2

~ >i? c d "e-

PH. OESCOURTIEUX

A. COMBE

H. HASENRADER

G . DASSAS

J. J. JOLY

GERANTS ASSOCIES

~ng. Civ. Gi.. M I M . C.9 I

Ing. ENSIC b C l . & S C . C.9 I

Ing. M i n r LEOBEN. ENSPM . C.B.1

Doci. an Droll dm Ia Prapr. Ind.

Ing. ESE. C.B.1

55, RUE D'AMSTERDAM 75008 PARIS

TCL. (1) 42.80.64.68 TELEX 650476 (PARIS)

'ELECOPIEUR 11) 48.74.37.60 CCP 1422 47X PARIS

~

BUREAU DE LYON

DE LA GUILLOTIERE 69007 LYON

TGL. 78.72.40.46

99, GRANDE-RUE

TCLEX 300159 C. ROPITAL BONVARLET

Ing(niaur. C.B.I.

' BUREAU DE MARSEILLE 14, RUE RAPHAEL 13008 MARSEILLE

TEL. 91.76.55.30

H. r U l S

D i CElPl

TELEX 420604

Ing. Ck. Mina. C.B.I. R. MORETTI

cabinet beau de loménie CONSEILS E N PROPRIETE INDUSTRIELLE. BREVETS MAROUES ET MODELES

MANDATAIRES AGREES AUPRES DE L OFFICE EUROPEEN DES BREVETS \

Par is , l e .22 novembre 1988

LABORATOIRES DOLISOS 62, Rue Beaubourg

A l ' a t t e n t i o n du Docteur DORFMAN

. 75003 PARIS

Vos ref. Nos ref . 03/MLR/SMB - H 20 669 - cas 2

M ess ieurs,

Comme suite 2 vos instructions, nous avons l'avantage d e vous informer que nous avons ddpos6 votre demande de brevet dans les conditions suivantes :

AU NOM DE: LABORATOIRES DOLISOS

TITRE : Nouvelle u t i l i s a t i o n d'Euphorbia H i r t a en therapeut ique ( a n x i o l i t i q u e )

PAYS: FRANCE N' DE DEP6T : 88 15 033 DATE DE DEPOT: 18 novembre 1988

OBSERVATIONS ; La procedure d'examen a et6 d6clenchee au mament du dgpôt

PH* DESCOURTIEUX l w , CIV G n Mm* C B I

A . COMBE C B I

H. HASENRADER r y . m , ~ € O B E N ENSPM C B I

G . DASSAS mt .n 01013 d. IO Plont Ind

J. J. JOLY ln0 Est c B I

ASSOCIES

kg. ENSIC DOCI 41 Sc

- 55, RUE O’AMSTERDAM

7 5 0 0 8 PARIS TEL i 1 1 4 2 . 8 0 . 6 4 . 6 8

TELEX 6 5 0 4 7 6 IPARISi FgLtCOPIEUR (11 4 8 . 7 4 . 3 7 . 6 0

CCP 1422 47X PARIS rc-c-

BUREAU DE LYON

DE LA GUILLOTIERE 6 9 0 0 7 LYON

T E L . 7 8 . 7 2 . 4 0 . 4 6 TELEX 3 0 0 1 5 9

c How*L BONVAALET Inohmur C 8 I

M 5 1 Anowr CEIPI

BUREAU DE MARSEILLE 14, RUE RAPHAEL 13008 MARSEILLE

TeLEX 4 2 0 6 0 4 n AZ&

99, GRANDE.RUC

J M THIBAULT

y- -

TEL. 9! .76.55.30

Ino Civ Minma C.0 I R. MORETTI

O l S l h d CElPl

BUREAU DE LILLE 104. RUE NATIONACE

5 9 8 0 0 LILLE T6L. 20 .54 .10 .54 TGLEX 1 2 0 5 5 2 P

TfkkOPlEUR 20.57.96.96

‘no H.E I CElm J.C. MENNION

c ,

cabinet beau de loménie CONSEILS DE PROPRIETE INDUSTRIELLE. BREVETS. MARQUES E T MODCLES

MANDATAIRES AGREES A U P R ~ S DE L’OFFICE EUROPEEN DES BREVETS

Demande de Brevet d’Invention

A U NOM DE : LABORATOIRES DOLISOS

T I T R E . Nouvelle u t i l i s a t i o n d’Euphorbia H i r t a en thérapeutlque ( a n x i o l i t i q u e )

T I T R E A B R E G E : EUPHORBIA H I R T A a n x i o l i t l q u e F A Y S : FRANCE

N o DE D E P O T : 88 15 033 D A T E DE D E P O T : 18 novembre 1988

OBSERVATIONS :

BREVET D'INVENTION

T i t r e : Nouvel le u t i l i s a t i o n d'EUPHORBIA HIRTA L. en therapeut ique .

Inventeurs : LANHERS Mar ie -C la i re

FLEURENTIN Jacques

CABALION P i e r r e

PELT Jean-Marie

Déposant : LABORATOIRE DOLISOS

ABREGE

La prCsente i n v e n t i o n a pour o b j e t l ' u t i l i s a t i o n

d'EUPHORBIA HIRTA L. pour l a p r é p a r a t i o n de compositions pharmaceu-

t i q u e s dest inees au t r a i t e m e n t des t r o u b l e s fonct ionne ls e t

mani fes ta t ions somatiques l i e s A I l a n x i é t é .

. . . ," . I

I

.. .

o5

10

15

20

25

30

35

1

N o u v e l l e u t i l i s a t i o n d'EUPHORBIA H I R T A L. en therapeut , ique.

La p r e s e n t e i n v e n t i o n a t r a i t a une n o u v e l l e u t i l i s a t i o n

en t h é r a p e u t i q u e de l a p l a n t e EUPHORBIA H I R T A L. (synonyme :

EUPHORBIA PILULI F E R A ) .

C e t t e p l a n t e e s t une euphorb iacee appar tenant a l a SOUS

s e c t i o n des H y p e r i c i f o l i a e s e l o n l e s e t u d e s ch imiotaxonomlques.

EUPHORBIA H I R T A occupe d e j a une p l a c e privilegiee dans

d i v e r s e s pharmacopees, notamment d ' A s i e o r i e n t a l e e t d ' A f r i q u e

t r op i c a 1 e ., E l l e e s t ' u t i l i s e e sous d i v e r s e s formes., p m r t r a i t e r de

nombreuses a f f e c t i o n s , 'en p a r t i c u l i e r , g a s t r o 1 n t e r t l n a L e s ,

hepat iques , card iaques, r e s p i r a t o i r e s , g e n i t a l e s . D i v e r s e s p a r t i e s

de l a p l a n t e peuvent ê t r e u t i l i s e e s ( p l a n t e e n t i e r e , p a r t i e s

aer iennes, rac ines , sommites f l e u r i e s , > f e u i l l e s , l a t e x ) , de

d i v e r s e s façons (en usage e x t e r n e ou i n t e r n e , p l a n t e f r a î c h e ou

. c u i t e , macerat , decocte...).

Les i nd i c a t i o n s t h e r a p e u t i q u e s t r a d i t i o n n e l l e s ,

a t t r i b u e e s a l a p l a n t e e n t i e r e , a d m i n i s r r e e sous forme de d e c o c t i o n

en usage i n t e r n e , son t :

- d i a r r h é e s , c o l i q u e s - amoe,biase, h e l m i n t h i a s e - l i t h i a s e r e n a l e - i c t è r e - asthme, b r o n c h i t e , t o u x - t r o u b l e s du sommeil - f i e v r e - t r o u b l e s de La l a c t a t i o n , dysmenorrhee.

On a notamment d e c r i t dans l a demande de ' b r e v e t

FR 2 607 006 l ' u t i l i s a t i o n d'EUPHORBIA HIRTA comme c i c a t r i s a n t

e t /ou desi nf e c t a n t i nt e s t i na1 . C e t t e p t a n t e e s t egalement i n d i q u e e en homeopathie dans

l e t r a i t e m e n t de l a d y s e n t e r i e e t des a f f e c t i o n s r e s p i r a t o i r e s ,

t e l l e s que l ' a s t h m e . E l l e est , dans ce cas p a r t ' i c u t i e r , u t i l i s e e

sous forme de p r e p a r a t i o n h y d r o a l c o o l i q u e ( t e i n t u r e mere).

La Demanderesse p r e c o n i s e presentement une n o u v e l l e

u t i l i s a t i o n d'EUPHORBIA HIRTA, p o u r l ' o b t e n t i o n de nouveaux

an'x i o 1 i t i que s.

ELLe a, en e f f e t , m i s en e v i d e n c e l e s p r o p r i e t é s

s e d a t i v e s en n e u r o p s i e d'EUPHORBIA HIRTA.

2

P l u s préciskment, l a p r é s e n t e i n v e n t i o n concerne

l ' u t i l i s a t i o n d'EUPHORBIA ' H I R T A L, pour l a p r e p a r a t i o n de

c o m p o s i t i o n s pharmaceutiques, d e s t i n é e s au t r a i t e m e n t des t r o u b l e s

f o n c t i o n n e l s e t m a n i f e s t a t i o n s somat iques l i é s à l ' a n x i e t e . . .

o5 Aux f i n s de l ' i n v e n t i o n - o b t e n t i o n de nouveaux a n x i o l i t i -

ques- on p e u t u t i l i s e r t o u t e s l e s p a r t i e s de l a p l a n t e .

Le (ou l e s ) p r i n c i p e ( s ) a c t i f i s ) s e l o n L ' i n v e n t i o n n ' a

( o n t ) pas, à ce jour, é t é i d e n t i f i é C s ) .

Toutefoi 's , l e (ou l e s > d i t ( s ) p r i n c i p e ( s 9 a c t i f ( s 1 , s e l o n

10 l ' i n v e n t i o n , p a r a i t ( p a r a i s s e n t ) p r é s e n t ( s 1 , a p l u s ou moins f o r t e .

c o n c e n t r a t i a n , dans t o u t e s Les p a r t i e s de l a p l a n t e .

c o m p o s i t i o n s pharmaceut iques s e l o n L ' i n v e n t i o n , l a p l a n t e e n t i ê r e .

Avantageusement, on u t i l i s e , p o u r l a p r é p a r a t i o n des

Ce l le -c i , ou une p a r t i e de c e l l e - c i , e s t de p r é f é r e n c e

15 p r e a l a b l e m e n t sPchée e t r é d u i t e en poudre.

On p e u t u t i l i s e r , s e l o n L ' i n v e n t i o n , l a d i t e p l a n t e ou des

forme p a r t i e s de c e l l e - c i , sous d i f f b r e n t e s formes, notamment sous

de poudre f i n e ou sous fOrme d ' e x t r a i t s .

L e s d i t s e x t r a i t s peuvent ê t r e obtenus avec d i f f é r e n t s

20 s o l v a n t s d ' e x t r a c t i o n e t / o u dans d i v e r s e s c o n d i t i o n s d ' e x t r a c t i o n .

Il s ' a g i t ,avantageusement d ' e x t r a i t s aqueux,' hydro-

a l c o o l i q u e s ou a l c o o l i q u e s . On p e u t a u s s i u t i l i s e r , s e l o n L ' i nven -

t i o n , des e x t r a i t s g L y c 6 r o a l c o o l i q u e s ou glycérohydroalcool iques.. . L e s d i t s e x t r a i t s h y d r o a l c o o l i q u e s ou a l c o o l i q u e s peuvent

25 notamment ê t r e p r é p a r e s conformément l a méthode d é c r i t e 8 l a Pharmacopee F rança ise : l a p lan te , sPchPe ou pas, e s t mise e n

s u s p e n s i o n dans l e s o l v a n t ; l e mélange e s t &rasé, l e jus recupéré .

De pré férence, on u t i l i s e s e l o n l ' i n v e n t i o n des e x t r a i t s

aqueux, prPparPs à p a r t i r de l a p l a n t e e n t i è r e , sechée p u i s r é d u i t e

30 en poudre ; l e s d i t s e x t r a i t s aqueux e t a n t ob tenus p a r i n f u s i o n -

macéra t ion . La p l a n t e e n t i è r e , séchee, r é d u i t e en poudre

" . -avantageusement l e s p a r t i c u l e s p r é s e n t e n t a l o r s un d i a m e t r e

i n f é r i e u r a 1,s mm- e s t j e t e e dans de l ' e a u b o u i l l a n t e p u i s macere.

La m a c e r a t i o n se d e r o u l e avantageusement aux e n v i r o n s de 4O"C, pendant 7 à 24 heures. 35

3

, \ .

os

10

15

20

2 5

30

I '

I

l

35

L ' u t i l i s a t i o n d ' a u t r e s s o l v a n t s e t l a m i s e en oeuvre de

t ' e x t r a c t i o n dans d ' a u t r e s c o n d i t i o n s ne d o i v e n t pas ê t r e ecar tees ,

se 1 on dans l a mesure où l e ( o u l e s ) p r i n c i p e ( s 1 a c t i f ( s 1 ,

l ' i n v e n t i o n , n ' e s t (ne s o n t ) pas e n c o r e i d e n t i f i e ( s 1 .

La p l a n t e EUPHORBIA H I R T A o u des p a r t i e s de ce

sous fôrme de poudre ou d ' e x t r a i t s , peuvent ê t r e u t i l i s e @ s

l ' i n v e n t i o n , t e l que o u apres a v o i r s u b i un t r a i t e m e n

i yopn i 1 i s a t i on, nebu 1 i s a t i on; '. .

l e - c i ,

se Con

t m e

O n u t i l i s e avantageusement des l y o p h i l i s a t s ou n e b u l i s a t s

d ' e x t r a i t s aqueux.

A t i t r e i l l u s t r a t i f , l a Demanderesse d e c r i t c i - a p r e s l e

mode de p r e p a r a t i o n d'un e x t r a i t aqueux d'EUPHORBIA H I R T A , p l a n t e

dont e l l e a m i s en e v i d e n c e l e s p r o p r i e t e s a n x i o l i t i q u e s .

La p l a n t e u t i 1 i see provena; t des Nouvel l e s Hebr ides. L a

p l a n t e - e n t i e r e , sechee, e s t p r e a l a b l e m e n t r e d u i t e en poudre f i n e

( p a r t i c u l e s d'un d i a m i t r c i n f C r i e u r a 1,5 mm). E l l e e s t e n s u i t e

j e t e e dans de l ' e a u d i s t i l l e e b o u i l l a n t e , a r a i s o n de 60 g de

p l a n t e seche p o u r 600 m l d 'eau.

Après a g i t a t i o n , l a p r e p a r a t i o n e s t p l a c e e a l ' e t u v e , a

44'C, pendant 24 heures.

Le macerat aqueux a i n s i o b t e n u e s t f i l t r e s u r Büchner.

Il e s t e n s u i t e l y o p h i l i s e . O n o b t i e n t a l o r s une p o u d r e

o c r e que l ' o n conserve dans des f l a c o n s munis d'un bouchon

d e s s i c a t e u r , a L ' a b r i de l a l u m i e r e .

Le rendement de l ' e x t r a c t i o n e s t généralement p r o c h e de

14 X (10 - 17 %l.

La Demanderesse a, s u r l e s d i t s e x t r a i t s , mene une e t u d e

pharmacologique, resumee c i - a p r e s .

L ' a c t i v i t e a n x i o l i t i q u e d'EUPHORBIA H I R T A chez l a s o u r i s

a e t e eva luée au moyen de deux t e s t s c lass iquement employes : t e s t

de l ' e s c a l i e r , t e s t de l ' e n c e i n t e c l a i r / o b s c u r .

a) Tes't de l ' e s c a l i e r

L a methode a P t e m i s e au p o i n t chez l e r a t p a r M o l l n e n g o

e t R i L c i - C a n a l e r o s ( r e v u e Pharmacology, 1970, v o l . 4 pages 169 a

,178) e t adaptée à l a s o u r i s p a r S imland e t a l ( r e v u e

Psychopharmacology, 1984, v o l . 84, pages 48 a 5 3 ) .

: / / * , . '

o5

10

15

4

Les l o t s e t a i e n t composes de 20 s o u r i s mâles Swiss ägées de 7 a 9

semaines. Les p r o d u i t s son t a d m i n i s t r e s pa r v o i e i.p. 30 m i n avant

Le t e s t . EUPHORBIA H I R T A e s t a d m i n i s t r é e aux doses de 3,12 - 6,25

- 12,5 e t 25 mg/kg ; l e p r o d u i t de r é f é r e n c e ( c l o r a z e p a t e

d i p o t a s s i q u e - Tranxene@ Cl in -Midy) a é t é a d m i n i s t r e aux doses de

1 e t 5 mg/kg ; l e s animaux tPmoins r e ç o i v e n t l e , s o l v a n t (NaCl '0,9 X > dans l e s mêmes c o n d i t i o n s .

Les ' paramet res p r i s en compte sont l e s redressements

Les r é s u l t a t s obtenus sont r e p o r t e s dans l e s t a b l e a u x I

. I

e f f e c t u e s e t l e s marches montées p a r l a sour is , pendant 5 minutes .

e t II c i - " a p r è s :

25

30

, ..

35

In

I -

,

Temoin

NaC I

37,4 44.8

TABLEAU I

(Redres sement s)

Temoin

NaCl - -- --

37,4

4

+21%

39,7 51,9

*

3,3

Temoin

NaC 1 --------

39,9

3,8

In O O

T-. O N O

M In M

- . " .. .

' Moyenne

E c a r t - t y p e -------..--------

X / Témoins

(Marches mont ées

Témoin

NaCl

In O

ln O 7 . N

m N

7

LOTS Tps passe dans Nombre de Temps indexe l e c0mp.c l a i r ( s ) t r a n s i t i o n s ( S )

-- -- -- ---- -- -- -- ---- -- -- ---- ------ _ _ _ _ -- -- -- -- -- -_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - Temoin NaCl 0,9% 30,4 5 1,9 8,2 +- 0,5 2,8 2 0,3

-- -- -- -- -- ---- ----- - -- -- -- -- -- ---- ------ - -1-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -_ _- - E.Hi r ta 12,5mg/kg 34,8 +- 2,4 9,4 2 0,9 4 , l + 0,6

................................................................... E . H i r t a 25 mg/kg 40,3 k 2,7 * 7,l 2 0,3 5,a c o , ~

-

O

10

1 5

20

25

30

. . .

Le c l o r a t e p a t e d i p o t a s s i q u e i ndu i t une augmentat i o n

s i g n i f i c a t i v e des deux paramet res mesures des l a dose de 1 mg/kg.

b) Test de l ' e n c e i n t e c l a i r e / o b s c u r e

La p r o c e d u r e e x p e r i m e n t a l e e s t i n s p i r e e de l a t e c h n i q u e

d e c r i t e par Crawley e t Goodwin (1980) dans l a revue Pharmacol .

Biochem. Behav., v o l . 13, pages 167 a 170.

Les l o t s e t a i e n t composes de s o u r i s mâles S w i s . s âgees de

7 a 9 semaines. Les p r o d u i t s sont a d m i n i s t r é s p a r v,oie i .p. 30 min

avant l e t e s t . EUPHORBIA HIRTA e s t a d m i n i s t r e e aux doses de 12,5 e t

25 mg/kg ; l e s animaux temoins r e ç o i v e n t l e s o l v a n t (NaCl 0,9 X 1

dans l e s mêmes c o n d i t i o n s .

Les p a r a m e t r e s ana lysés sont : l e temps passe dans l e

compart iment e c l a i r e , l e nombre de t r a n s i t i o n s (passaqe c l a i r /

obscure) e t l e temps indexe (temps passe dans l e c l a i r / n o m b r e de

t r a n s i t i o n s ) .

Les r e s u l t a t s obtenus sont r e p o r t e s dans l e t a b l e a u I I I

c i - a p r e s :

TABLEAU I I I

8

a1 D e t e r m i n a t i o n de La DL50 chez t a s o u r i s après a d m i n i s i r a t i o n

a i g i j e

. p a r voie i n t r a - p é r i t o n C a l e : l e s e x t r a i t aqueux

d'EUPHORBIA H I R T A o n t é t é a d m i n i s t r é s Par v o i e i.p., à. des l o t s de s o u r i s mâles Swiss, âgées de 7 à 9 semaines. La t o x i c i t é a é t é

r e l e v é e pendaht l e s 72 h s u i v a n t l ' a d m i n i s t r a t i o n . Les r é s u l t a t s

o b t e n u s s o n t r e p o r t é s dans l e t a b l e a u I V c i -apres .

TABLEAU I V

La DL50 e s t e s t i m é e à 8,82 g/kg (8,79 - 8,851.

. par v o i e orale : a d m i n i s t r e e aux doses de 3, 6 e t

9 mg/kg a des s o u r i s Swiss de 7 à 9 semaines, EUPHORBIA HIRTA

n ' e n t r a f n e aucune m o r t a l i t é . L ' P v o l u t i o n p o n d é r a l e n ' e s t pas

m o d i f i é e . Il en e s t de même de l ' a c t i v i t é spontanée des animaux.

b> A d m i n i s t r a t i o n chez l'homme

Comme i n d i q u é ci-dessus, EUPHORBIA H I R T A a d é j à é t é

a d m i n i s t r e e , sous d i f f é r e n t e s formes.

9

05

10

1 5

20

2s

30

4 .

35

Ains i , un decoc te l y o p h i l i s e d'EUPHORBIA H I R T A ,

d d m i n i ' s t r e p a r v o i e o r a l e B l a dose l o u r n a l l e r e de 10 Q dUrdnt

3 j o u r s a e t e b i e n t o l e r e au c o u r s d'un e s s a i t h e r a p e u t i q u e chez

des malades a t t e i n t s d'amibiase i n t e s t i n a l e ( D a l i l M. : E s s a i

t h e r a p e u t i q u e d'un decocte l y o p h i l i s e d'EUPHORBIA H I R T A L. (MEAL)

dans l e t r a i t e m e n t a m b u l a t o i r e de l ' a m i b i a s e i n t e s t i n a l e - These

d ' e t a t de Docteur en Pharmacie, 1984, U n i v e r s i t e DAKAR, F a c u l t e de

Medecine e t de Pharmacie, 70 p) .

Pour l'utilisation d'EUPHORBIA HIRTA s e l o n l ' i n v e n t i o n ,

on c o n d i t i o n n e l a poudre 'de p l a n t e o u l ' e x t r a i t de c e l l e - c i ,

e v e n t u e l l e m e n t sous forme de l y o p h i l i s a t o u de n e b u l i s a t , de f a ç o n

c l a s s i q u e . On peut notamment p r e p a r e r . d i v e r s e s . f o r m u l a t i o n s

galenJques, a d m i n i s t r a b l e s p a r d i f f e r e n t e s v o i e s en f a i s a n t

i n t e r v e n i r des e x c i p i e n t s , couramment u t i l i s e s dans L ' i n d u s t r i e

pharmaceut ique.

Pour l ' a d m i n i s t r a t i o n p a r v o i e o r a l e : on p e u t p r e p a r e r - des comprimes, des ge lu les , des solutes. . . p o u r l ' a d m i n i s t r a t i o n

%par v o i e e x t e r n e : des pommades, c o l l y r e s ... p o u r l ' a d m i n i s t r a t i o n

p a r v o i e r e c t e l e : des s u p p o s i t o i r e s ... p a r v o i e gyneco log ique :

des ovules...

On peut egalement p r e p a r e r des ampoules i n j e c t a b l e s p a r

v o i e i n t r a v e i n e u s e .

La p r e p a r a t i o n de ces d i v e r s e s formes g a l e n i q u e s e s t a l a

p o r t e e de l'homme de m e t i e r .

La p o s o l o g i e peut v a r i e r dans de l a r g e s p r o p o r t i o n s , en

p a r t i c u l i e r s u i v a n t l e t y p e e t La g r a v i t e de l ' a f f e c t i o n a t r a i t e r

e t s u i v a n t l e mode d ' a d m i n i s t r a t i o n .

On peut, a t i t r e i n d i c a t i f , l a c h i f f r e r a 1 g p a r j o u r .

A t i t r e d'exemple, on p e u t i n d i q u e r l a p r e p a r a t i o n

ga l e n i que s u i v a n t e :

COMPRIMES a 300 mg comprenant :

. L y o p h i l i s a t de l ' e x t r a i t aqueux d'EUPHORBIA HIRTA

p r e p a r e s e l o n l e mode o p e r a t o i r e d é c r i t c i -dessus 175 mg

. S t e a r a t e de magnesium 2 mg

. Ac-Di-Sol 6 mg

I

10

. Lactose f a s t f l o 117 mg

La p o s o l o g i e e s t éva luée a t i t r e i n d i c a t i f , de 4 a 8

comprimés p a r jour.