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* Auteur correspondan

Adresse e-mail : tburn

1246-7820/$ – see front

doi:10.1016/j.tracli.2008

MISE AU POINT

Inactivation virale par procede solvant–detergent de

minipools de plasma, de cryoprecipite et de surnageant

de cryoprecipite dans des dispositifs a usage unique

Solvent–detergent viral inactivation of minipools of

plasma for transfusion, cryoprecipitate and cryo-poor

plasma in single-use bag systemsT. Burnouf a,*, H.A. Goubran b, M. Radosevich a, M. El-Ekiaby c

a Human Protein Process Sciences (HPPS), Research and Development, 18, rue Saint-Jacques, 59000 Lille, Franceb Faculty of Medicine, Cairo, Egyptec Shabrawishi Hospital Blood Bank, Giza, Cairo, Egypte

Disponible sur Internet le 5 juin 2008

Resume

Le plasma pour transfusion, le cryoprecipite et le surnageant de cryoprecipite prepares par les etablissements detransfusion sanguine sont toujours utilises dans de nombreux pays, a la fois dans le monde en developpement comme danscelui industrialise, pour le traitement de differents troubles hemorragiques. En l’absence de procedes d’inactivation virale,ces fractions plasmatiques peuvent etre impliquees, et cela en depit de la mise en place de methodologies de depistageviral de plus en plus sophistiquees, dans des cas de transmissions de virus plasmatiques pathogenes, au premier rangdesquels se trouvent le VIH et les virus des Hepatites B et C. Nous avons recemment adapte la methodologied’inactivation virale industrielle par solvant–detergent (SD) pour son application a un traitement a petite echelle al’aide d’un dispositif a usage unique. A ce titre, le procede peut donc etre utilise par les etablissements de transfusion, sansle recours a un centre de production industriel. Les etudes montrent que le procede conduit a une bonne recuperation del’activite fonctionnelle des proteines plasmatiques, dont les facteurs de la coagulation (tels que le facteur VIII et lefibrinogene coagulable) et/ou les inhibiteurs de proteases (tel que l’alpha 2-antiplasmine). Les validations virales ontmontre des facteurs de reduction superieur a 4,17, superieur a 4,73 et superieur a 4,72 logs pour les virus VIH, le virus dela diarrhee virale bovine (BVDV) et pseudorage (PRV), respectivement, en quelques minutes de traitement. Un dispositifpermettant le traitement SD et l’elimination des agents d’inactivation virale est en cours de developpement pourpermettre la standardisation dans l’application du procede par les etablissements de transfusion ou des centres de servicenationaux ou regionaux.� 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Transfusion Clinique et Biologique 15 (2008) 129–134

Abstract

t.

o

m

.0

Non-virally inactivated plasma, cryoprecipitate and cryoprecipitate-poor plasma, prepared by blood establishments, arestill used in many countries in the world, in both the developing world and industrialized countries, for the treatment ofvarious hematological disorders. In the absence of viral inactivation treatment, these fractions may be involved, in spite ofincreasingly sensitive viral detection methods, into the transmission of plasma-borne viruses, most critically HIV andHepatitis B (HBV) or C (HCV). We have adapted the well-established industrial solvent–detergent (SD) viral inactivationtreatment to allow its application in a small scale using a single-use plastic bag system. The procedure can be used by blood

u@attglobal.net (T. Burnouf).

atter� 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

4.007

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T. Burnouf et al./Transfusion Clinique et Biologique 15 (2008) 129–134130

establishments, without the need to build an industrial-scale manufacturing facility. Results show a good recovery of thefunctional activity of plasma proteins, including coagulation factors (such as factor VIII and coagulable fibrinogen) and/orprotease inhibitors (such as alpha 2-antiplasmin). Viral validation studies revealed reduction factors greater than 4.17,greater than 4.73 and greater than 4.72 for HIV, BVDV and PRV, respectively, within a few minutes of treatment. A single-use SD treatment and SD-elimination system is currently under development to allow standardized use of the procedureby blood establishments or national or regional service centers.� 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Mots cles : Solvant–detergent ; Virus ; Minipool ; Dispositifs ; Plasma ; Cryoprecipite ; Surnageant de cryoprecipite

Keywords: Solvent–detergent; Virus; Minipool; Disposables; Plasma; Cryoprecipitate; Cryo-poor plasma

1. ETAT DES LIEUX

La mise au point du traitement d’inactivation virale parsolvant–detergent (SD) a represente, au milieu des annees1980, une avancee majeure dans la securite virale des produitsissus du fractionnement plasmatique [1]. Grace a cettetechnologie, qui reste sans doute la plus utilisee de nos jourset qui est appliquee a une grande gamme de produitsplasmatiques (« medicaments derives du sang ») [2,3], lesrisques de transmission des virus du Sida, des Hepatites B et Cet d’autres virus enveloppes ont ete virtuellement elimines[3–5]. La technologie SD repose sur l’incubation de fractionsplasmatiques en presence d’un solvant, le tri-N-butyl phosphate(TnBP), a des concentrations de 0,2 a 1 % et d’un (rarementdeux) detergent(s), le Tween-80, le Triton X-100 et, plusrarement aujourd’hui, le cholate de sodium, a des concentra-tions comprises entre 0,3 et 1 %. L’elimination du solvant et dudetergent est generalement realisee par des etapes dechromatographie qui contribuent aussi le plus souvent a lapurification des proteines therapeutiques [6]. Un merite decette technologie reside dans son mode d’action qui respectel’integrite moleculaire des proteines, limitant ainsi les pertesd’activite fonctionnelle et reduisant les risques d’apparition denouveaux determinants antigeniques potentiellement immu-nogenes chez les patients.

Le principe du traitement SD a ete applique aussi, bien qu’unpeu plus tardivement, pour l’inactivation virale du plasma fraiscongele (PFC) destine a la transfusion [7,8]. Parmi lesconditions de traitement etudiees au moment de la mise aupoint du procede, se rangent les usages du TnBP a 2 % et de lacombinaison du TnBP a 1 % et du Triton X-100, d’une part, oudu Triton X-45 a 1 %, d’autre part [9]. Les plasmas SDindustriels produits actuellement sont viro-inactives par lemelange TnBP-Triton X-100, tous deux a une concentration de1 %. Ils sont prepares sur des melanges, dont la taille varie, selonles legislations, de 100 a 2500 dons. Apres l’etape d’incubationSD, le plasma est soumis a une extraction par de l’huile (soit desoja, soit de ricin), puis a des etapes de filtration et dechromatographie d’interaction hydrophobe, sur une colonne asilice greffee octadecyl (C18), pour eliminer les agents SD. Leplasma est ensuite formule, puis sterilise par filtrationbacterienne et reparti en flacons [7,10–12]. L’etape SD assureun bon maintien de l’activite fonctionnelle de la plupartdes facteurs de l’hemostase, mais le procede industriel cite

ci-dessus entraıne une reduction du taux fonctionnel enalpha 2-antiplasmine et en proteine S [12–16], voire, mais celaest debattu, en alpha 1-antitrypsine [13], de meme qu’enmultimeres a haut poids moleculaire du facteur von Willebrand[17,18]. Le traitement par SD n’a pas ete applique al’inactivation virale du cryoprecipite. En revanche, il a etemontre que la cryoprecipitation de plasma SD industriel genereun cryoprecipite appauvri dans les formes a haut poidsmoleculaire du facteur von Willebrand, phenomene qui peutcependant n’etre que la consequence de leur diminution dans leplasma SD de depart.

Du fait des methodes chromatographiques difficilementminiaturisables utilisees jusqu’alors pour l’elimination desagents d’inactivation virale, et tout particulierement le TritonX-100 et le Tween-80, les procedes SD ont ete confines a unusage industriel. Toutefois, une modification de la methode aouvert recemment la possibilite d’adapter cette technologie autraitement en circuit clos de dons unitaires ou de « minipools »de plasma et de cryoprecipite par les etablissements detransfusion [19,20]. Cet article fait le point sur l’etat dudeveloppement de cette nouvelle approche.

2. DESCRIPTION DU PROCEDE

2.1. Plasma et surnageant de cryoprecipite

Dans le procede princeps [19], une unite (ou un melange dedeux unites de plasma ou de surnageant de cryoprecipite ; totalde 400 ml) est transferee dans la premiere poche du systeme(Fig. 1a). On ajoute ensuite, soit 2 % de TnBP ou le melange deTnBP 1 % et de Triton X-45 1 %, a l’aide d’une pompe deprecision a debit controle. La premiere phase d’inactivationvirale est alors mise en œuvre. Le melange est transfere, apres30 minutes par gravite dans une seconde poche d’inactivationvirale de conception similaire (Fig. 1b), afin de poursuivre letraitement dans les memes conditions. A la fin de cette etape, leplasma/surnageant de cryoprecipite est soumis a une ouplusieurs extractions par de l’huile de soja ou de ricin, afind’eliminer le TnBP et le Triton X-45 ; la fraction plasmatique etl’huile sont melangees pendant 20 minutes, puis le melange estdecante, afin de permettre la separation des deux phases(plasma et huile). Le plasma/surnageant de cryoprecipite (phaseinferieure) est recupere par decantation dans une pocheplastique.

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2.2. Cryoprecipite

Le procede applique a l’inactivation virale du cryoprecipiteest similaire a celui utilise pour le plasma [20]. Vingt a 40 unites

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Fig. 1. Schema du dispositif a usage unique permettant l’inactivation virale en

deux etapes (a et b) et l’extraction des agents d’inactivation virale.

de cryoprecipite de 20 ml ou 10 ml, respectivement, sontdecongelees, puis melangees de maniere aseptique sous fluxlaminaire pour constituer un « minipool » de 400 ml. Lemelange est ensuite traite dans les memes conditions que pourle plasma. En fin de traitement, le cryoprecipite–SD est repartien unites therapeutiques de 250 UI de facteur VIII, puis congelea � 30 8C ou moins.

3. CONCEPTION DU DISPOSITIF

Plusieurs elements ont prevalu dans la conception dudispositif, afin d’assurer la conformite avec les principes debonnes pratiques de fabrication :

� a

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fin de maintenir l’asepsie du procede, les poches sontconnectees les unes aux autres par des tubulures munies devalves. Cela permet la segregation des etapes de traitementet garantit l’absence de risques de contamination croisee.L’ouverture des valves apres chaque etape permet letransfert du produit dans la poche suivante pour la poursuitedu procede. Apres utilisation, la poche est deconnectee dusysteme et eliminee ;

� le traitement SD est mis en œuvre en deux etapes (Fig. 1a et

b). Apres une premiere phase d’incubation, le melangeplasmatique et les agents d’inactivation virale sont transferesintegralement dans une seconde poche, de configurationidentique, pour la poursuite du traitement. Cette facon d’agiroffre les meilleures garanties operatoires car elle assure dubon melange du produit plasmatique avec les agentsd’inactivation virale. C’est d’ailleurs cette facon de proceder(transfert du produit d’un reacteur d’inactivation virale versun second) qui est utilisee dans l’industrie du fractionnement,en conformite avec les principes des bonnes pratiques defabrication (procedures BPF) ;

� le s poches d’inactivation virale sont de forme ovale (Fig. 1a et

b), permettant ainsi d’exclure les angles morts susceptible depieger le materiel plasmatique et d’empecher le contact avecles agents SD ;

� la poche d’extraction a l’huile est en forme d’entonnoir, afin

d’optimiser la decantation et la separation entre la phaseaqueuse plasmatique et la phase huileuse.

4. CONTROLES DE QUALITE

Les etudes d’impact du traitement par le TnBP a 2 % et par lacombinaison TnBP a 1 % plus Triton X-45 a 1 % sur la qualite duplasma et du cryoprecipite ont ete rapportees dans deuxpublications [19,20] et sont presentees dans les Tableaux 1 et 2.Elles montrent l’excellente preservation de l’activite fonction-nelle des proteines de ces deux fractions (de meme que pour lesurnageant de cryoprecipite), avec des taux de recuperationd’activite des facteurs de la coagulation (facteurs II, V, VII, VIII,IX, X, XI et fibrinogene) des anticoagulants et des inhibiteursde proteases (proteine C, proteine S, antithrombine et C1-inhibiteur) proches de 100 %. Ces observations sont enconcordance avec les donnees de la litterature relatives al’application du traitement SD aux derives plasmatiques [21] quidemontrent la preservation des facteurs de la coagulation et de

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n Tableau 1

Controle de qualite de dix unites de plasma de sang total avant (A) et apres (B) traitement par 2 % de TnBP (d’apres [19])

Parametres Valeurs

normales

A : plasma de depart B : apres traitement p

Moyenne S.D. Minimum Maximum Moyenne

(pourcentage

de recuperation)

S.D. Minimum Maximum

Fibrinogene (mg/ml) 1,5–4 3,69 0,20 3,39 4,05 3,62 (98) 0,22 3,21 3,90 NS

FII (UI/ml) 0,50–1,50 1,09 0,06 1,00 1,19 1,08 (99) 0,07 0,89 1,17 NS

FV (UI/ml) 0,50–1,50 1,07 0,20 0,71 1,24 0,84 (78) 0,18 0,58 1,11 < 0,01

FVIII (UI/ml) 0,50–2,00 0,75 0,10 0,62 0,94 0,74 (99) 0,11 0,60 0,98 NS

FVII (UI/ml) 0,50–1,50 0,86 0,11 0,64 1,02 0,78 (91) 0,09 0,61 0,89 0,031

FIX (UI/ml) 0,50–1,50 1,11 0,13 0,88 1,24 1,00 (92) 0,16 0,79 1,20 NS

FX (UI/ml) 0,50–1,50 1,11 0,12 0,94 1,28 1,06 (95) 0,11 0,89 1,23 NS

VWF: Rco (UI/ml) 0,50–1,50 1,17 41,32 0,56 2,24 1,12 (96) 45,72 0,56 2,24 NS

PC (UI/ml) 0,50–1,50 1,20 0,15 0,99 1,38 1,18 (98) 0,17 0,95 1,42 NS

PS (UI/ml) 0,50–1,50 1,02 0,96 0,92 1,12 1,03 (101) 0,16 0,92 1,26 NS

AT (UI/ml) 0,50–1,50 0,88 0,13 0,65 1,13 0,85 (97) 0,11 0,66 1,05 NS

Alpha 2-antiplasmine (UI/ml) 0,50–1,50 1,09 0,08 0,99 1,20 1,25 (114) 0,05 1,15 1,34 < 0,001

PT (sec) 11–13,5 12,43 0,44 12,0 13,3 12,94 0,37 12,5 13,8 < 0,001

INR 0,9-1,1 0,96 0,06 0,90 1,08 1,03 0,05 0,97 1,15 < 0,001

APTT (sec) 22–41 35,61 2,00 32,10 38,80 36,86 1,61 34,80 39,50 NS

Albumine (mg/ml) 30–35 29,31 1,99 24,29 31,10 30,22 (103) 1,42 27,69 32,59 NS

IgG (mg/ml) 8–12 9,15 0,95 7,46 10,86 8,61 (94) 1,22 6,44 10,86 NS

IgM (mg/ml) 1,42 0,53 0,89 2,44 1,37 (96) 0,41 0,79 1,97 NS

Proteines (mg/ml) 55–65 59,37 1,70 56,45 62,52 57,84 (97) 3,26 54,00 63,89 NS

p : determinee par le test de Student.

NS : difference non significative (> 0,05).

T. Burnouf et al./Transfusion Clinique et Biologique 15 (2008) 129–134132

la plupart des autres proteines plasmatiques. Par ailleurs, nousavons mis en evidence recemment que la perte d’activite del’alpha 2-antiplasmine observee dans le plasma–SD industrielest associee, au moins en partie, a l’usage du Triton X-100; lafonctionnalite de cet inhibiteur de protease est preservee enpresence de Triton X-45 [22], le detergent utilise dans leprocede minipool decrit ici.

Il est interessant de noter aussi l’excellente recuperationd’activite du facteur VIII et du fibrinogene coagulable. Desetudes complementaires ont aussi etabli la bonne recuperationdes activites cofacteur de la ristocetine et de fixation aucollagene du facteur von Willebrand, de meme que l’absenced’impact sur la repartition des multimeres de cette proteine,y compris sur ses formes a tres haut poids moleculairesuperieure a 15 Mers et superieur a 10 Mers [23,24]. L’absenced’impact du traitement SD sur la fonctionnalite du facteur vonWillebrand est en concordance avec les donnees colligees pourles fractions purifiees industrielles [25–27].

5. VALIDATIONS VIRALES

Des etudes de validation virale ont ete realisees par unlaboratoire specialise independant, afin de confirmer l’efficacitedes conditions operatoires retenues dans l’inactivation desvirus enveloppes, mais aussi de demontrer l’efficacite d’un teltraitement applique en poches plastiques. A cette fin, undispositif de poche miniaturise a une echelle de 1/20 a etespecialement concu pour ces etudes. Les validations ont eteeffectuees en conformite avec les reglementations euro-peennes [5,28,29] en utilisant les conditions de temperatureet de concentration en SD en limites basses (conditions jugees

les moins favorables a l’inactivation virale). Les virus retenuspour cette etude, le VIH, le virus de la diarrhee virale bovine(BVDV) utilise comme modele pour le virus de l’Hepatite C etle virus Pseudorage, sont inactives a des niveaux superieurs a4,17 ; 4,73 et 4,72 logs, respectivement, en moins de deuxminutes de traitement. Ces donnees ne font que confirmer lesdonnees de la litterature et l’experience clinique de pres de20 ans relatives a la grande efficacite du traitement SD dansl’inactivation des virus enveloppes [2,4,5], y compris pour leplasma industriel [8]. Rappelons que la mise en œuvre duprocede minipool est realisee en deux etapes, afin de securiserau mieux le systeme de production.

6. PERSPECTIVES ET CONCLUSIONS

Au vu des donnees rapportees pour les autres procedesd’inactivation virale unitaires decrits pour le plasma fraiscongele [30], procedes qui ont en commun d’induire unealteration des acides nucleiques, le traitement SD minipoolparait se distinguer nettement par la bonne recuperationd’activite fonctionnelle de l’ensemble des facteurs de lacoagulation, y compris le facteur VIII et le fibrinogenecoagulable. Des etudes in vitro ont objective, en effet, despertes de l’ordre de 25 a 30 % de ces deux proteines dans lesplasmas soumis aux traitements par les procedes bleu demethylene/lumiere visible [31–34], psoralene/UVA [35] et, plusrecemment, riboflavine/UV [36]. Comparativement au procedeindustriel SD, la methode minipool presente le merite depouvoir etre appliquee sans le recours a un centre defractionnement ou a une unite pharmaceutique industrielle,mettant « a portee de main » le procede SD sans les couts

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nTableau 2

Controle de qualite de dix minipools de cryoprecipites avant (A et A’) et apres traitement par TnBP a 2 % (B) ou TnBP a 1 % et Triton X-45 a 1 % (C) (d’apres [20])

Traitement par TnBP a 2 % (n = 10)

Parametres A : cryoprecipite de depart B : cryoprecipite final p

Moyenne Deviation

standard

Minimum Maximum Moyenne

(pourcentage de

recuperation)

Deviation standard Minimum Maximum

PT (sec) 12,6 0,3 12,6 13,1 12,9 0,3 12,0 13,4 NS

INR 1,01 0,05 0,97 1,06 1,04 0,06 0,90 1,10 NS

APTT (sec) 28,6 0,9 27,9 29,9 29,0 0,9 28,2 30,1 NS

FVIII (IU/ml) 4,89 1,56 4,25 7,2 5,15 (105) 1,3 4,45 7,3 NS

VWF: RCo (IU/ml) 6,27 2,31 4,48 8,96 5,82 (93) 2,16 4,48 8,96 NS

Fibrinogene (mg/ml) 8,7 2,5 5,9 11,9 8,8 (101) 2,2 6,1 12,0 NS

Traitement par TnBP a 1 % et Triton X-45 a 1 % (N = 10)

A’ : Cryoprecipite de depart C : Cryoprecipite final p

Moyenne Deviation

standard

Minimum Maximum Moyenne

(pourcentage de

recuperation)

Deviation standard Minimum Maximum

PT (sec) 12,7 0,4 12,3 13,2 14,6 0,2 14,3 14,8 < 0,010

INR 1,12 0,06 1,06 1,18 1,41 0,03 1,39 1,44 < 0,010

APTT (sec) 28,8 0,9 27,9 29,9 29,6 1,0 28,4 30,4 NS

FVIII (IU/ml) 5,97 1,27 4,62 8,5 5,95 (100) 0,99 4,97 7,92 NS

VWF: RCo (IU/ml) 7,96 1,98 4,48 8,96 7,47 (94) 2,24 4,15 8,52 NS

Fibrinogene (mg/ml) 7,8 2,4 5,8 11,5 7,6 (97) 1,5 6,2 9,5 NS

p : determinee par le test de Student.

NS : difference non significative ( p > 0,05).

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souvent redhibitoires de construction et de qualification/validation des installations industrielles. La realisation duprocede dans un dispositif de poches a usage unique evite,par ailleurs, les couts de nettoyage et de sterilisationd’equipements industriels et permet son application memequand le volume de plasma disponible localement est faible.

Ainsi, ce dispositif a usage unique d’inactivation virale etd’elimination des agents SD presente-t-il un concept nouveaude traitement d’inactivation virale des fractions plasmatiquesbrutes (plasma pour transfusion, cryoprecipite et surnageant decryoprecipite a usage therapeutique). Des travaux sont encours pour premierement, adapter et simplifier, selon lesfractions considerees, la procedure d’elimination des agents SDet deuxiemement, considerer l’integration de cette nouvelleapproche a des methodologies de fractionnement a l’echelledes minipools. L’usage de ce dispositif ne doit, bien sur, etreentrevu qu’apres son homologation par les autorites sanitairescompetentes. L’application des mesures fondamentales de lasecurite transfusionnelle (selection des donneurs, tracabilitedes dons, depistages des agents infectieux, mise en oeuvre desbonnes pratiques, etc.) devra encadrer son utilisation par lesetablissements de transfusion.

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