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pharmacothérapeutique pratique

Actualités pharmaceutiques n° 516 Mai 2012

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Série gastro-entérologie

Antiémétiques dopaminergiquesSétronsInhibiteurs de la pompe à protons Anti-histaminiques H2

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont

des médicaments anti-ulcéreux utilisés

dans la prise en charge des ulcères ou

des œsophagites liées à un reflux gastro-

œsophagien. Leur emploi n’est pas

toujours justifié. Le pharmacien d’officine

doit vérifier que les recommandations

d’usage sont bien respectées, d’autant

que des formes exonérées sont désormais

disponibles en libre accès.

Habituellement, la muqueuse gastrique tolère son environnement acide utile dans la protection antimicrobienne et la digestion. Cependant, en

cas de lésions au niveau de l’estomac, mais également de l’œsophage ou du duodénum, l’acide chlorhydrique peut engendrer des ulcères. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont des anti-ulcéreux antisécrétoires permettant alors de soulager les symptômes.

Mode d’action – Propriétés pharmacologiquesLes IPP sont des inhibiteurs spécifiques, irréversibles et dose-dépendants de la pompe à protons H+/K+ ATPase, entraînant un arrêt de la sécrétion d’acide chlorhydri-que dans la lumière stomacale, donc une augmentation du pH gastrique (tableau 1). Dans le microcanal où le

pH est proche de 2, ces inhibiteurs sont ionisés en molécules actives qui établissent des liaisons covalen-tes avec le groupe SH de la cystéine de la sous-unité alpha de la pompe. Cette dernière est ainsi inhibée de manière irréversible et la reprise d’activité de pompage nécessite la synthèse de nouvelles pompes.Comme la demi-vie de renouvellement des pompes est de l’ordre de 18 à 24 heures, une prise unique de ces médicaments permet une inhibition de près de 24 heures (tableau 2).

Indications Reflux gastro-œsophagien (RGO) et œsophagite

par reflux

RGO sans œsophagite : traitement à court et long termes.RGO avec œsophagite : traitement de cicatrisation et prévention des récidives. Prévention et traitement des lésions digesti-

ves hautes induites par les anti-inflammatoires

non stéroïdiens (AINS) chez les sujets à risques

(patients sous AINS de plus de 65 ans, ou ayant des antécédents d’ulcères gastroduodénal, ou traités par

Tableau 1 : Principaux inhibiteurs de la pompe à protons

DCI Spécialité Présentation Posologie Demi-vie (h)

Ésoméprazole Inexium® Cp gastrorésistant 20 et 40 mg

Granulés pour susp. buv. 10 mg

Poudre pour sol. inj. 40 mg

Œsophagite : 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines

RGO : 20 mg une fois par jour

Éradication d’Helicobacter pylori : 20 mg deux fois par jour pendant 1 semaine

Syndrome de Zollinger-Ellison : 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour en deux prises

1,3

Lansoprazole Ogast®

Ogastoro®

Lanzor® + G

Gél. gastrorésistante 15 et 30 mg

Cp orosdispersible 15 et 30 mg

Ulcères, œsophagites : 30 mg une fois par jour pendant 2 à 8 semaines

Éradication d’H. pylori : 30 mg deux fois par jour pendant 7 jours

RGO : 15 ou 30 mg par jour

Syndrome de Zollinger-Ellison : 60 mg une à trois fois par jour

1 à 2

Oméprazole Mopral®

Zoltum® + G

Mopral Pro®

Gél. gastrorésistante 10 et 20 mg

Cp gastrorésistant 20 mg

Lyophilisat parentéral IV 40 mg

Ulcères, œsophagites : 20 à 40 mg une fois par jour pendant 2 à 8 semaines

RGO : 10 à 20 mg/jour

Éradication d’H. pylori : 20 à 40 mg par jour pendant 1 semaine

Syndrome de Zollinger-Ellison : 60 mg une à deux fois par jour

Enfant à partir de 1 an : 10 mg/jour

1

Pantoprazole Inipomp®

Eupantol® + G

Pantozol control®

Ipraalox®

Cp gastrorésistant 20 et 40 mg

Poudre pour sol. inj. IV 40 mg

RGO, œsophagites : 20 à 40 mg pendant 2 à 4 semaines 1

Rabéprazole Pariet® Cp gastrorésistant 10 et 20 mg Ulcère, œsophagite : 20 mg par jour, en une prise, le matin, pendant 4 à 8 semaines

RGO : 10 à 20 mg le matin

Syndrome de Zollinger-Ellison : 60 mg une à deux fois par jour

0,7 à 1,5

G : génériques ; IV : voie intraveineuse ; RGO : reflux gastro-œsophagien.

Tableau 2 : Pharmacocinétique des inhibiteurs de la pompe à protons

Absorption Intestinale en 3 à 6 heures

Biodisponibilité 70 %

Liaison aux protéines plasmatiques Très forte (95 %)

Métabolisme Hépatique (dérivés inactifs)

Élimination Urinaire à 80 %, sauf pour le lanzoprazole (biliaire)

Demi-vie Environ 1 heure

Durée d’action 24 heures

Inhibiteurs de la pompe à protons

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tons antiagrégant plaquettaire, anticoagulant ou corticoï-

des), y compris les ulcères gastroduodénaux. Ulcère :

– ulcère duodénal ou gastrique évolutif, et ulcère duodénal non évolutif (traitement d’entretien), sans infection à Helicobacter pylori ;– éradication d’une infection à H. pylori associée à un ulcère ;– traitement du syndrome de Zollinger-Ellison. Indications particulières :

– prévention de la récidive hémorragique après endo-scopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastri que ou duodénal (ésoméprazole 40 mg en perfu-sion hospitalière à doses élevées, avec relais per os) ;– prévention de l’ulcère de stress en milieu hospitalier. Indications non validées :

– dyspepsie fonctionnelle sans RGO associé ;– prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS chez des patients jeunes, sans facteurs de risque ;– soulagement de manifestations extra-digestives iso-lées, liées ou non à un RGO, telles que symptômes ORL, toux chronique, asthme ou douleurs thoraciques d’origine non cardiaque.

Précautions d’emploi En cas d’ulcère gastrique, le caractère bénin de

celui-ci doit être vérifié par biopsie. Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement

en cas d’utilisation à forte dose, notamment dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison. En cas d’insuffisance hépatique, la posologie

usuelle ne doit pas être dépassée en raison du ralen-tissement de l’élimination.

Les comprimés gastrorésistants ne doivent pas être écrasés, ni croqués. En revanche, il est possible d’ouvrir les gélules contenant des microgranules gastro-

résistantes, en particulier pour le traitement des enfants ou de personnes ayant des difficultés pour déglutir. Ces microgranules ne doivent pas être écrasées ou dissou-tes, mais ingérées intactes immédiatement après leur préparation, éventuellement par sonde nasogastrique.

Grossesse et allaitement Grossesse

Bien que certains signes de fœtotoxicité aient été obser-vés au cours des études de reproduction chez l’animal, les études épidémiologiques sur un nombre élevé de grosses-ses n’ont montré aucun effet malformatif ni fœtotoxique. La prescription d’IPP doit toutefois se faire avec précau-tions. L’oméprazole, pour lequel on dispose du plus de recul, devrait être privilégié en cas de nécessité absolue. Allaitement

L’utilisation durant l’allaitement doit être évitée en raison de l’excrétion de la plupart des IPP dans le lait maternel.

Effets indésirables En début de traitement, des effets digestifs de types

nausées, vomissements, flatulences, et plus rarement des épigastralgies, diarrhées et/ou douleurs abdomina-les, de même que des céphalées ou vertiges, peuvent apparaître assez fréquemment chez 1 à 10 % des patients, généralement de façon transitoire. De rares réactions cutanées allergiques telles

qu’urticaire, rashs cutanés, éruption bulleuse, éruption lichénoïde ou érythème polymorphe sont possibles, nécessitant l’arrêt immédiat du traitement. D’autres effets secondaires très rares comme

une impuissance, une gynécomastie, l’apparition d’un syndrome confusionnel, une leucopénie, une agranu-locytose, une hyponatrémie, une insuffisance rénale aiguë, des myalgies, des arthralgies, ou encore une sudation excessive peuvent être retrouvés. En diminuant le volume et l’acidité du suc gastri-

que, les IPP favorisent le développement de bactéries intragastriques, comme l’ensemble des antisécrétoires. Un risque de surinfection a ainsi été décrit sous IPP, notamment de pneumopathie communautaire acquise, en particulier durant le premier mois de traitement. Par ailleurs, des études de population ont révélé un surrisque d’ostéoporose (fractures du col du fémur) à partir de 5 ans d’utilisation.

Interactions médicamenteusesLes IPP sont métabolisés par le cytochrome P450, en particulier par l’isoenzyme CYP 2C19 dont ils sont inhi-biteurs. La part métabolisée par le CYP 3A4 est moin-dre ; néanmoins, quelques interactions sont décrites.

Le syndrome de Zollinger-Ellison est rare et grave. En raison des

complications de la maladie ulcéreuse, il peut évoluer vers une

maladie tumorale. Des œsophagites et des ulcères gastroduodénaux

récidivants le caractérisent. La majorité des ulcères sont duodénaux

et peuvent survenir brutalement. Le diagnostic implique l’instauration

d’une thérapeutique médicamenteuse par inhibiteurs de la pome à

protons, en raison de la potentialité de complications soudaines.

À savoir

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet

âgé ou l’insuffisant rénal.

À retenir

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Le potentiel d’interactions semble plus élevé avec l’omé-prazole et l’ésoméprazole qu’avec les autres IPP.

Augmentation de la concentration plasmatique

et/ou de la toxicité des médicaments associés

Le lansoprazole et l’oméprazole augmentent les concentrations du tacrolimus (Prograf®) par diminution du métabolisme hépatique de l’immunosuppresseur, car les IPP sont inhibiteurs enzymatiques du CYP 3A4. L’oméprazole augmente les concentrations plas-

matiques de divers médicaments : le diazépam, la phénytoïne, les antivitamines K, le citalopram et l’esci ta lo pram, le moclobémide, le cilostazol, la ciclosporine, le saquinavir, la clarithromycine et le méthotrexate (par compétition au niveau de l’élimi-nation rénale).

Diminution de la concentration plasmatique

et/ou de l’efficacité des médicaments associés

Avec tous les IPP, diminution :– des concentrations et risque d’échec thérapeuti-que avec l’atazanavir (Reyataz®) et les antirétroviraux. Le pantoprazole (Inipomp®), par exemple, diminue les taux plasmatiques de l’atazanavir jusqu’à 75 %. C’est pourquoi l’association des IPP avec ce principe actif est fortement déconseillée ;– de l’absorption de certains antifongiques dont l’absor ption dépend du pH : itraconazole, kétocona-zole. Les antifongiques augmentent les concentra-tions plasmatiques des IPP ;

– de l’effet du clopidogrel (Plavix®) : la transformation du clopidogrel en son métabolite actif fait intervenir l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, d’où un risque de diminution de l’efficacité de l’antiagrégant par inhibition de la formation de son métabolite actif par l’IPP. Par précaution, l’association du clopidogrel avec un IPP doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, il peut être préférable d’utiliser le pantoprazole, qui semble moins interagir avec le clopidogrel. Avec l’oméprazole, diminution des concentrations

plasmatiques de la clozapine, du dasatinib, du cefpo-doxime, du dipyridamole…

Diminution des concentrations

et/ou de l’efficacité des IPP

Le lansoprazole diminue la biodisponibilité de l’IPP en cas de prise simultanée de topiques gastro-intes-tinaux, d’anti-acides et de charbon. Les prises doivent donc être espacées de 2 heures ou plus.

AssociationsLes IPP sont classiquement associés à des anti-bactériens pour l’éradication d’H. pylori :– clarithromycine (Zéclar®) 250 ou 500 mg + amoxi-cilline 1 g, chacun deux fois par jour pendant 7 jours ;– ou clarithromycine 250 ou 500 mg + métronidazole (Flagyl®) 400 ou 500 mg, ou tinidazole (Fasigyne®) 500 mg, chacun deux fois par jour pendant 7 jours ;– ou amoxicilline 500 mg et métronidazole 400 ou 500 g, ou tinidazole 500 mg, chacun des deux trois fois par jour pendant 7 jours.En cas d’ulcère duodénal compliqué (hémorragie, perforation) ou associé à un traitement par AINS, cor-ticoïdes ou antiagrégant, ou d’ulcère gastrique (com-pliqué ou non), le traitement par IPP doit être pour-suivi à pleine dose quoti dien ne 3 à 7 semaines selon les symptômes (douleurs, saignements) et la taille de l’ulcère à l’endoscopie.

En dehors des IPP, quels sont les substrats du CYP 2C19 ?Les différents substrats du CYP 2C19 sont : les anticancéreux

(cyclophosphamide) ; les anticonvulsivants (acide valproïque,

fosphénytoïne, phénytoïne, phénobarbital) ; les antidépresseurs

(citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine,

imipraminiques, moclobémide) ; les antidiabétiques

oraux (glinides, sulfamides hypoglycémiants) ; les anti-

inflammatoires non stéroïdiens (célécoxib, diclofénac,

fénamates, flurbiprofène, ibuprofène, indométacine, naproxène,

oxicams) ; les antivitamines K (acénocoumarol, warfarine) ;

les benzodiazépines (clobazam, diazépam, flunitrazépam) ;

le bosentan ; la clozapine ; le désogestrel ; la fluvastatine ;

le montélukast ; le proguanil ; les sartans ; le tamoxifène ;

la terbinafine ; le voriconazole.

NB : Les substrats indiqués en italique sont métabolisés en dérivés actifs, alors que les autres sont métabolisés en dérivés moins actifs ou inactifs.

Les IPP sont souvent prescrits chez des patients sous

clopidogrel afin de prévenir les complications des saignements

gastro-intestinaux augmentés ou provoqués par l’antiagrégant.

Des données récentes révèlent un taux plus élevé d’événements

cardiovasculaires indésirables chez les patients sous IPP

et clopidogrel par rapport aux patients sous clopidogrel seul.

À noter

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tons Modalités de prescription

Les IPP sont administrés par demi-dose ou pleine dose quotidienne, avec des durées de traitement variables en fonction des indications (tableaux 1 et 3). Les conditionnements sont adaptés aux différentes stratégies thérapeutiques (boîtes de 7, 14 et 28 ou 30 doses unitaires).

S’il est conseillé d’administrer les anti-ulcéreux anti-H2 a minima le soir ou au coucher, en raison d’une chrono biologie de la sécrétion d’acide chlorhydrique plus importante la nuit, avec une production maxi-male vers minuit, le moment de la prise des IPP paraît moins primordial, car la durée de l’inhibition acide est longue.En principe, le traitement est conseillé en une seule prise par jour, le matin, à jeun, avant le petit-déjeuner. Ce schéma permet en effet de réduire durablement l’acidité intra-gastrique et la sécrétion acide diurne, peut-être en raison d’une meilleure biodisponibilité matinale. En revanche, la prise peut se faire le soir, avant le dîner, en cas de symptômes nocturnes. Par ailleurs, afin d’optimiser l’efficacité antisécrétoire sur 24 heures (notamment en cas de RGO résistant ou d’œsophagite sévère) et/ou en cas d’utilisation de doses supérieures aux posologies officielles, une

répartition en 2 prises par jour, matin et soir, peut être proposée.

Conseils associésQuelques recommandations de modification du mode de vie ou de l’alimentation peuvent faciliter le soulagement des brûlures d’estomac ou d’autres symptômes dus aux remontées acides. Ainsi, il est important pour le pharmacien de rappeler les règles hygiéno-diététiques suivantes : surélever la tête du lit de quelques centimètres par une cale ; proscrire les excitants (thé, café, tabac, alcool), les acides (corni-chons, tomates, citron, pamplemousse), les aliments épicés (moutarde, épices, vinaigre) ; éviter de manger moins de 3 heures avant le coucher ; éviter les repas copieux ; manger lentement ; perdre du poids (en cas de surpoids) ; éviter les vêtements moulants ou une ceinture trop serrée ; boire de préférence en dehors des repas, éviter les boissons gazeuses ; proscrire l’automédication par AINS.Il convient de prévenir les patients que, contraire-ment aux autres anti-ulcéreux, un traitement par IPP n’appor te pas de soulagement symptoma-tique immédiat. Ainsi, les symptômes commen-cent à régresser au bout de 24 à 48 heures, avec un soulagement prolon gé obtenu en 6 à 10 jours environ. �

Sébastien Faure

Maître de conférences des Universités

Faculté de pharmacie, Angers (49)

sebastien.faure@univ-angers.fr

Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Retenir l’essentiel pour la pratique Les deux principales indications officielles et validées des IPP sont :

– le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) et de l’œsophagite par RGO ;

– la prévention et le traitement des lésions gastroduodénales dues aux AINS

chez les patients à risque.

Dans le RGO symptomatique sans œsophagite et la prévention de la gastrotoxicité des AINS, la majorité des IPP est utilisée à demi-dose.

Les effets indésirables sont rares, mais les IPP peuvent entraîner des

troubles digestifs de types nausées, vomissements, ainsi que des céphalées,

transitoirement en début de traitement.

Des interactions médicamenteuses peuvent être retrouvées, en particulier

avec les autres substrats du CYP 2C19 (antiagrégant plaquettaire, anti-vitamine K,

corticoïde…).

Il est important de notifier au patient que les comprimés ne doivent

pas être écrasés ou fractionnés car ils perdraient leur efficacité.

L’arrêt du traitement doit être progressif pour les posologies élevées.

Pour en savoir plusHuang J, Hunt R. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of

H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising

physician. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001;15:355-70.

Kwok CS, Loke YK. Meta-analysis: effects of proton pump inhibitors

on cardiovascular events and mortality in patients receiving

clopidogrel. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:810-23.

Liu TJ, Jackevicius CA. Drug interaction between clopidogrel and

proton pump inhibitors. Pharmacotherapy. 2010;30:275-89.

Tableau 3 : Doses usuelles des inhibiteurs de la pompe à protons

Inhibiteurs de la pompe à protons Demi-dose Pleine dose

Ésoméprazole 20 mg 40 mg

Lansoprazole 15 mg 30 mg

Oméprazole 10 mg 20 mg

Pantoprazole 20 mg 40 mg

Rabéprazole 10 mg 20 mg