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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
théorie et pratique pour les praticiens
de la théorie à la pratique en 2015
Olivier COLIN
DESC PCET, 18 mai 2015
Interactions médicamenteuses (IM) : définitions
in-tèr-a-ksion
action de deux ou plusieurs objets l'un sur l'autre
Pharmacologie
modification de l’effet d’un médicament consécutif à
l’administration concomitante d’un autre médicament
IM : de la théorie à la pratique
Interactions médicamenteuses (IM) :
pourquoi s’y intéresser ?
3 situations (prévalence?)
exceptionnelles avec répercussions
fréquentes sans conséquences
assez fréquentes avec complications
Des circonstances favorisantes
– Poly(auto)médication
– Pathologies associées
– M index thérapeutique étroit
– Prescription
bonne connaissance des mécanismes PK-PD
et de leurs évolutions
IM : de la théorie à la pratique
« Plus un patient prend de médicaments,
plus la probabilité qu’une réaction indésirable
se produise est grande »Stockley IH. Drug Interaction.
Pharmaceutical Press 1999;1-14
IM : contexte
Intérêt +++ : de la PK-PD aux conséquences cliniques (iatrogénie)
diminution effet thérapeutique
exagération effets indésirables
Accidents médicamenteux problématique de santé publique
– hospitalisations
– retraits de certains médicaments
– aspects légaux
de la PK-PD à la santé publique…
IM : de la théorie à la pratique
Mécanisme d’action des IM : 2 types
Pharmacocinétiques (PK)
Absorption
Distribution
Métabolisme
Élimination
Pharmacodynamiques (PD)
Mode d’action
additivité
potentialisation
antagonisme
IM : de la théorie à la pratique
Mécanisme d’action des IM : 2 types
Pharmacocinétiques (PK)
ADME
+
Transporteurs
Pharmacodynamiques (PD)
Mode d’action
additivité
potentialisation
antagonisme
IM : de la théorie à la pratique
IM pharmacodynamiques
Modification de la réponse pharmacologique, ou des effets
indésirables, de médicaments agissant sur la
même cible ou sur la même fonction physiologique
Conséquences sur l’effet thérapeutique
Synergie : additive E (AB) = E(A) + E(B)
Potentialisation : augmentation E (AB) > E(A) + E(B)
Antagonisme : diminution E (AB) < E(A) + E(B)
Concentrations plasmatiques M inchangées
Prévisibles : connaissance effets pharmacologiques ou EI des M
IM : de la théorie à la pratique
Applications : (quelques) exemples
Antibiotiques
- effet synergique
Associations d’anti-
hypertenseurs
Antidote…
- Benzodiazépine + flumazenil
Antagonisme
- levodopa et neuroleptiques
- antalgiques centraux :
agoniste partiel et agoniste
entier
Majoration EI
- AAP et AINS
- AINS et néphrotoxiques
- M action sérotoninergique
IM : de la théorie à la pratique
IM pharmacocinétiques
Action de B sur une ou plusieurs étapes de la PK de A
Risque pas toujours prévisible
Absorption
Distribution (liaison protéique)
Métabolisme
Élimination (rénale)
Transporteurs
IM : de la théorie à la pratique
Adapté de N. Picard, congrès SFPT 2015
Et les transporteurs de médicaments ?
IM moins connues…
Contexte
transporteurs membranaires
actifs (régulation composés
endogènes + élimination
composés exogènes)
intestinaux, hépatiques et
rénaux + BHE
caractéristiques
plusieurs substrats,
plusieurs transporteurs…
spécificité médiocre
d’après Ho et al. 2005
A
DM
E
Des transporteurs à considérer…
Absorption
Modification du pH par les antiacides et les antisécrétoires (anti-H2
et IPP)
diminution de l’absorption
Résines chélatrices, pansements gastriques, charbons
chélation (formation de complexes insolubles)
diminution résorption des M (respecter 2h délai prises)
Transporteurs : Pgp tractus digestif (entérocytes)
IM : de la théorie à la pratique
Liaison protéique (distribution)
Déplacement de la liaison protéique de A par B
augmentation concentration plasmatique de la fraction libre active
de A (risque toxicité)
M avec forte affinité (% fixation > 80%)
Exemple : AINS, coumariniques, sulfamides hypoglycémiants
En pratique peu manifestations cliniques / précautions terrain
IM : de la théorie à la pratique
Métabolisme
CYP 450
EliminationPlus rapide
Perte d’efficacité ?
Moins rapide
Toxicité ?
IM : de la théorie à la pratique
Métabolisme
CYP 450
EliminationPlus rapide
Perte d’efficacité ?
Moins rapide
Toxicité ?
IM : de la théorie à la pratique
CYP SUBSTRATS INHIBITEURS INDUCTEURS
3A4
ANTICANCÉREUXInhibiteurs tyrosine kinase
ANTIPARASITAIRESHalofantrine
BENZODIAZEPINESMidazolam, zolpidem
DERIVES ERGOT de SEIGLE Ergotamine, dihydroergotamine
IMMUNOSUPPRESSEURS Cyclosporine, tacrolimus
MORPHINIQUESMéthadone, oxycodone, fentanyl
OESTROPROGESTATIFS et PROGESTATIFS
STATINESAtorvastatine, simvastatine
DIVERS Colchicine, rivaroxaban
ANTIFONGIQUES AZOLESKétoconazole, itraconazole, miconazole
ANTIRETROVIRAUX Ritonavir
MACROLIDES Érythromycine, clarithromycine
AUTRESamiodarone, vérapamil, diltiazem, jus de pamplemousse
ANTIEPILEPTIQUESCarbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital
ANTI-INFECTIEUXRifampicine
ANTIRETROVIRAUX Efavirenz
Millepertuis, Modafinil
IM : de la théorie à la pratique
Applications : (quelques) exemples
Inhibiteurs de protéase VIH
prescrits avec ritonavir (- CYP)
facilité exposition
- «boost» pharmacologique
- attention IM multiples
Sous-dosage : perte efficacité
– contraception hormonale
inefficace, IP sous-dosés…
Surdosage : toxicité accrue
– Si M à marge
thérapeutique étroite
– néphrotoxicité ciclosporine
et tacrolimus, toxicité
musculaire simvastatine et
atorvastatine…
IM : de la théorie à la pratique
IM et transporteurs hépatiques (influx et efflux)
Influx : superfamille SLC
protéines OATP : ex OATP1B1 et 2B1
statines : inhibition par ciclosporine…
Efflux : ATB-binding-cassettes P-gp
Inhibiteurs : amiodarone, érythromycine, vérapamil
Inducteurs : rifampicine, carbamazépine
Substrats : digoxine, dabigatran, apixaban, lopéramide…
possible hépatotoxicité
Elimination rénale
Médicaments à élimination rénale
– lithium, digoxine, méthotrexate…
Exemples :
AINS diminuent le DFG
Thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion rénale de lithium
…
IM : de la théorie à la pratique
IM et transporteurs rénaux
Localisation TCP
Transporteurs organiques
anioniques (OAT)
cationiques (OCT)
Exemples
- co-administration substrats de OCT2 (metformine, cisplatine) et
des inhibiteurs des OCTs (cimétidine, vérapamil, IPP)…
- nombreux AINS sont des inhibiteurs de l’influx de methotrexate
médiés par OAT 3…
Adapté de Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010
IM : de la théorie à la pratique
Quelques situations fréquentes (et connues)
Anticoagulants – AVK : FQ, et cotrimoxazole, surveiller INR , attention AINS et aspirine
Statines – Risque majoré rhabdomyolyse si association puissant inhibiteur enzymatique
(certains macrolides, acide fusidique, jus de pamplemousse, azolés)
Inhibiteurs calciques – Attention sujets âgés et prescriptions inhibiteurs enzymatiques puissants
(macrolides..)
Contraception hormonale – Attention aux inducteurs enzymatiques
Tuberculose– Attention rifampicine (+)
ARV et interactions médicamenteuses
Prescription plurimédicamenteuse X interactions + iatrogénie
IM : de la théorie à la pratique
ANSM
thésaurus des interactions médicamenteuses
Guide pharmacothérapeutique
(aide à la prescription)
4 catégories interactions médicamenteuses
quatre niveaux de gravité
Contre-indication
en principe, absolue
conséquences cliniques sont fréquentes et graves
Association déconseillée
contre-indication relative
association doit de préférence être évitée
Précaution d’emploi
cas le plus général
association possible (recommandations)
A prendre en compte
attirer l’attention sur le risque d’IM
aucune conduite à suivre
IM : de la théorie à la pratique
Exemple
IM : de la théorie à la pratique
RCP et autres sources non exhaustives…
IM : de la théorie à la pratique
Recherche clinique : de l’amont à l’aval
Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematic review
Roblek et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42.
“The deficiency of clinical relevance of detected DDIs should be
addressed in the upcoming research as it would provide more relevant
information to the prescribers' in clinical practice”
IM : de la théorie à la pratique
En pratique (quotidienne…)La difficulté de la polymédication fréquente…
Plusieurs Médicaments pour traiter plusieurs co-morbidités…
(diabétique, HTA, dyslipidémique...)
Plusieurs Malades : patient âgé, femme enceinte, obèse, enfant,
insuffisant rénal, hépatique…
Plusieurs Maladies (spécialiste d’organe…)
Primum non nocere
IM : de la théorie à la pratique
Adapté de Gandhi et al., Curr Drug Metab. 2012
IM : de la théorie à la pratique
Quid des « us et coutumes » ?
IM : de la théorie à la pratique : conclusions
Une réalité complexe
Toute prescription se doit d’être raisonnée
Repérer
– 3 « M »
– Terrain pharmacologique
surveillance clinique et paraclinique
modifications de posologie
(aide matérielle logicielle)
Des IM… à la pharmacovigilance
IM : de la théorie à la pratique
Références
Gandhi A, Moorthy B, Ghose R. Drug disposition in pathophysiologicalconditions. Curr Drug Metab. 2012 Nov;13(9):1327-44.
Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010
Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug dispositionand disease. Clin Pharmacol Ther. 2005 Sep;78(3):260-77.
Roblek et al. Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematicreview. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42.
Stockley IH. Drug Interaction. Fifth Editions. Pharmaceutical Press 1999;1-14
Le bon usage du médicament et des thérapeutiques non médicamenteuses,CNPM, éditions Med-line. ISBN : 978-2-84678-147-3
ANSM, Thesaurus des Interactions Médicamenteuses, version 2015
Guideline on the Investigation of Drug Interactions. 21 June 2012CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr. Committee for Human Medicinal Products(CHMP). European Medicines Agency
