidence supporting the potential benefit of dairy product consumption on

BP (11, 12). Nevertheless, most current recommendations suggest the consumption of low-

fat dairy products to limit the intake of the LDL-cholesterol-raising saturated fatty acids

(SFAs).

The gamma-aminobutyric acid (GABA) is a compound naturally present in many foods,

including some cheeses, where it is produced by specific bacterial strains during

fermentation. Foods containing GABA have been reported to reduce BP in animal studies

(13-15). In humans, the effect of GABA-enriched foods remains to be investigated more

thoroughly as intervention studies have shown mixed results (16-21).

In summary, the relationship between regular-fat dairy consumption and BP and other risk

factors for cardiovascular disease (CVD) remains unclear. In this regard, more clinical

studies are needed to fully understand the impact of different dairy products, including

cheese and its GABA content, on BP and other cardiometabolic risk factors. Ambulatory BP

is the gold standard to confirm the diagnosis of hypertension (22), as ambulatory BP is a

more sensitive risk predictor of cardiovascular outcomes than office BP (23). Very few

studies have investigated the impact of dairy product consumption on ambulatory BP.

The objective of this randomized, crossover, controlled-feeding study was to investigate the

impact of low-fat dairy and regular-fat dairy consumption on daytime ambulatory systolic and

diastolic BP (SBP and DBP) and other cardiometabolic risk factors. We hypothesized that

39

consumption of a low-fat dairy (milk 1% fat) compared with a dairy-free control diet reduces

daytime ambulatory SBP and inflammation. We also hypothesized that consumption of a

regular-fat GABA-enriched cheese compared with a dairy-free control diet reduces daytime

ambulatory SBP and has favorable effects on LDL particle size, inflammation and HDL-

cholesterol concentrations.

2. Materials and Methods

2.1 Participants

Volunteers were recruited in Quebec City primarily through mailing lists and advertisements

published on our website. The target population was healthy men and women aged between

18-75 years. All subjects underwent an array of measurements and answered a medical

history questionnaire at screening. To be eligible, they had to have a mean daytime

ambulatory SBP ≥125 mmHg and <160 mmHg, a mean daytime ambulatory DBP ≤110

mmHg and have maintained a stable body weight (± 2.5 kg) for at least 3 months prior to

the study. Exclusion criteria were as follows: a history of CVD, type 2 diabetes or monogenic

dyslipidemia; uncontrolled endocrine disorder; the use of medications for hyperlipidemia or

glycemic control; smoking on a regular basis; any food allergies or aversion to foods that

were included in the menu; particular nutritional habits such as vegetarianism; unwillingness

to refrain from alcoholic beverages during the study; woman planning pregnancy; and

women in perimenopause. Post-menopausal women were eligible, menopausal status

being defined as having no regular menses ≥1 year. However, hormone supplementation

status had to be constant for at least 6 months prior to the study and for the duration of the

study. Subjects taking anti-hypertensive drugs were eligible, under the approval of the study

physician. However, they had to stop taking their medication at least two weeks before

screening and for the duration of the study and remain medication-free throughout the trial.

The use of an anti-inflammatory drug was prohibited during all dietary phases. Other

medications and vitamin and mineral supplements were allowed, under the approval of the

study physician, as long as the use and dosage were stable throughout the study period.

Withdrawal criteria were SBP ≥ 180 mmHg or DBP ≥ 110 mmHg.

The study protocol was fully explained to all participants, who gave their written informed

consent before the study began. The protocol was approved by local Research Ethics

Committee and was registered on May 5, 2016 at clinicaltrials.gov (NCT02763930).

40

2.2 Study design and experimental diets

This randomized, crossover, three-period, controlled feeding study was conducted between

March 2016 and June 2017 at the Institute of Nutrition and Functional Foods (INAF) in

Quebec City, Canada. Participants were randomly assigned to 6 predetermined sequences

of the following 3 diets (per 2500 kcal/d): 1) a control, dairy-free diet; 2) a low-fat dairy diet

comprising 3 daily servings of 250 mL of 1% fat milk; and 3) a regular-fat dairy diet

comprising 1 daily serving of 50 g of 31% cheddar cheese naturally enriched with GABA

(10.1 mg). Diet sequences were assigned using a computer-generated randomization list

and the randomization was stratified by sex using block sizes of 12. Each experimental diet

had a 6-week duration and was separated by a 4 to 12-week washout period, during which

participants returned to their usual diet. Because of the nature of the experimental diets,

participants and study coordinators could not be blinded to treatments. However, assessors

of cardiometabolic outcomes were blinded to treatments.

All food and caloric beverages were provided to participants in the form of tree meals and

one snack per day, based on a 7-day cyclic menu. The 3 experimental diets were developed

using similar recipes and foods provided in different amounts to match for total carbohydrate,

protein, fat, cholesterol and fiber content. As shown in Table 1, the 3 diets provided 53% of

daily calories as carbohydrate, 15% as protein and 32% as fat. Because we were

investigating whole foods (milk and cheese), we have opted not to match diets for certain

nutrients. Thus, the milk diet contained more Na, Ca, K, Mg and vitamin D than the control

diet. Consumption of 50 g/d of cheese led to an additional 2% of energy intake from SFAs

and a slight increase in Ca and Na compared with the dairy-free control diet. Energy from

SFAs in the cheese was replaced in the milk and control diets by 2% of energy from n-6

polyunsaturated fatty acids (PUFAs) from multiple sources such as meat, poultry, nuts and

corn oil. Proteins provided by the dairy products in milk and cheese diets were replaced by

non-dairy proteins, such as meat and eggs, in the control diet. Sugar provided by milk was

replaced by pure fruit juices and added sugars in the other diets. Small amounts of vegetable

and animal oils and fats were incorporated into each diet to achieve the desired percentage

of daily calories provided by total fat. The experimental diets were developed using the

Nutrition Data System for Research software (version 2011, Nutrition Coordinating Center,

University of Minnesota) in which a food was created to consider the nutritional composition

of the GABA-enriched cheese developed for the trial. All recipes and meals were prepared

and portioned rigorously in the metabolic kitchen of INAF by dietetic technicians. Each

41

participant was assigned a value of energy intake corresponding to their energy needs,

which were estimated using the Harris-Benedict equation and the values of a validated web-

based, self-administered food frequency questionnaire that was completed before the

beginning of the trial (24). Throughout the study, participants were asked to maintain their

usual level of physical activity, which was evaluated at the first and the last week of each

dietary phase using the validated International Physical Activity Questionnaire (IPAQ, short

form “last 7 days”, version 2002) completed by the participants (25).

During the experimental phases, participants visited the Clinical Investigation Unit of the

INAF ≥ 3 times a week to pick up their food and they were encouraged to consume breakfast

or lunch on site, under the supervision of at least one staff member. At each visit, body

weight was recorded before meal consumption and was reviewed daily by a registered

dietitian to ensure it was constant. Energy intake levels were adjusted as required to

minimize body weight fluctuation during the experimental dietary phases. Participants were

instructed to consume entirely all and only foods and beverages provided. Alcohol

consumption was forbidden during all dietary phases. Participants had free access to water

and other caffeine-free diet beverages during the dietary phases and they were allowed to

consume tea, coffee or other caffeine-containing diet beverages, with a limit of two per day.

An amount of 15 g/d of soy beverage for coffee was allowed. Participants were informed

about which calorie-free seasonings they could and could not use at the beginning of the

study. They were instructed not to heat or cook the key foods in each diet, namely cheese

and milk.

2.3 GABA-enriched cheddar cheese production

GABA-enriched cheddar cheese was produced at Agriculture and Agri-Food Canada’s

Saint-Hyacinthe Research and Development Centre using a starter containing Lc. lactis ssp.

cremoris W62 (Danlac, Airdrie, AB, Canada) and a GABA-producing strain, Lc. lactis ssp.

Lactis ULAAC-H13 (Université Laval–Agriculture and Agri-Food Canada ULAAC culture

collection). The experimental cheese was ripened at 7˚C for 21 days and at 4˚C for 85 days,

after what it was frozen to maintain a stable GABA concentration. We obtained a 31% fat

cheese with an average GABA concentration of 10.1 mg/ 50 g. The detailed methodology

for cheese manufacturing and analyses has been described by Pouliot-Mathieu et al. (21).

42

2.4 Compliance

Compliance to treatments was assessed on a weekly basis by using a checklist of all foods

provided. Participants were required to check the foods consumed and indicate the

proportion left, if any. If they consumed foods other than the ones provided, they were

instructed to report it in the compliance diary. Checklists also provided information on

beverage intake (other than water) and current medication use.

2.5 Risk-factor assessment

Anthropometry

At screening and at the beginning and the end of each intervention, body weight and waist

and hip circumferences were measured by the same research staff throughout the study,

according to standardized procedures (26). For pre- and post-diet values, fasting body

weight was measured on two consecutive days and the mean of these two measurements

was used. Visceral adipose tissue (VAT) mass was assessed with the use of dual-energy

X-ray absorptiometry (DXA; Prodigy instrument and CoreScan application, enCORE

software, version 14.1, GE Healthcare) at the end of each experimental diet (27).

Ambulatory BP monitoring and office BP measurement

Daytime ambulatory BP monitoring and office BP measurements were performed at the

screening, at the beginning and at the end of each experimental diet. The cuff was placed

by a trained staff member on the participant's dominant arm. Ambulatory BP was monitored

using a Spacelabs 90207 (Spacelabs Inc., Redmond, WA). The daytime period was set from

6:00 AM to 10:00 PM, during which BP was measured every 20 minutes. Results from a

previous study by our group revealed effects of dairy consumption only on daytime

ambulatory BP (28). We therefore opted not to measure nighttime BP to reduce subject

burden. Participants had to wear it all period during and to complete in parallel a physical

activity diary based on 15-min periods to assess their daily energy expenditure (29). They

were asked to refrain from vigorous physical activity during the entire monitoring period. The

percentage of successful readings of each ambulatory BP monitoring session had to be ≥

70%, as recommended, to be considered valid and included in the analyses (23).

Office BP was measured in the fasting state by trained research staff at our Clinical

Investigation Unit using a calibrated, automatic BP monitor (Digital BPM HEM-907XL Thru,

43

Omron). Participants were in a sitting position for 10 minutes, after which 3 sequential

readings were taken.

Other cardiometabolic risk factors

Blood samples were collected in the morning, after a 12-hour fast. Participants were asked

to refrain from alcohol and vigorous physical activity at least two days and one day before

blood sampling, respectively. All cardiometabolic risk factors were measured once at the

beginning and twice on consecutive days at the end of each dietary phase, and the mean of

the 2 measurements was used in analyses with the exception of LDL particle size and

proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) concentrations, which were measured only

once post-treatment. Laboratory analyses were carried out by staff member who were

blinded to diet assignment. Serum total cholesterol, triglyceride, HDL-cholesterol and

apolipoprotein B100 (apo B) concentrations were assessed on a Roche/Hitachi Modular

system (Roche Diagnostics). Serum LDL-cholesterol concentrations were calculated with

Friedewald equation (30). When serum triglyceride concentrations were >4.5 mmol/L, LDL-

cholesterol could not be calculated and was considered missing. Serum apolipoprotein A-I

(apo A-I) concentrations were assessed with a Behring Nephelometer BN-100 system

(Behring Diagnostics). LDL particle size and serum PCSK9 concentration were measured

on plasma stored at −80°C. LDL particle size was measured by electrophoresis technique

on polyacrylamide gradient gel as described previously (31). Serum PCSK9 concentration

was analyzed with Quantikine ELISA Immunoassay (DPC900; R&D Systems, Inc.). Serum

high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) concentrations were determined with the

Behring Latex-Enhanced highly sensitive assay on a Behring Nephelometer BN-100

(Behring Diagnostics). When the hs-CRP concentration was >10 mg/L, the value was

considered as missing in the analyses. Fasting blood glucose concentrations were

measured by hexokinase method and fasting insulin concentrations were assessed on a

Roche/Hitachi Modular system (Roche Diagnostics). Insulin resistance was calculated with

the Homeostatic Model Assessment for insulin resistance (HOMA-IR) formula developed by

Matthews et al. (32).

2.6 Sample size calculation

The predetermined primary outcome of this study was the difference in daytime ambulatory

BP between diets. It was determined that a sample size of 50 subjects completing all 3

phases of the intervention would allow detecting a clinically meaningful 3.0 mmHg change

44

in mean daytime ambulatory systolic BP with a power of 90% and a type 1 error (α) of 5%.

The amount of GABA-enriched cheese that was produced limited the number of participants

that could be enrolled in the study to 55, which allowed for a 9% dropout rate to achieve the

required sample size.

2.7 Statistical analyses

Study outcomes were compared between diets using post-diet values and mixed models for

repeated measures in SAS (v9.4; SAS Institute Inc., Cary, NC) with diet as a fixed effect

and subjects as a random effect. Mixed models are robust to data missing at random and

hence all available data were used in the analyses. Using a parsimonious modeling

approach, baseline values of the selected outcome, sex, age, ethnicity, sequence of diets,

body weight, waist circumference, VAT mass, physical activity, sedentary time and total

energy expenditure during the monitoring of ambulatory BP, were retained in the final model

as covariates only when significant at P ≤ 0.05. The covariance structure for each variable

was taken into account in all analyses to ensure the most adequate fit of the model to

experimental data. A pairwise comparison of treatments was considered only when the

overall P value of the mean treatment effect was ≤ 0.05. In such cases, the Tukey-Kramer

test was used to account for multiple comparisons (33). Residue normality was analyzed for

all outcomes and data were transformed, when required, with an appropriate exponent

identified using the Box-Cox procedure. Potential interactions of diet with baseline values of

the selected outcome, sex, age, BMI, waist circumference, VAT mass and hs-CRP were

tested using proper interaction terms. When interaction terms were significant (P<0.05),

subgroups were created using the baseline median value of the covariate to assess the

effect of diets in each subgroup. Statistical analyses were carried out blindly with regard to

diets. Differences were considered significant at P ≤ 0.05.

3. Results

3.1 Participant characteristics at baseline and compliance

As shown in Figure 1, a total of 55 individuals were randomized to the three treatment

sequences. Two participants were excluded from analyses because they did not complete

the first phase due to either abnormal blood results at the beginning of the phase (n=1) or

to the demanding constraints of the study (n=1). Four other participants dropped out or were

excluded at different moments after the first phase for the following reasons: moved to

another city (n=1), lost to follow-up (n=2), weight loss > 10% of body weight during the wash

45

out (n=1). Thus, a total of 53 subjects completed at least one phase while 49 have completed

all three phases. Data from the 53 subjects who completed at least one phase were

considered in the analyses. Data were also analyzed excluding participants who did not

complete all 3 phases, which led to similar results (not shown). Characteristics at screening

of the 53 participants included in the analyses are presented in Table 2. At screening, the

mean ± SD age was 45.1 ± 17.3 years and the daytime ambulatory SBP was 137 ± 8 mmHg,

while the office SBP was 121 ± 10 mmHg. Based on food-consumption checklists completed

by participants, the overall mean ± SD self-reported compliance was 99.6% ± 0.9% and was

similar among diets (control, 99.4%; milk, 99.6%; cheese 99.7%; P=0.71; Kruskal-Wallis

test). For each diet, self-reported compliance of each participant was >95%.

3.2 Anthropometry, energy intakes and physical activity

As shown in Table 3, body weight, waist circumference and VAT mass remained stable

throughout the different diets (P=0.82, P=0.22 and P=0.62 respectively), reflecting the

isoenergetic nature of the protocol. The exclusion of subjects whose weight varied by more

than 5% between the end of each diet (n=3) had no impact on the results for all study

outcomes. Energy intakes and physical activity did not differ significantly between the 3

treatments (P=0.16 and P=0.56 respectively, data not shown).

3.3 Daytime ambulatory BP and office BP

As shown in Table 4, SBP and DBP, both daytime ambulatory and office measurements,

were similar among the 3 diets (P > 0.05 for all). However, baseline daytime ambulatory

DBP significantly modified the daytime ambulatory DBP response to diets (P-interaction =

0.04). Figure 2 shows daytime ambulatory DBP after each diet in participants with a relatively

high or low baseline DBP based on the median daytime ambulatory DBP (81 mmHg) of all

subjects at screening. In subjects whose baseline ambulatory DBP was below the median,

the milk diet significantly decreased the daytime ambulatory DBP from 77 ± 5 to 75 ± 6

mmHg compared with the control diet (-2.6%; P=0.02), but not compared with the cheese

diet. This difference was not observed in individuals with a screening ambulatory DBP above

the median (P=0.76). There was also a sex by diet interaction for the change in SBP (P

interaction = 0.03, Table 4). The cheese diet tended to decrease office SBP compared with

the control diet in men only (reduction of 3 ± 8 mmHg, -2.4%; P-between diets = 0.05). No

other interactions were observed for any of the other BP measurements.

46

3.4 Cardiometabolic risk factors

As shown in Table 3, the cheese diet compared with the control and milk diets increased

serum concentrations of total cholesterol (+5.7% and +5.3% respectively; P < 0.05 for both)

and LDL cholesterol (+9.6% and +8.9% respectively; P < 0.05 for both). The cheese diet led

to higher serum apo B concentrations but also LDL particle size compared with the milk diet

(P < 0.05 for both), but not compared with control. Serum HDL-cholesterol concentrations

were significantly lower after the milk diet than after the control diet (-2.8%; P < 0.05), while

serum apo A-I concentrations were lower compared with both the control and cheese diets

(P < 0.05 for both). Consumption of the milk and cheese diets increased triglycerides (+7.5%

and +12.7% respectively; P < 0.05 for both) and the cholesterol/HDL cholesterol ratio (+3.7%

and +7.7%, respectively; P < 0.05 for both) compared with the control diet. The apo B:apo

A-I ratio and PCSK9 concentrations did not differ between diets (P > 0.05 for all). Finally,

fasting glucose, fasting insulin, HOMA-IR and hs-CRP did not differ significantly between

diets (P > 0.05 for all).

4. Discussion

This randomized, crossover controlled-feeding study evaluated the impacts of consuming

1% fat milk or regular cheddar cheese, compared to a dairy-free diet, on daytime ambulatory

BP and cardiometabolic risk factors. These data add to a body of knowledge from 13

randomized controlled trials (RCTs) (28, 34-45), of which only two (42, 45) were full-feeding

studies and only one measured ambulatory BP (28). Our results showed that consumption

of 3 daily servings of 1% fat milk and of 50 g of 31% fat cheese providing 10.1 mg of GABA

had no effect on SBP and DBP, both ambulatory and resting measurements compared with

a dairy-free diet. Our results suggesting a neutral effect of either low-fat or high-fat dairy

products on ambulatory SBP and DBP are supported by other RCTs conducted to date using

resting BP as study outcomes (11, 12). Indeed, Benatar et al. meta-analyzed 7 RCTs and

found no evidence that dairy consumption has an effect on office BP even when studies

were stratified by low or high fat content (12).

Surprisingly, low-fat milk consumption reduced ambulatory DBP by 2 mmHg in men and

women with relatively low baseline DBP but not in those with higher baseline DBP compared

with a dairy-free control diet. According to a meta-analysis of clinical trials, a 2 mmHg

reduction in DBP may be associated with a 12% reduction in the risk of cardiovascular

events (46). A decrease of similar magnitude would also reduce the prevalence of diastolic

47

hypertension by 17%, the incidence of coronary heart disease by 6% and the incidence of

stroke by 15% (47). As data from DASH study has shown that BP lowering was more

pronounced among subjects with a more deteriorated BP profile at baseline (48), the

observed reduction in DBP among subjects with lower values at baseline is counterintuitive.

The majority of intervention studies have so far failed to demonstrate an effect of low-fat

dairy products on BP when comparing with a control diet (49). Nevertheless, in a RCT

conducted in overweight and obese men and women, consumption of 3 daily servings of

low-fat dairy decreased SBP after 8 weeks and tended to decrease DBP by 1.8 mmHg when

excluding participants using BP lowering medication (35). In another RCT, dairy products

have been shown to reduce intracellular calcium levels and increase intracellular

magnesium levels in many but not all subjects (44). Interestingly, they found that a

hypotensive effect, especially for DBP, of dairy products was evident only in subjects most

responsive to changes in intracellular ion levels (44). These data suggest that there are

responders and non-responders to the potential hypotensive effects of dairy products and

point to the need for further interventional studies on this topic. Specifically, future studies

should pay particular attention to factors modifying the impact of dairy products on BP in

order to better understand the underlying mechanisms. Monitoring of BP over a 24-hr period

would also have provided information on the impact of diets on the so-called morning rise in

BP. An impact on the morning rise of BP could not be ruled out using a daytime BPM.

RCTs that have assessed specifically the impact of cheese consumption on BP are lacking.

Our results suggest a neutral effect of cheese consumption on participants’ BP as a group,

despite higher intakes of SFAs and sodium compared to a dairy-free diet, which is consistent

with data from RCTs in which BP was investigated as a secondary study outcome (50-53).

Indeed, the fat provided by cheese is not considered to influence BP (53). In addition, dairy

products contain nutrients such as calcium and potassium that have their own effects on

BP, but also modify the response to the well-known BP-raising effect of salt (54-56). It is

possible that the decrease in office SBP that was observed in men after the cheese diet

compared to the dairy-free diet is partly attributable to the GABA content of the cheese. In

a randomized parallel-arms study, consumption of GABA-enriched cheese providing 16 mg

of GABA and placebo cheese significantly reduced SBP by 5.5 3.9 mmHg and 3.6 4.0

mmHg respectively, while no significant change in DBP was found (21). However, this

decrease in SBP could not be attributed to GABA content alone, since both the control and

intervention groups showed a significant change. We identified five other intervention

48

studies that have evaluated the effect of foods enriched in GABA on BP, four having been

conducted in Asia (16-19) and one in Spain (20). In contrast to our results, Inoue et al.

showed in mildly hypertensive subjects that consumption of fermented milk containing 10 to

12 mg of GABA, a quantity comparable to that in our study, resulted in a reduction in SBP

compared with a placebo at week 4 and 12 (16). Supplementation with 20 mg of GABA

provided as Chlorella tablets was found to reduce SBP compared to placebo (17). Nishimura

et al. showed that consumption of rice, providing 16.8 mg of GABA daily, improved self-

measured SBP in the morning after 6 weeks, but not hospital BP, compared to the placebo

rice (19). Furthermore, no significant difference was found in SBP and DBP in comparison

with placebo group after the consumption of bread (20) or vinegar and dried bonito (18)

enriched with GABA. Overall, it is difficult to attribute the observed trend towards a decrease

in SBP in men to the GABA content alone or to the food matrix of the cheese.

As expected with an additional 2% of energy from SFAs in the cheese diet, which was

replaced by n-6 PUFAs in the milk and control diets, the cheese diet increased serum

concentrations of total and LDL cholesterol compared with the other diets and increased

triglycerides and the cholesterol/HDL cholesterol ratio compared with the dairy-free diet.

SFAs are well known to modify blood lipids compared to PUFAs (57). Very little is known

about dairy consumption effect on LDL particle size and apo B, but a recent review of RCTs

on this topic suggests neutral effects (49). The increase in LDL particle size that we observed

with regular-fat cheese compared to low-fat milk is similar to the results of Chiu et al. where

LDL peak diameter was significantly higher after the high-fat dairy DASH diet than after the

low-fat dairy DASH diet (58). Thus, the increase in the size and number of LDL particles that

we observed following the consumption of regular-fat cheese supports the increase in LDL

cholesterol generated by a higher intake of SFAs. Intriguingly, prospective studies suggest

with a high level of evidence that cheese consumption is not associated with CVD risk and

may be associated with a decreased risk of stroke and type 2 diabetes (10). These results

again highlight the difficulty of reconciling data from RCT findings with data from

observational study. Finally, significant changes observed in the lipid profile following milk

consumption, such as the increase in triglyceride concentrations and the decrease in HDL-

cholesterol and apo A-I concentrations, may partly be explained by slightly higher sugar

intakes in the milk diet compared to other diets. Our results suggesting a neutral effect of

short-term consumption of dairy products on hs-CRP are supported by data from other RCTs

showing no impact on systemic inflammation (49, 59). While short-term intervention studies

49

evaluating the effect of dairy consumption on insulin resistance showed mixed results,

without evidence of detrimental effect (12, 49, 60), our 6-week study suggested a neutral

effect of low and regular fat dairy on fasting glucose, insulin and HOMA-IR.

This study has several strengths, including its crossover and rigorously controlled feeding

design, allowing the detection of small effects of treatments on cardiometabolic blood

markers. The high self-reported compliance and low dropout rate despite the demanding

nature of the protocol, along with the rigorous and frequent follow-up of the participants,

provide confidence that the observed results accurately reflect the effect of the prescribed

diets. When evaluating the effect of dairy products on cardiometabolic risk factors, it is

essential to consider the nutrients that replace dairy products. One unique aspect of our

study is that the distinct effect of two dairy products were evaluated in fully controlled diets

that were matched for most nutrients, while recognizing that cheese would provide more

SFAs than the other diets. The majority of other RCTs often compared, under uncontrolled

eating conditions, dairy products to the usual diet or to carbohydrate-rich control foods. This

distinctive aspect of our study design offers a different perspective from that of other RCTs,

thus the comparison of our results with previous studies must be done with caution.

Among the limitations, the intensity of exposure to cheese and its GABA content may have

limited the detection of a significant BP difference. However, consuming similar amounts of

GABA, although not provided in cheese, have previously shown to have hypotensive effect.

The study lasted only six weeks and longer-term effects cannot be excluded. However, it

was previously possible to observe a change in BP following consumption of dairy products

even after 4 weeks (16, 28) and, according to the meta-analysis of Benatar et al., the BP

response to dairy products was not influenced by study duration (12).

5. Conclusion

In conclusion, consumption of low-fat milk or regular-fat cheese has no effect on daytime

ambulatory SBP and DBP compared with a very similar, dairy-free control diet. However,

consumption of low-fat milk may decrease ambulatory DBP only in men and women with

normal DBP. These unexpected results deserve further investigation. Consumption of

regular-fat cheese containing 10 mg of GABA per 50 g of cheese did not have a significant

effect on daytime ambulatory BP. Reconciling our data and those of other RCTs to data from

observational studies, which suggest a beneficial association between total dairy intake and

the risk of hypertension and between cheese and stroke, is challenging. Further

50

interventional studies are needed to better understand how cheese and milk separately

affect BP and, if so, to identify the underlying mechanisms.

Acknowledgements

We thank the staff of the metabolic kitchen for their excellent work during the study. We

thank Steeve Larouche, Christiane Landry and Johanne Marin at the INAF for their technical

assistance on this project. We thank Gaétan Bélanger, Annie Caron and Sophie Turcot from

St-Hyacinthe Research and Development Centre for the production of GABA cheeses. We

also thank the participants, without whom the study would not have been possible.

Authors’ contributions

BL and PC designed the research and obtained the funding. PC was responsible for the

screening and medical supervision of the study participants. AC developed the experimental

diets. DSG and JCV were involved in the development and production of the experimental

cheese. IG, VG and MRB contributed in the clinical trial coordination. MRB performed the

statistical analyses and wrote the first draft of the manuscript. BL had primary responsibility

for final content. All authors critically reviewed the manuscript and provided final approval of

the submitted manuscript, had full access to all the data in the study, took responsibility for

the integrity of the data and the accuracy of the data in the analysis, affirmed that the article

is an honest, accurate, and transparent account of the study being reported and that no

important aspects of the study have been omitted.

51

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57

Tables

Table 1. Nutritional composition of the 3 predetermined experimental diets

Control Milk Cheese

Energy intake,1 kcal 2866 ± 546 2887 ± 549 2864 ± 571

Milk, 1% fat, g/2500 kcal 0 750 0

GABA-enriched cheese, 31% fat, g/2500 kcal 0 0 50

Protein, %E 15.0 15.0 14.9

Lipids, %E 32.0 32.0 31.8

SFAs, %E 10.5 10.5 12.2

MUFAs, %E 11.7 12.0 11.7

PUFAs, %E 7.2 7.2 5.3

TFAs, g/2500 kcal 1.7 1.6 1.8

Cholesterol, mg/2500 kcal 282 282 282

Carbohydrate, %E 52.9 53.0 53.2

Dietary fiber, g/2500 kcal 31 31 31

Total sugar, g/2500 kcal 173 183 173

Added sugar, g/2500 kcal 106 88 105

Calcium, mg/2500 kcal 506 1402 749

Vitamin D, mcg/2500 kcal 3 12 3

Sodium, mg/2500 kcal 3005 3300 3222

Potassium, mg/2500 kcal 3447 4071 3386

Magnesium, mg/2500 kcal 383 431 384

1Actual energy intakes by participants. Values are means ± SDs. Control, n = 53; milk, n = 51; and

cheese, n = 50. For the main treatment effect in mixed models, P = 0.16.

E, energy; GABA, gamma-aminobutyric acid; MUFAs, monounsaturated fatty acids; PUFAs,

polyunsaturated fatty acids; SFAs, saturated fatty acids; TFA, trans fatty acids.

58

Table 2. Characteristics at screening of subjects who completed ≥1 diet (n = 53)1

Range

Ethnicity, %

Caucasian 94.3

African/African American 5.7

Women, % 37.7

Age, y 45.1 ± 17.3 (21.0 - 73.0)

BMI, kg/m2 28.1 ± 3.9 (20.3 - 36.1)

Waist circumference, cm 96.8 ± 12.3 (73.7 - 117.7)

Daytime ambulatory blood pressure, mmHg

Systolic 137 ± 8 (126 - 158)

Diastolic 82 ± 7 (68 - 99)

Office blood pressure, mmHg

Systolic 121 ± 10 (97 - 146)

Diastolic 71 ± 9 (50 - 98)

Cholesterol, mmol/L

Total 5.02 ± 0.98 (3.35 - 7.04)

LDL 2.84 ± 0.81 (1.24 - 4.58)

HDL 1.57 ± 0.45 (0.80 - 2.90)

Total/HDL 3.42 ± 1.07 (1.83 - 6.39)

Triglycerides, mmol/L 1.33 ± 0.70 (0.43 - 3.61)

Glucose, mmol/L 5.38 ± 0.43 (4.30 - 6.40)

1All values are means ± SD unless otherwise stated.

59

Table 3. Anthropometric measures and blood cardiometabolic risk factors at the end

of each dietary intervention1

Control Milk Cheese P

Body weight, kg 82.8 ± 15.6 82.9 ± 15.4 83.8 ± 15.6 0.82

BMI, kg/m2 28.2 ± 4.0 28.2 ± 3.8 28.5 ± 3.9 0.84

Waist circumference, cm 96.2 ± 12.2 96.5 ± 11.6 97.3 ± 11.8 0.22

VAT mass, 2 g 1059 ± 755 1088 ± 751 1106 ± 750 0.62

Total cholesterol, mmol/L 5.08 ± 0.87 a 5.10 ± 0.96 a 5.37 ± 0.92 b 0.002

LDL cholesterol, mmol/L 3.02 ± 0.77 a 3.04 ± 0.80 a 3.31 ± 0.76 b 0.0005

HDL cholesterol, mmol/L 1.44 ± 0.39 a 1.40 ± 0.40 b 1.40 ± 0.37 a,b 0.01

Triglyceride, 2 mmol/L 1.34 ± 0.68 a 1.44 ± 0.63 b 1.51 ± 0.78 b 0.003

Total cholesterol/HDL cholesterol 3.75 ± 1.07 a 3.89 ± 1.15 b 4.04 ± 1.05 b 0.0005

Apo A-I, g/L 1.48 ± 0.25 a 1.45 ± 0.24 b 1.48 ± 0.24 a 0.006

Apo B, g/L 0.97 ± 0.23 a,b 0.97 ± 0.25 a 1.03 ± 0.25 b 0.02

Apo B/Apo A-I ratio 0.67 ± 0.20 0.68 ± 0.21 0.71 ± 0.20 0.32

PCSK9, 2 ng/mL 246 ± 76 247 ± 61 253 ± 70 0.66

LDL size, Å 252.5 ± 2.3 a,b 252.3 ± 2.3 a 252.9 ± 1.8 b 0.04

Fasting glucose, mmol/L 5.2 ± 0.4 5.2 ± 0.4 5.2 ± 0.4 0.20

Fasting insulin, 2 pmol/L 89 ± 35 89 ± 34 90 ± 38 0.77

HOMA-IR2 3.03 ± 1.29 2.98 ± 1.21 3.00 ± 1.30 0.61

hs-CRP, 2 mg/L 1.94 ± 1.93 2.59 ± 2.63 2.00 ± 2.16 0.12

1All values are means ± SDs. For all variables (except VAT mass and hs-CRP): control, n = 53; milk, n = 51; and

cheese, n = 50 except for LDL cholesterol (n=49). P values were for the main treatment effects in mixed models.

Covariates (baseline values of the selected variable, sex, age, ethnicity, sequence of diets, body weight, waist

circumference, VAT mass, physical activity and sedentary time) were included in the mixed models only when they

were significant at P≤0.05. Values in the same row not sharing a superscript letter differ from each other, P≤0.05. 2Analyses were performed on transformed data.

Apo A-I, apolipoprotein A-I; Apo B, apolipoprotein B; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein; PCSK9,

proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; VAT, visceral adipose tissue.

60

Table 4. Daytime ambulatory and office blood pressure at the end of each dietary

intervention1

Control Milk Cheese P

Daytime ambulatory blood pressure, mmHg

Systolic2 135 ± 11 135 ± 10 135 ± 9 0.55

Diastolic3 81 ± 8 81 ± 9 81 ± 7 0.45

Low baseline 77 ± 5 a 75 ± 6 b 76 ± 5 a,b 0.05

High baseline 86 ± 8 87 ± 8 86 ± 6 0.63

Office blood pressure, mmHg

Systolic4 (all) 120 ± 12 121 ± 11 120 ± 10 0.55

Women 115 ± 10 119 ± 11 118 ± 11 0.23

Men 123 ± 12 122 ± 10 120 ± 9 0.06

Diastolic 70 ± 10 71 ± 9 70 ± 8 0.27

1All values are means ± SDs. For all variables: control, n = 53; milk, n = 51; and cheese, n = 49 for daytime measurements and n = 50 for office measurements. For office systolic blood pressure in women and men respectively: control, n=20 and n=33; milk, n=19 and 32; and cheese, n=19 and 31. P values were for the main treatment effects in mixed models. Covariates (baseline values of the selected variable, sex, age, ethnicity, sequence of diets, body weight, waist circumference, VAT mass, physical activity, sedentary time and total energy expenditure during the daytime blood pressure measurement) were included in the mixed models only when they were significant at P≤0.05. 2 Analyses were performed on transformed data. 3 tx*baseline daytime ambulatory diastolic blood pressure P-interaction = 0.04. 4 tx*sex P-interaction = 0.03.

61

Figure legends

Figure 1. Flowchart diagram

Out of 59 eligible subjects, 55 were randomized. Of those, two did not complete the first

phase: because of abnormal blood results at the beginning of the first phase (n=1) or

because of the demanding constraints of the study (n=1). Four other participants dropped

out or were excluded at different moments after the first phase for the following reasons:

moved to another city (n=1), lost to follow-up (n=2), weight loss > 10% of body weight during

a wash out period (n=1). A total of 53 subjects completed at least one phase while 49 have

completed all three phases. SBP, systolic blood pressure.

Figure 2. Daytime DBP after each diet in participants with relatively high or low

baseline DBP

Subjects were classified as having relatively high or low daytime DBP at baseline with the

use of the median (81 mmHg) daytime DBP in all subjects at screening. The diet*baseline

daytime DBP interaction was significant (P=0.04). Values are presented as means ± SEMs.

62

Figures

Figure 1

63

Figure 2

64

Chapitre IV : Conclusion générale

La présente étude avait pour but d’évaluer l’impact de la consommation de PL, avec un

intérêt particulier sur leur teneur en matières grasses, sur la santé cardiovasculaire.

L’objectif spécifique de cette étude était d’examiner l’impact de la consommation de PL à

faible teneur en gras (lait 1% m.g.) et à teneur régulière en gras (fromage 32% m.g.

naturellement enrichi en GABA) sur la TA ambulatoire de jour et d’autres facteurs de risque

cardiométabolique. Les hypothèses étaient qu’en comparaison avec une diète témoin sans

PL, la consommation de lait 1% m.g. réduit la TAS ambulatoire de jour et l’inflammation et

la consommation d’un fromage à teneur régulière en gras et enrichi en GABA réduit la TAS

ambulatoire de jour et a des effets favorables sur la taille des particules LDL, l’inflammation

et les concentrations de C-HDL. Dans un devis en chassé-croisé à simple insu, 55

participants ont été assignés par randomisation à une séquence de 3 diètes expérimentales

isoénergétiques d’une durée de 6 semaines chacune (par 2500 kcal/jour) : 1) une diète

témoin sans PL; 2) une diète comprenant 3 portions de 250 mL de lait 1% m.g.; et 3) une

diète comprenant 1 portion de 50 g de fromage cheddar 31% m.g. naturellement enrichi en

GABA (10.1 mg).

Les résultats obtenus nous amènent à infirmer nos hypothèses. Dans l’ensemble, les

consommations de lait et de fromage enrichi en GABA ont eu un effet neutre sur la TAS et

la TAD mesurées en ambulatoire et en clinique. Les résultats de cette étude et de certaines

autres soulignent que la réponse de la TA à l’effet des PL présente une importante variabilité

individuelle. Nos résultats ont montré que la consommation de lait induisait une diminution

de la TAD ambulatoire de jour chez un peu plus de la moitié des sujets (répondeurs) alors

qu’aucun changement ou une hausse de la TAD ambulatoire de jour étaient observés chez

les autres sujets (non-répondeurs). Il serait intéressant de mieux comprendre ce qui

distingue les individus qui répondent à l’effet des PL de ceux qui n’y répondent pas , puisque

les bénéfices potentiels pour les répondeurs sont à considérer. Dans notre groupe à l’étude,

les répondeurs ont présenté une diminution moyenne de la TAD de 4 mmHg avec la diète

lait et ce sont leurs valeurs de TAD ambulatoire au départ qui les distinguaient, du moins en

partie, des non-répondeurs. Chez les sujets dont la TAD ambulatoire de base était inférieure

à la médiane, la diète lait a réduit de façon significative la TAD ambulatoire de jour de 2

mmHg par rapport à la diète sans PL. Un autre facteur modulant la réponse de la TA de nos

participants aux PL était le sexe. La diète fromage a eu tendance à diminuer la TAS en

clinique par rapport à la diète témoin chez les hommes et non chez les femmes.

65

La consommation d’une diète comprenant du fromage et fournissant 2% d’énergie

supplémentaire provenant des AGS n’a pas eu d’effet significatif sur les concentrations de

C-HDL ou sur la taille des particules LDL comparée à une diète témoin sans PL. La taille

des particules LDL a augmenté modestement, mais significativement, après la diète

fromage comparativement à la diète lait. L’impact de la consommation de fromage ou de lait

sur l’inflammation mesurée par le biais de la hs-CRP s’est avéré neutre.

Notre étude se distingue de par son contexte d’alimentation entièrement contrôlée, avec

des apports en énergie, des poids corporels de même que des masses de tissus adipeux

semblables après chaque diète. Le devis en chassé-croisé, le souci d’ajuster les diètes pour

représenter le plus fidèlement possible les aliments d’intérêts comme un tout et la forte

compliance des participants nous laissent croire que les effets observés reflètent bien l’effet

des PL à l’étude. La mesure de la TA ambulatoire, de par ses nombreuses mesures dans

un environnement externe au milieu médical, ajoute une dimension supplémentaire à l’effet

des PL sur la TA souvent mesurée en clinique.

Bien que le devis expérimental de notre étude, le contexte d’alimentation contrôlée et la

mesure de la TA ambulatoire diurne confèrent une certaine valeur ajoutée à nos résultats,

leur reproductibilité reste à évaluer dans les études futures. L’étude plus poussée des

caractéristiques qui distinguent les répondeurs des non-répondeurs serait intéressante. Les

analyses de la présente étude et des quelques autres ayant évalué les facteurs qui modulent

la réponse de la TA à l’effet des PL fournissent des éléments de réponse. D’autres études

interventionnelles sont nécessaires pour mieux comprendre comment le lait et le fromage

affectent séparément la TA et il serait important que celles-ci portent une attention

particulière aux mécanismes qui sous-tendent cet effet.

Malgré les nombreuses études observationnelles et interventionnelles mettant en relation la

consommation de PL et la santé cardiovasculaire dont la communauté scientifique dispose

actuellement, ce sujet demeure hautement controversé dans le domaine de la nutrition et

de la santé. Les résultats de cette étude ajoutent à la littérature des évidences en adressant

certaines questions controversées et en comblant certaines questions moins explorées

telles que l’effet du fromage sur la TA et l’effet des PL sur l’apo A, l’apo B, la taille des LDL

et PCSK9. Nos résultats suggérant un effet neutre de la consommation de PL faibles ou

riches en gras sur la TA ambulatoire sont cohérents avec les résultats de l’ensemble des

ECR, qui suggèrent également que le gras laitier n’a pas d’effet sur la TA (11). Globalement,

66

l’ensemble des ECR suggèrent un effet neutre de la consommation de PL sur les marqueurs

de risque des MCV tels que le C-LDL, le C-HDL, les triglycérides, l’apo B, la taille des LDL,

la résistance à l’insuline et l’inflammation (11). Somme toute, la consommation de PL

présente une association neutre avec le risque de MCV et de maladies coronariennes et

une association favorable avec le risque d’AVC, de syndrome métabolique et de diabète de

type 2 (11). Aucune évidence ne supporte actuellement l’effet néfaste de la consommation

de PL réguliers ou riches en gras sur la santé cardiovasculaire (11, 72). En somme, la

littérature actuelle et les résultats de cette étude soutiennent que les PL, faibles ou riches

en gras, ont leur place dans une saine alimentation pour le maintien d’une bonne santé

cardiovasculaire.

67

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