Indication de l’érythropoïétineen réanimation

DESC de Réanimation médicale Nice juin 2004Abdellaoui Loucif DES Cardiologie 4ème année

BIOCHIMIE(1)

- glycoprotéine fortement glycosylée (40%)- 165 acides aminés, 30400 daltons- Gène sur bras long du chromosome 7- Produite par les cellules endothéliales des

capillaires- Juxta-tubulaires du rein.- Sécrétions ectopiques (tumeurs rénales,

hépatomes- Hémangioblastomes du cervelet, fibromes

utérins, - Kystes ….) - Demie vie d’élimination 5 heures

Isolée dans les urines en 1977 Produite par génie génétique depuis 1985

(rhEPO) 1ère AMM en 1988 pour le traitement de

l’anémie de insuffisance rénale

BIOCHIMIE

Sécrétion régulée par la pression partielle en oxygène régnant au niveau des capillaires péri-tubulaires rénaux

Baisse PaO2 et Baisse hématocrite sécrétion d’EPO

Stimule érythropoïèse de la moelle osseuse en agissant sur des récepteurs spécifiques des cellules cibles précurseurs de la formation de globules rouges (CFU-E)

Indications correction de l’anémie chez les insuffisants

rénaux dialysés (Cazzola Blood 1997)

Patients cancéreux traités par chimiothérapie

période péri-opératoire de chirurgie orthopédique majeure avec ou sans transfusion autologues programmées

anémie induites par ZIDOVUDINE (patients VIH +)

-administration de la rh EPO par voie sous cutanée car

Concentation plasmatique plus basse et prolongée du fait de sa demie vie d’élimination

- 80 à 120 UI/Kg trois fois par semaine chez les insuffisants rénauxavec anémie

- -dose plus élevées dans contexte péri-opératoire

Indications

1- Anémies et dialyse -Patients en dialyse péritonéale continue

intermitente ,les injections quotidiennes ss cutanées permettraient l’emploi de plus faibles doses

-Efficacité montrée chez l’enfant hémodialysés Néphrologie 1994 NEJM 1998 Clin Nephrol 1994 2- Anémies de l’insuffisance rénale chronique Ann Intern Med NEJM 1989 BMJ 1990 Am J Med 1990 Am J Kidney Dis 1997

3- Anémie du SIDA traité par ZIDOVUDINE NEJM 1990 Ann Intern 1992 Arch Intern Med 1993

4- Anémie du myélome multiple NEJM 1990 5- Anémie inflammatoires BMJ 1994 6- Transfusions autologues Lancet 1992 7- Hypotension orthostatique NEJM 1993 , Am J Med 1995

8- Anémie des prématurés J Pédiat 1990 Ann Pharmacother 1995

9- Anémies au cours des cancers Cancer 1995 ( supprimerait 50% des transfusions)

10- Neutropénie améliore l’éfficacité du filgrastim étude phase 2 J Clin Oncol 1999

11- Insuffisance cardiaque congestive en association aux sels de fer, permet de maintenir

l’hémoglobine et améliore la fonction ventriculaire J Am Coll Cardiol 2000

Effets secondaires

- HTA : 28 % des cas liée à la vitesse d’augmentation de l’hématocrite

- Crises convulsives : ATCD ++ - Thrombocytose - Thrombose vasculaire - Accidents vasculaires cérébraux - éruptions cutanées - oedèmes des paupières - syndrome pseudogrippal surtout en début de

traitement - hyperkaliémie, hyperphosphorémie - diminution du fer sérique

- Hallucination visuelle cinq cas décrits (NEJM 1991)- Iritis 10 cas décrits réversibles en 7 à 10 jours (Eur J Ophtalmol 1996)- Anticorps anti-érythropoïétine 1 cas de résistance après huit mois de

traitement avec apparition d’anticorps anti-érythropoïétine

(NEJM 1996)

- Erythroblastopénie causée par de anticorps IgG anti érythropoïétine inhibant la formation de précurseurs d’érythrocytes

- FDA (FOOD and DRUG administration rapportait 82 cas entre juillet 1997 et décembre 2001

Précautions d’emploi

Hypersensibilité Hypertension ATCD d’épilepsie Insuffisance cardiaque et

coronarienne (NEJM 1998)

diabète(4 fois plus fois plus de complications vasculaires chez le patients dialysé diabétique Am J Kidney

Dis 1998)

Anémies en Réanimation

Fréquence +++ à l’admission (Réa chirurgicale, polytrauma) durant séjour (Réa médicale ++)

INCIDENCE =77% (Von Ahsenn et coll Critical Care Med 1997 )

39 % de patients transfusés

(Vincent et coll JAMA 2002 ) 3534 patients de réanimation

37% de transfusions

Etiologies

Prélèvements sanguins multiples (17% des pertes sanguines)

Hémorragies digestives infracliniques Pertes sanguines opératoiresInsuffisance rénale ou hépatiques Hémolyse ou Hémodilution Syndrome inflammatoire +++(présence de

cytokines )

Critères transfusionnels

- 2 dernières décénnies seuil de transfusion: Hb=10g/l, Hte=30% Corwin et al Chest 1995 Surgenor SD CCM 2001

FAUT-IL REDEFINIR CE SEUIL DE TRANSFUSION ?

A Multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care (Paul C.Hébert NEJM 1999)

-ICU canadiennes entre Nov 1994 et Nov 1997 - 838 patients, avec hémoglobine < 9 g/dL, dans les 72 heurs

après l’admission - Comparaison de deux strqtégies transfusionnelles Stratégie restrictive « liberal Stratégy » Transfusion si Hb<7 g/dL Transfusion si Hb<10g/dL Objectif 7<Hb<9 g/dL Objectif 10<HB<12 g/dL

Caractéristiques des patients

Sex

Age pas Apache 2 de

différence Primary diagnosis

significative Coexisting illness Infections Location before admission Interventions in ICU( VM, Swan.)

Résultats

Critère principal: Décès toutes causes à 30 jours 18,7% vs 23,3% p=0,11 NSà 60 jours 22,7% vs 26,5% p=0,23 NSIn ICU 13,4% vs 16,2% p=0,29 NS

In hospital 22,2% vs 28,1% p=0,05

COMPLICATIONS CARDIAQUES PLUS IMPORTANTES CHEZ PATIENTS INSUFFISANTS CORONARIENS POUR QUI LA STRATEGIE RESTRICTIVE A ETE DELETERE (p<0,01)

Conclusion

Stratégie restrictive>Stratégie libérale

Sauf chez les patients coronariens instables ou ayant présenté un IDM récent

Wu et al NEJM 2001

Gabriel et al J Trauma 1998

-étude randomisée, prospective contre placebo-19 patients, défaillance multiple -3 critères de jugement: [ EPO], [cytokines], réticulocytes- 2 groupes- - 600 UI/Kg rhEPO vs Placebo- +Fer+B12+Folates

+Fer+B12+Folates

- Seuil transfusionnel fixé à 30% d’Hématocrite- Groupes comparables

Résultats

réticulocytose plus importantes dans groupe rhEPO (p<0,05)

et cela malgré une concentration élevées en cytokines

Pas de différence significative quant au nombre de concentrés globulaires transfusés (p<0,335)

DONC rhEPO stimule l’érythropoïèse sans effet sur

épargne sanguine

Van Iperen et al CCM 2000

36 patients , 3 groupes -12 pts recevait de l’acide folique -12 pts acide folique + fer -12 pts acide folique+fer+rhEPO

Critères: [ EPO ] et augmentation de la réticulocytose

Effet significatif sur la réticulocytose et sur la [EPO] mais pas sur le nb de transfusion(qui n’était pas

un critère)

Still et al J Trauma 1995

Etude randomisée multicentrique et en double aveugle

40 patients brulés (surface entre 25 et 65 %)rhEPO versus placeboSeuil transfusionnel fixé à 10 g/dLGroupes comparables

Aucune différence sur [hémoglobine], hématocrite, les pertes

sanguines et les besoins transfusionnels

Corwin et al CCM 1999

Etude randomisée, prospective, multicentrique, en double aveugle contre placebo

Patients >18 ans avec Hte<38 % admis en réanimation

Critères d’exclusion:saignements actifs, thrombopénie,vasopresseurs, hta, dialyse chronique, cirrhose, encéphalopathie hépatique, épilepsie, AVC<6 mois , MTEV

traitement interrompu si Hte>38 %

-160 patients inclus(80/80) -groupes comparables -critères de jugement: Nb de [] globulaires transfusés % de patient ayant reçu au moins 1 []

dans les 42 premiers jours

- Moins de transfusions dans le groupes rhEPO- (p<0,002)

- Pas de différence significative sur le % de patients transfusés dans les 42 premiers jours

- Pas de différence significative quant aux effets secondaires

- Ces résultats suggèrent que la rhEPO puissent être une alternative à la transfusion homologue

Critiques -aucune consigne sur le seuil

transfusionnel -durées de séjour non communiquées (souvent liées au risque de transfusions) -nombreux critères d’exclusion ne

permettant pas de généraliser ces résultats

Conclusion

1- peu d’essai contrôlés randomisés sur rhEPO en Réa

2- critères de jugement devraient être centrés sur la mortalité, la morbidité, les besoins transfusionnels associés à une évaluation médico-économique

3-nécéssité de définir la dose optimale, le shéma d’administration et le profil des patients

3- importance de la supplémentation en fer associée