ETUDE MIDCAPSRECHERCHE ACTIONS12 novembre 2010

Pharmacie194.1 174.1 154.1 134.1 114.1 94.1 74.1 54.1nov -07 j ui n-08 dc-08 j ui l -09 j anv-10 aot -10

Autriche

IntercellICEL.VI / ICLL@AVInt er cell Rel. DJ STOXX Small 200

Acheter

Ticket gagnant sur les vaccins16,97 26,00 53,2% Intercell est lun des derniers acteurs indpendants sur le march des vaccins, un march de 21 Md$ trs attractif dont la croissance terme (+8%e/an) est garantie par linnovation, les extensions de capacits et labsence de risque de gnriques. La valorisation des activits vaccins est spcifique car, contrairement aux produits chimiques et mme biologiques, elle intgre une valeur terminale importante, en labsence de concurrence gnrique ou biosimilaire. Notre mthodologie sappuie sur une valorisation des projets individuels laquelle nous attribuons une probabilit de succs en fonction de lavance du dveloppement. Ceci nous conduit retenir un cours objectif de 26 . Nous initions la valeur avec une recommandation Acheter. Intercell a dj mis sur le march Ixiaro, un vaccin contre les encphalites japonaises, une pathologie grave. Aprs un dmarrage timide, les chiffres 2010 ainsi que laccentuation des dpenses de promotion, confortent le potentiel commercial du produit que nous valuons 250 M. Surtout la socit dispose dun pipeline riche avec deux vaccins haute valeur ajoute pour prvenir les infections hospitalires par staphylocoques (V 710), pseudomonas (IC 43). Aucun vaccin concurrent nest actuellement sur le march et les besoins sont immenses tant en termes de sant publique quen termes conomiques. Les deux candidats sont en phase avance et ont fait lobjet dun partenariat avec un grand nom du secteur (Merck et Novartis). Le potentiel de chacun dentre eux est suprieur 1 Md$, selon nous. La performance boursire depuis le dbut de lanne (-40% par rapport au DJ Stoxx) a t affecte par laversion pour les valeurs de la biotechnologie, les retards de publications de certaines tudes cliniques et les premiers trimestres dIxiaro un peu poussifs. Aprs une priode dattente de rsultats cliniques, le parcours du titre devrait sacclrer, dabord car le news flow va se prcipiter avec la publication, dici mi-2011, des rsultats de V 710 et du vaccin contre les diarrhes du voyageur. Ensuite car lattrait spculatif pour des valeurs vaccins resurgit avec le rachat de Crucell par Johnson & Johnson.Clture au 31/12 2009e 2010e 2011e 2012e Chiffre d'affaires (M) 61,7 47,4 76,4 100,3 RNpg publi (M) -38,4 -42,4 -27,7 -18,5 BPA corrig () -0,39 -0,88 -0,57 -0,36 Var. BPA (%) ns ns 35,1 36,2 PE (x) ns ns ns VE/REX (x) ns ns ns P/CF (x) ns ns ns Rdt Net (%) 0,0 0,0 0,0

Source : Natixis

Cours 11/11/2010 Objectif PotentielPerformance Absolu Secteur DJS Small200 Extrmes 12 mois ATX DJS Small200 Capitalisation boursire Flottant Novartis Volume Jour 1m -6,0% 0,0% 3,1% 12 m -29,4% 11,5% 18,0%

01/01 -34,5% 4,0% 15,1%

26,99 / 13,83 2656,7 172,4 801,5 M 82,6% 14,9% 3 M

Analyste(s) Batrice Muzard (33 1) 58 55 05 13 beatrice.muzard@natixis.com Philippe Lanone (33 1) 58 55 05 03 philippe.lanone@natixis.com

Equity Markets Accs Bloomberg

equity.natixis.com NXSE

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EQUITY MARKETSBANQUE DE FINANCEMENT et D'INVESTISSEMENT / PARGNE / SERVICES FINANCIERS SPCIALISS

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Intercell

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Sommaire

1. La seule valeur vaccins indpendanteLe dveloppement gagnera rapidement en crdibilit Cap sur 26 Mthodologie : une valuation individuelle ajuste du risque des projets Le modle de DCF par projet aboutit une valeur de 26 Et les comparaisons internationales ? Un intrt spculatif croissant

55 77 9 9 9

2. Vaccins : un march toujours trs convoitUn doublement dici 2016 Un march oligopolistique encore en phase de concentration . immunis de la menace gnrique

1111 12 13

3. Intercell, trois domaines dexpertiseVaccins pour les voyageursIxiaro dans les encphalites japonaises : un besoin de promotion supplmentaire Vaccin contre les diarrhes du voyageur

141515 19

Vaccins contre les infections hospitaliresVaccin contre les infections staphylocoque dor (V 710) Vaccin contre les infections pseudomonas aeruginosa, IC 43 Vaccin contre les infections pneumocoques

2223 26 30

Vaccins contre la grippeLa grippe un march cible 2009/10 deux annes part Pan Flu : un vaccin antigrippal pandmique convoit par GSK

3030 32

4. Une technologie reconnueLa spcificit des outils dIntercellPatchs contre aiguilles Un outil didentification des antignes .et danticorps monoclonaux

343434 35 35

Les partenariats valident la technologie dIntercell

36

5. Premier bnfice en 2013 Elments financiers

38 41

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Profil de la socitIntercell est une socit de vaccins base en Autriche, fonde en 1998 par A. Von Gabain et introduite en bourse en 2005. G. Zettlmeissl a t nomm directeur gnral en 2001. Intercell a lanc son premier vaccin contre les encphalites japonaises, Ixiaro, en mars / avril 2009 en Europe et aux Etats-Unis. De multiples accords de dveloppement ont t nous avec Novartis, Merck & Co et plus rcemment avec GlaxoSmilthKline. Trois dveloppements prometteurs sont en phase avance : un candidat contre les diarrhes des voyageurs, contre les infections pseudomonas et staphilicoques dors.

Evnements rcentsReprise de la plate-forme des anticorps monoclonaux du Suisse Cytos biotechnology pour un investissement de 15 M. Des rsultats au T3 10 dcevants, ayant entrain une rvision en baisse de la guidance du management (perte nette d'environ 40M, vs 20/40Me). De bons rsultats de phase II sur le vaccin contre pseudomonas, qui devraient dclencher l'option de dveloppement Novartis. Partenariat conclu pour le dveloppement d'un vaccin contre l'hpatite C, avec Romak Laboratories.

Evolution des revenus d'exploitation (M)185 139 100 62 47 76 151

Valeur par projet

Ixiaro 29%

Panflu 2%

TD vaccin 11% Trsororie nette 6% V 710 (staph dor) 14%

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

IC 43 (pseudomonas) 38%

Opportunits / Forces Un des acteurs de taille moyenne sur le march

Risques / Faiblesses Un dcollage commercial encore timide pour Ixiaro,

trs porteur des vaccins, avec de fortes barrires l'entre. Un produit dj commercialis. Une position de force dans la prvention des maladies nosocomiales (2 projets en phase II/III). Une technologie de pointe dans l'identification de nouveaux antignes et anticorps, des mthodes innovantes d'administration (patch) Une position de trsorerie confortable (138 M) qui lui assure 3 ans de financement de ses dpenses d'exploitation Actions 14,9% 1,9% 0,6% 82,6% Votes 14,9% 1,9% 0,6% 82,6%

ncessitant davantage d'implication commerciale. Une hausse rapide des frais de dveloppement qui

devrait retarder le passage une situation bnficiaire 2013. Un fort niveau de risque sur les candidats vaccins contre les infections hospitalires, qui n'ont pas encore dmontr leur efficacit en phase II.

Rpartition de l'actionnariatNovartis GlaxosmithKline management Flottant

Agenda

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1.

La seule valeur vaccins indpendanteCompte tenu du profil de valeur de biotechnologie et de rsultats dficitaires jusquen 2013, nous avons retenu, pour la valorisation dIntercell, une approche par DCF qui intgre la fois les flux futurs du vaccin Ixiaro et la valeur du pipeline. Nous la calculons en retenant un taux dactualisation lev et en appliquant une probabilit de succs en fonction du stade davancement des diffrents projets du pipeline. La valeur actualise des projets dIntercell tend vers un cours objectif de 26 . Aprs une priode de sous performance essentiellement lie aux dcalages de publications scientifiques et donc de versements milestones par les partenaires, le news flow devrait sacclrer sur les 6 prochains mois, les temps forts tant : 1/ les rsultats de phases II et III sur le vaccin contre les diarrhes du voyageur, 2/ les donnes de phase II/III du vaccin contre les infections hospitalires causes par le staphylocoque dor et 3/ lexercice de loption de Novartis sur celui contre les infections causes par les pseudomonas aeruginosa. A cet intrt fondamental, vient dajouter un attrait spculatif ranim par lannonce rcente de la prise de contrle de Crucell par Johnson and Johnson.

Nous initions la valeur avec une opinion Acheter.

Le dveloppement gagnera rapidement en crdibilitGraphique 1 : Intercell performances boursires vs DJ Stoxx

120 110 100 90 80 70 60 50 11/11/2009 03/12/2009 25/12/2009 18/01/2010 09/02/2010 03/03/2010 25/03/2010 16/04/2010 10/05/2010 01/06/2010 23/06/2010 15/07/2010 06/08/2010 30/08/2010 21/09/2010 13/10/2010

110.2

70.7 04/11/2010

Stox x 600Source : Datastream

Intercell

La sous-performance du titre (-40% sur les 12 derniers mois) tient, selon nous, trois lments : Laversion au risque des investisseurs qui les a conduits scarter du secteur biotech sur les 18 derniers mois.

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Graphique 2 : Intercell performances boursires vs indice Natixis BiotechAprs une sousperformance marque depuis un an.

120 110 100 90 80 70 60 50 11/11/2009 03/12/2009 25/12/2009 18/01/2010 09/02/2010 03/03/2010 25/03/2010 16/04/2010 10/05/2010 01/06/2010 23/06/2010 15/07/2010 06/08/2010 30/08/2010 21/09/2010 13/10/2010

101.4 70.7

Natix is Biotech 30Source : Natixis

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Des raisons plus spcifiques Intercell tenant au dmarrage poussif dIxiaro et aux retards de dveloppement (panflu, vaccin contre les infections staphylocoques dors), ceci conduisant le management relever ses objectifs de pertes nettes pour 2010 de -18 M -40 M.Le titre devrait bnficier dun news flow riche sur les 4 prochains mois.

La reprise boursire dpendra des premires donnes cliniques des trois plus grands dveloppements du groupe, du dcollage des ventes dIxiaro et du retournement des rsultats. A court terme, le march aura les yeux rivs sur les rsultats cliniques. A juste titre dailleurs puisque certains devraient avoir un impact majeur sur la valorisation de la socit. Le tableau suivant dtaille le news flow dici la fin 2011.Tableau 1 : Principaux vnements T4 10 / 2011Priode Evnements T4 10 Phase II (Asie) Produits Vaccin contre les diarrhes du voyageur Commentaires Etude ralise sur 800 voyageurs en Inde. Enrlement achev. Critre dvaluation : prvention dpisodes modrs svres dans lesquels certaines toxines ont t dtectes. Complment des phases III en cours. Rsultats de phase III sur 2 000 voyageurs en Amrique du Sud (complt par des phases II en cours). Etude initie en oct 2009. Recrutement achev mi 2010. Dpt de dossier en 2012. Analyse intermdiaire Critre dvaluation : prvention des infections svres 90 jours aprs une chirurgie cardiaque. Taux de protection attendu 50% Dclenchement de loption de licence de Novartis lentre en phase III. Versement potentiel de 120 M (dont 25 M verss au moment de lentre en phase III). Les rsultats intrimaires de phases II publis fin octobre 2010 ont montr une bonne immunogncit. Ceci devrait tre confirm par les futurs rsultats. Impact financier significatif, mais impact boursier mineur car jou au moment des rsultats cliniques publis prcdemment. Les essais de phase II pourraient dbuter auprs denfants. Impact boursier

04/11/2010

Mineur

T1 11

Phase III

Vaccin contre les diarrhes du voyageur

Majeur

S1 11

Phase II/III

Vaccin contre les infections staph dors (chirurgie cardio-thoracique)

Majeur

Partenariat

Vaccin contre les infections Pseudomonas (patients sous assistance respiratoire)

Significatif

Milestones

Versement de Merck li au rsultat du vaccin contre les Staph. dors Ixiaro Adultes Vaccin contre les streptocoques pneumoniae

Mineur

S2 11

Phase III Asie Passage en phase II

Mineur

Source : Natixis

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Trois publications seront dterminantes et pourraient redonner des couleurs au titre dans les six prochains mois : Les phases III du vaccin contre les diarrhes du voyageur. Le management a annonc que le recrutement de la phase III enrlant 2000 voyageurs au Mexique et Guatemala tait achev. Des donnes positives conduiraient relever le taux de succs que nous estimons pour linstant 70%.3 rsultats cliniques seront structurants pour le groupe.

Les rsultats intrimaires de phase II/III du vaccin contre les infections hospitalires causes par les staphylocoques dors, attendus courant 2011. Nous calculons un gain significatif de 1,15 sur lobjectif de cours si les rsultats sont favorables, soit 6,5% de la capitalisation actuelle. Ceci correspond laugmentation du taux de succs du produit de 60% 80%. Mais cest paralllement toute la recherche dans les maladies infectieuses qui devrait gagner en crdibilit, un domaine o les potentiels commerciaux sont 5 fois suprieurs celui dIxiaro. La dcision de Novartis de lever son option de dveloppement du vaccin contre les infections pseudomonas (phases II publies en octobre 2010. Celle-ci est attendue dans le courant du premier semestre 2011. Enfin, lavance du pipeline et en particulier des projets de vaccins contre les infections pneumocoques (aprs la publication des phases I sur la premire population cible). Autre catalyseur auquel le march devrait rester particulirement attentif, les ventes dIxiaro, qui aprs un premier semestre difficile, devraient confirmer un dcollage plus net au T4 10.

Cap sur 26 Mthodologie : une valuation individuelle ajuste du risque des projets Nous valorisons Intercell sur la base dune valuation individuelle des projets fonde sur un modle dactualisation classique des free cash-flows futurs. Il permet de calculer les cash-flows gnrs par un produit en tenant compte de son pic de ventes attendues et de sa marge oprationnelle dgage. Cest la mthode la plus polyvalente car elle sadapte tout profil commercial de produits (blockbuster ou non, en partenariat ou pas).Une mthodologie base sur la valeur d-risque de chaque vaccin.

Les projets valus supportent chacun un risque de dveloppement diffrent, caractris par une certaine probabilit darrive sur le march, qui doit tre pris en compte. Pour cela, notre modle procde en deux temps : Nous calculons une valeur actualise des flux du produit en supposant sa mise sur le march, sans prendre en compte le risque de dveloppement Puis nous appliquons une probabilit de succs, ce qui permet de tenir compte du risque de dveloppement. La premire tape utilise un taux dactualisation classique pour le secteur. La prise en compte de la probabilit de succs aboutit une actualisation effective beaucoup plus importante (taux effectif compris entre 11,3% 26,7%). Pour la premire tape, notre approche est fonde sur les hypothses suivantes : Le cash-flow libre dgag par chaque produit est calcul en fonction : 1/ de la contribution oprationnelle de chaque vaccin. Dans le cas dIxiaro, celle-ci est dtermine aprs dduction deIntercell I7

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la part revenant aux partenaires commerciaux qui consolident une part des rsultats du vaccin ; 2/ des investissements et du BFR associ chaque produit, 3/ dun taux dIS moyen de 25%. Nos hypothses sont dtailles pour chaque grand projet.3 priodes dactualisation des flux.

Lactualisation des flux est ralise sur trois priodes : la premire correspond notre horizon de prvision de 2011 2021, la seconde sur les 10 annes suivantes intgre un recul des flux de 5% par an en moyenne, puis une valeur terminale fonde sur un repli de 15% par an. Les vaccins ont une valeur terminale importante, et ceci les diffrencie des produits chimiques et mme des autres produits biologiques. Ceci provient de labsence de concurrents gnriques ou biosimilaires, le recul du FCF dun produit ntant li qu la concurrence de vaccins plus innovants. Nous ne prenons pas en compte le versement de milestones ou de downpayment li la conclusion de partenariat sur les projets en dveloppement et notamment sur le vaccin contre les infections pseudomonas sur lequel Novartis dtient une option. Nous intgrons la valeur 100% en retenant des hypothses de CA prudente et en faisant supporter Intercell lintgralit des frais de dveloppement, de marketing et de production. Ce principe implique que la signature dun accord avec un partenaire pharmaceutique ne doit pas faire perdre de valeur Intercell. Lapport du partenaire, en termes de couverture gographique, de technologie, de pratique rglementaire, se traduit par un incrment de valeur capt par le partenaire. En revanche, nous calculons la valeur des flux reus par Intercell pour les projets qui ont fait lobjet de partenariats dtaills (comme Ixiaro ou V 710, le vaccin contre les infections staphylocoques dors).

Un taux dactualisation moyen de 11,3%.

Les flux ainsi calculs, encore non ajusts du risque, sont actualiss pour obtenir une valeur prsente. Pour cela, nous utilisons un taux dactualisation classique. Dans le cas dIntercell, nous retenons 11,3% intgrant un risque spcifique toute valeur de biotechnologie encore en perte.Tableau 2 : Hypothses servant au calcul du taux dactualisation En % Taux sans risque Prime de risque du march Beta historique du secteur Cot des fonds propres standard dune socit pharma Prime de risque spcifique une socit de biotech Cot des fonds propres dIntercell Endettement (% de la capitalisation) Cot de la dette Taux dactualisationSource : Natixis

2,5 6,7 1,1 7,4 1,5 11,34 0 3,4 11,34

Une dcote lie au risque de dveloppement allant de 30% 70%.

Nous appliquons la valeur du projet obtenue avec ces hypothses la probabilit de succs. Ceci permet dajuster la valeur actualise par projet du risque de dveloppement. Pour cela, nous appliquons des dcotes standards savoir 30% pour un vaccin en phase III, 70% pour une phase II et 90% pour une phase I, correspondant aux taux de succs observs historiquement pour des produits aux diffrentes phases. Nous retenons, en revanche, lintgralit de la valeur pour le seul produit sur le march, Ixiaro. Nous intgrons enfin, la trsorerie du groupe la fin 2010. Nous ne dduisons pas la consommation de cash, affecte aux projets individuels.

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Le modle de DCF par projet aboutit une valeur de 26 Tableau 3 : DCF par projet (en M)Produit Ixiaro TD Vaccine Staph. dor Ppseudomonas Panflu Trsorerie nette 2010 Total Source : Natixis Statut Commercialis Phase III Phase II/III Phase II phase II CA potentiel 248 256 1 024 1 304 300 Revenus Partenaire consolids 144 90 92 1 304 24 Novartis GSK Merck & Co Novartis (option) GSK Probabilit de succs (%) 100 70 60 40 NPV 357 193 299 81 NPV Valeur par Valeur par action Taux d'actualisation risque action () ajuste du risque () implicite (%) 357 135 180 468 32 7,39 3,97 6,16 32,12 1,57 7,39 2,78 3,73 9,69 0,67 1,55 25,83 11,3 15,1 19,8 26,7 25,6

30 1 561

Un objectif de cours de 26 .

Et les comparaisons internationales ? Lapproche par comparaison sectorielle nest pas la plus approprie car les valeurs comparables ne nont pas adopt le mme business model, ne sont pas toutes des pure plays et ont une maturit trs diffrente. Crucell, groupe hollandais, est spcialis dans les lignes cellulaires, et ralise un CA dj consquent. Bavarian Nordic, socit danoise, galement implique dans les vaccins pour voyageurs. Transgne est concentr sur des vaccins thrapeutiques.Tableau 4 : Comparaisons sectoriellesEn M Crucell Intercell Transgene Bavarian Nordic Cytos Biotechnology Sources : Natixis, Evaluate Capitalisation boursire 1 885 838 501 348 57 Dernier cours 23,14 17,25 15,83 218,00 DKK 14,50 CHF Trsorerie 2010 346 75 206 27 43 VE 1 555 763 295 338 52 CA 2010 397 47 20 Nb de phase II/III-enregistrement 7 8 4 6 3

Un intrt spculatif croissant Cette valeur de 26 correspond une valorisation minoritaire et serait sans doute bien plus leve dans le cadre dune prise de contrle. On peut avancer deux arguments en faveur dune prise de contrle : Lintrt des grands acteurs pour le domaine des vaccins qui ne va pas samenuiser dans les prochaines annes. Les caractristiques de croissance et dimmunit aux gnriques font des vaccins un march cible pour tout laboratoire.A cet attrait fondamental, vient sajouter un intrt spculatif.

Les prdateurs ne devraient pas manquer. Novartis, actionnaire significatif (il dtient 14,5% du capital), partenaire de choix pour deux des quatre programmes stratgiques (Ixiaro et pseudomonas), et, par ailleurs, acteur incontournable des vaccins, est un acheteur tout dsign. De la mme faon, Merck, associ au projet du vaccin contre les infections staphylocoque dor pourrait aussi manifester son intrt. Enfin, noublions pas GSK qui dtient 2% du capital (et potentiellement 5% en 2013) et qui est associ aux dveloppements des nouveaux systmes dadministration (patch).

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Enfin, les accords multiples nous entre Intercell et ses partenaires ne devraient pas constituer un obstacle majeur une prise de contrle. Loin dtre effray par ces aspects, Johnson and Johnson vient de se lancer lassaut de Crucell, cible des convoitises de Wyeth fin 2008. Le rachat de Crucell par J&J fait ressortir une prime de 58% par rapport au cours de clture.Graphique 3 : Rpartition du capital dIntercell septembre 2010Management 1% Nov artis 15% Flottant 81% GSK 2%Source : Intercell

Tresory shares 1%

Qui resurgit aprs lannonce du rachat de Crucell par J&J.

Les valorisations qui ressortent des oprations ralises sur les dernires annes sont trs variables. Mais une ide se dgage : 1/ les valorisations de pure players vaccins sont trs leves et dpassent largement celles des groupes de technologies purs (adjuvants, lignes de cellules) : les multiples atteignent plus de 10 fois les revenus dexploitation, y compris dailleurs pour les groupe matures comme MedImmune ; 2/ les primes de contrle rcentes ne tombent pas moins de 50% sur les trois dernires acquisitions de pure players vaccins.Tableau 5 : Valorisations majoritaires dans les vaccinsAnne 2010 2009 2008 2007 2006 2006 2005 Acheteur Johnson & Johnson Sanofi-aventis Sanofi-aventis AstraZeneca Crucell Novartis GSK Cible Crucell Shanta Acambis MedImmune Berna Bioetch Chiron Corixa Prix dacq 1,75 Md 550 M$ 332 M 15 600 M$ 611 MCHF 5 400 M$ 300 M$ CA 418 M 90 M$ 20,49 1 418 M$ 171,2 MCHF 441 M$ VE/CA n (x) 4,4 6,1 16,3 11,0 3.6 12,2 Prime / dernier cours +58% Non cot +65% +53% +23% Novartis dtenteur de 42% du capital 42%

Source : Natixis

Un multiple de valorisation majoritaire de prs de 10x les revenus dexploitation pourrait tre retenu.

La valorisation la plus comparable serait, selon nous, celle dAcambis rachete par sanofi-aventis en 2008. La socit tait un pure player vaccin , avait des revenus dexploitation modestes (30 M$) mais un portefeuille riche en phase III avec un candidat vaccin contre lencphalite japonaise et le vaccin contre la dengue, devenu une priorit pour le groupe (potentiel de 800 M$) et un candidat vaccin contre le West Nile virus. Lacquisition dAcambis permettait galement sanofi-aventis de rcuprer un site de R&D aux Etats-Unis et deux sites de production, un point important dans une priode dinvestissements massifs en capacits. Par rapport Acambis, le groupe offre un accs au march des vaccins hospitaliers, un atout essentiel, et des technologies plus labores en termes de plate-forme de screening, didentification danticorps, et de la technologie des patchs dveloppe par le groupe et reconnue par les accords signs avec GlaxoSmithKline. En retenant un multiple de 10 fois les revenus dexploitation de 2013, la valeur dIntercell tournerait autour de 1,4 Md contre une capitalisation de 800 M aujourdhui.Intercell I 10

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2.

Vaccins : convoit

un

march

toujours

trs

Le march des vaccins attire les convoitises. Il est vrai que lon parle dun segment du march pharmaceutique, en croissance de 8% par an dans les 7 prochaines annes (source Evaluate), oligopolistique et o le risque gnrique nexiste pas. Mme si lintensit capitalistique y est structurellement plus forte et va probablement encore saccrotre compte tenu des investissements en cours, la rentabilit du march des vaccins va samliorer grce lmergence de vritables blockbusters, limage du vaccin de Wyeth, Prevnar, qui, six ans aprs son lancement, ralise un chiffre daffaires de 2,7 Md$. Les majors pharmaceutiques tentent daccder ce nouveau march (rachat de Chiron par Novartis, de Wyeth par Pfizer), de renforcer leur portefeuille de nouveaux vaccins en dveloppement (raison de la prise de contrle dAcambis par sanofi-pasteur en 2008), de complter leur technologie (J&J rachte Crucell pour les lignes cellulaires) ou dtendre leur prsence gographique (Sanofi-Shanta en 2009).

Un doublement dici 2016Le march devrait afficher une croissance de 8% par an dici 2016.

Dune taille de 5,6 Md$ en 2000, le march mondial des vaccins est pass 21 Md$ en 2009 ou 17,6 Md$ (hors vaccins contre la grippe pandmique), niveau partir duquel il devrait quasiment doubler dici 2016. Cet essor sera nourri par une hausse des volumes sous leffet de laccroissement dmographique, de la monte des taux de vaccination pour des pathologies communes, de laugmentation des capacits de production dans la grippe, la mningite et le HPV et dune demande croissante des mergents. Ces lments se conjugueront pour faire croitre les volumes dau moins 6% par an. Il faudra paralllement compter sur un effet dinnovation favorable avec la commercialisation: Des premiers vaccins thrapeutiques qui viseront traiter certains cancers (segment sur lequel Dendron, avec Provenge, est prcurseur) et des maladies immunologiques (asthme).

La croissance sera alimente par leffet dinnovation et leffet volumes dans les mergents.

Des vaccins contre les infections mningocoques et notamment de larrive de Men-B de Novartis (en 2012). Des vaccins contre les infections contractes par des insectes dans des rgions endmiques (virus de la dengue, lencphalite japonaise, ou rotavirus) ou par des bactries contractes lhpital et qui reprsentent un problme majeur de sant publique en Amrique du Nord et en Europe, dont lincidence augmente de faon alarmante. Linnovation saccompagnera dun effet prix favorable. Pnalis jusqu prsent par des prix de vente faibles, dconnects des prix accords aux mdicaments innovants, le march des vaccins va bnficier dun effet prix positif. A titre illustratif, retenons que Prevnar (contre les infections pneumocoques) a t commercialis en 2000 un prix record pour lindustrie de 245 $, et il ralise aujourdhui un CA proche de 2,7 Md$. Les exemples depuis se sont multiplis avec Menactra de sanofi-Pasteur ou Gardasil (370 $ pour 3 injections), vaccin contre les infections causes par le HPV.

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Leffet prix-mix restera donc une composante importante de la croissance du march value 8% par an, un taux 2 fois suprieur celui du march pharmaceutique dans son ensemble.Tableau 6 : Evolution du march mondial des vaccinsEn M$ Prevnar- Prevnar 13 PENTAct-HIB Provenge Pediarix MenB vaccine Hepatitis Vaccine Franchise Gardasil Cervarix Zostavax Synflorix Rotarix Fluzone RotaTeq Seasonal Flu VLP Vaccine Gardasil Menactra M-M-R II Fluvax/Afluria RG3484 Autres Total March vaccins Source : Evaluate Laboratoires Pfizer Sanofi-Aventis Dendreon GlaxoSmithKline Novartis GlaxoSmithKline Merck & Co GlaxoSmithKline Merck & Co GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline Sanofi-Aventis Merck & Co Novavax Sanofi Pasteur MSD Sanofi-Aventis Merck & Co CSL Roche Classe pharmacologique Pneumococcal vaccine DTPw, Hib & polio vaccine Prostate cancer vaccine DTP, hepatitis B & polio vaccine Meningococcal B vaccine Hepatitis vaccine Human papillomavirus (HPV) vaccine Human papillomavirus (HPV) vaccine Herpes zoster vaccine Pneumococcal vaccine Rotavirus vaccine Influenza vaccine Rotavirus vaccine Influenza vaccine Human papillomavirus (HPV) vaccine Meningococcal A, C, W-135 & Y vaccine MMR vaccine Influenza vaccine Human papillomavirus (HPV) vaccine 2009 2 669 1 349 1 016 1 041 1 119 293 277 114 441 867 522 549 620 356 150 9 874 21 050 2016e 3 510 2 065 3 037 1 141 1 215 1 175 911 1 019 764 921 879 1 140 703 685 249 537 501 466 446 9 488 31 238 Phase Marketed Marketed Filed Marketed Phase III Marketed Marketed Marketed Marketed Marketed Marketed Marketed Marketed Phase II Marketed Marketed Marketed Marketed Phase II

Un march oligopolistique concentrationUn march oligopolistique, o les parts de march sont difficiles dplacer et

encore

en

phase

de

Le march sest concentr au cours des dernires annes : les quatre premiers laboratoires couvrent 85% de la demande mondiale contre 75% en 1997. Avec une part de march de 27,2%, GlaxoSmithkline domine dune courte tte le march et dispose dune avance dans les combinaisons pdiatriques. Sanofi-Pasteur le suit la trace avec un CA dvelopp de plus de 5,6 Md$ et une part de march de 26,5% au plan mondial et de trs solides positions dans la grippe et la mningite.Tableau 7 : Les principaux acteurs du march des vaccins En M$ Glaxo Smithkline S-A y c 50% Sanofi Pasteur MSD1 Merck y c 50% Sanofi Pasteur MSD1 Pfizer Wyeth Novartis-Chiron Top 51

Chiffre daffaires 2009 5 773 5 626 3 892 2 669 2 424 20 384 2006 3 110 3 632 2 068 1 961 885 11 656 2000 1 370 1 240 1 215 977 344 5 146 2009 27,2 26,5 18,3 12.6 11,4 96

Parts de march (%) 2006 24,2 28,2 16,1 15,2 6,9 91 2000 24,2 21,9 21,5 17,3 6,1 91 1997 23,5 22,0 22,0 7,5 nd 75

CA de la JV sanofi pasteur MSP rparti 50% entre Sanofi et Merck (CA de la JV 2009 : 1 132 M).

Sources : Rapports annuels, Natixis

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Ces caractristiques fondamentales attisent les convoitises et la concentration va se poursuivre.se gagnent notamment par croissance externe.

Les majors pharmaceutiques tentent, en effet, soit : Daccder ce nouveau march. Cest ce qui a prvalu au rachat de Chiron par Novartis en 2007, et plus rcemment de Wyeth par Pfizer en 2009. Enfin, le groupe J&J rpond la mme stratgie avec loffre de rachat en cours sur Crucell. De renforcer leur portefeuille de nouveaux vaccins en dveloppement (raison de la prise de contrle dAcambis par sanofi-Pasteur en 2008). De complter leur technologie ou leurs capacits de production (rachat par GSK de ID Biomedical ou de Corixa). Dacclrer limplantation dans les pays mergents (Sanofi-Shanta en 2009), devenus stratgiques dans la croissance top line des groupes pharmaceutiques. Or les vaccins offrent souvent une carte indispensable dans limplantation commerciale dans les pays mergents.

. immunis de la menace gnriqueLes vaccins sont des biologiques par excellence et leur mode de production est la fois complexe et capitalistique. La barrire rglementaire, technologique et industrielle devient ainsi infranchissable pour les fabricants de gnriques.Un march immunis de la menace gnrique ou biosimilaire

Les vaccins utilisent gnralement des bactries ou des virus attnus, rendus inoffensifs et injects dans le corps, dont lobjectif est de provoquer une rponse immunitaire. Leurs antignes pourront alors provoquer la raction immunitaire sans quils infectent lorganisme. Ces antignes (ou des fractions antigniques) peuvent tre isols pour provoquer directement la rponse immunitaire. Ils sont alors obtenus soit directement partir des bactries, soit par gnie gntique, cest--dire en modifiant lADN dun micro-organisme pour quil les produise. En outre, la forte intensit capitalistique constitue un rempart aux gnriqueurs. Lindustrie des vaccins est une industrie cots fixes o les cots de production sont en rgime de croisire structurellement plus levs (40%) que pour un produit pharmaceutique classique (20/30%). Les investissements ncessaires la construction de nouveaux sites de vaccins contre la grippe ont atteints des sommets. Rappelons enfin que leurs production supporte galement un risque industriel spcifique li la possibilit de contamination de lots : la fermeture de lusine de Chiron en 2004 a provoqu une perte oprationnelle de 214 M$ dans la division Vaccins de la socit et a finalement prcipit la prise de contrle par Novartis.

ce qui le rend encore plus attractif pour les big pharma .

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3.

Intercell, trois domaines dexpertiseLe groupe autrichien dispose dun des portefeuilles de nouveaux vaccins les plus fournis de lindustrie. Il travaille sur des candidats qui ciblent des pathologies constituant de vritables enjeux pharmaco-conomiques dans les pays dvelopps, savoir les infections hospitalires causes par des bactries rsistantes, telles que le staphylocoque dor, pseudomonas ou les pneumocoques. Il sagit des candidats offrant les potentiels les plus attractifs. Second domaine dexpertise, les affections des voyageurs dans des pays mergents, susceptibles de contracter des infections causes par les moustiques et par une bactrie lETEC. Intercell dispose dans ce domaine dune longueur davance en termes concurrentiels, les deux produits pouvant terme gnrer un CA mondial combin de plus de 500 M. Enfin, le groupe capitalise sur ses nouvelles technologies pour dvelopper des vaccins antigrippaux pandmiques ou saisonniers. Lintrt rside surtout dans la validation de la technologie innovante en matire dadministration, le patch, dveloppe par le groupe autrichien.

Tableau 8 : Pipeline IntercellProjet Phase Ixiaro Indication Partenaire Potentiel non ajust du risque 250 M Commentaires / prochain news flow Approbation en Asie Approbation chez les enfants Concurrents / march Chimerivax JE de sanofi (Acambis)

Vaccin contre lencphalite japonaise Infections hospitalires staphylocoques dors

Novartis (Europe US) CSL (Australie) Biological E (Japon Asie) Merck & Co

Phase II/III V 710

1 020 M

- Phase II attendue au T4 10 dans les insuffisances rnales (hmodialyse) - Phase II/III defficacit en 2011, en chirurgie cardiaque - Dpt 2011 Phase III pivotale a dmarr au S2 09 Rsultats dvoils en 2010/11 Dpt de dossier en 2012 Dclenchement de loption de licence de Novartis si les rsultats de phase II sont positifs. Versement de 120 M potentiels. Donnes de phase II au T3 10 Phase II en cours dinitiation. Association de lantiviral oral de Romark, nitazoxanide (dj commercialis) au vaccin dIntercell. 2 combinaisons tudies : 1/ IC41 + nitazoxanide ; 2/ IC41 + nitazoxanide + Pegasys Phase II en cours Publication au T2 10. 500 sujets traits avec un patch puis une seule injection Phase II prvues pour la fin 2010 Discussion en cours en vue dinitier les phases I chez les enfants, attendue en 2011. Phase I en cours Dbut des phases I au T4 10

6,2 millions de cas dinfections nosocomiales / an Potentiel de march de 3 Md Concurrent : St aureus Type 336 de GSK/Nabi Projet en phase IIb de ACE Biosciences en phase IIb Potentiel de march de 0,5 Md

Traveller diarrhea

Diarrhes du voyageur

GlaxoSmithkline

260 M

IC43-Pseudomonas Aeruginosa Vaccine IC 41

Infections hospitalires pseudomonas

Novartis option

1 304 M

Traitement de lhpatite Romark laboratories C (vaccin thrapeutique)

Le produit se profile comme un complment aux traitements par interferon alpha. March des traitements contre lhpatite C : 3 Md

Phase I / II Pandemic Flu vaccine patch

Prvention de la grippe pandmique

GlaxoSmithKline Financement par le ministre de la sant amricain Sanofi-aventis Novartis dtient une option dacquisition de droits Novartis -

Vaccin contre la tuberculose IC 47 IC 31 (adjuvant) + vaccin grippe Clostridium difficile

prvention Pneumonie streptocoques Prvention de la grippe saisonnire Prvention des infections nosocomiales

Sanofi-aventis - Vaccin C-Difficile. Infection touchant 60% des prmaturs

Source : Natixis

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Vaccins pour les voyageursIxiaro dans les encphalites japonaises : un besoin de promotion supplmentaire Phase de lancement Partenaires : Novartis, Biological E, CSL Prochain news flow : rsultats des phases III en Amrique latine (dbut 2011), des phases II en Asie (fin 2010), performances commerciales au T3 10 CA potentiel global 250 M VAN 7,39 , VAN ajuste du risque 7,39 Les encphalites japonaises sont des infections graves causes par les moustiques. Elles touchent 30 50 000 personnes par an, localises dans les rgions dAsie. Le taux de mortalit atteint 25% et le taux de squelles neurologiques (surdit, instabilit motionnelle et hmiparsie) 50%.Intercell a dj lanc un premier produit.

Ixiaro est un vaccin indiqu dans la prvention de ces infections depuis Janvier 2009 aux EtatsUnis, depuis mars 2009 en Europe, puis en octobre 2009 au Canada. Il sagit pour lheure du seul produit commercialis par Intercell qui a conclu de nombreuses licences commerciales avec Novartis pour lEurope, les Etats-Unis, lAmrique latine et certains pays dAsie (Japon, Core), avec la socit australienne CSL pour lAustralie et la Nouvelle-Zlande et avec Biological E en Inde. La spcificit dIxiaro rside dans son mode de production et dans son approche commerciale : Intercell fournit un avantage concurrentiel face aux produits de premire gnration. Les premiers vaccins ont t des drivs de cerveaux de souris. Le premier vaccin (SA14-14-2) remonte 1988, il a t mis au point par le NICPB (National Institute of Control for Pharmaceuticals and Biological Products) et le centre des produits biologiques de Chengdu, puis commercialis par Biken / Sanofi-Pasteur, avant dtre retir du march en 2006. Recommand par lOMS, il a t produit grande chelle puisque 300 millions de doses pdiatriques ont t fabriqus depuis. Larme amricaine coule ses derniers lots de JE-VAX avant premption des produits. Ce vaccin est en passe d'tre remplac par Ixiaro, un vaccin issu de cellules, la fois plus sr et moins onreux. Ixiaro se distingue du nouveau produit de sanofi-Pasteur, Imojev, hrit du mariage avec Acambis en 2008. Imojev nest pas un concurrent direct car il a t dvelopp non pas pour les voyageurs mais pour la population locale vivant dans les rgions risque. Il utilise la technologie Chimerivax : il sagit dun virus attnu de la souche 17D du virus de la fivre jaune, dont les gnes ont t remplacs par les gnes correspondant lencphalite japonaise. Les phases III ont dmontr un taux de sroconversion de 100% aprs trois injections, qui perdure un an aprs limmunisation (90% contre 60% seulement pour le vaccin standard). Son dossier denregistrement a t dpos en juillet 2009 en Thalande et en Australie chez les adultes et les enfants de plus de 12 mois et sera soumis en Inde en 2012.

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Le produit dmarre lentement

Mais, le dmarrage commercial dIxiaro est poussif. Les ventes 2009 ralises essentiellement sur le S2 09 ont atteint 14 M et sont tombes 0,4 M au T1 10, pour rebondir 5,2 M au T2 10. Nous pensons pourtant quun CA mondial 2020 de 250 M reste une hypothse crdible. Le lancement devrait se gnraliser : la fin juin, le produit ntait lanc que dans la moiti des 32 pays o il a t homologu. Dautres lancements devraient donc intervenir dans les prochains trimestres. Les efforts marketing vont sintensifier : Novartis devrait accentuer son message promotionnel dans les pays o il dispose dune solide reprsentation dans les vaccins : France / Allemagne / Italie. Intercell apportera son soutien en matire dducation auprs du corps mdical et de ngociation avec les autorits locales pour quIxiaro entre dans les recommandations nationales de vaccination. Rappelons que les tats occidentaux recommandent la vaccination aux voyageurs visitant des pays o le risque est endmique. Aux Etats-Unis, la vaccination a t recommande par lACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) en 2009. En Europe, les recommandations sont tablies au niveau national. Ainsi, la dernire dcision en date mane du Royaume-Uni o un comit (joint committee on Vaccination and Immunization JCVI) a mis jour ses recommandations sur la vaccination contre lencphalite japonaise pour favoriser lutilisation dIxiaro auprs des adultes voyageant dans des zones risque.

mais les performances commerciales devraient sacclrer

Les ventes ralises avec larme amricaine (intgres 100% dans les comptes dIntercell) devraient enfin rebondir. Aprs une bonne anne en 2009, larme a utilis lancien vaccin de Biken / Sanofi-Pasteur JE-Vax, afin dpuiser les stocks, avant lchance de premption. Une fois cet effet absorb (S1 10), les ventes devraient repartir lanne prochaine. Nous tablons sur un chiffre daffaires de 10 M en 2011 et 20 M en 2012.Tableau 9 : Dveloppements en cours sur le march des vaccins contre lencphalite japonaise Vaccins Ixiaro JE Vax Imojev Epidemic Japanese Encephalitis VaccineSources : Natixis, Evaluate

Laboratoires Novartis - Intercell sanofi-aventis / Biken sanofi-aventis China Biopharma

CA mondial 2016e (M) 234 50 200 -

aides par de nouvelles publications cliniques.

Surtout, moyen terme, les extensions dindication constituent une opportunit supplmentaire. Les phases III sont en cours et leurs rsultats communiqus fin 2010, pourraient autoriser un largissement de lindication du vaccin en 2011/12.-

Auprs de la population dans les rgions endmiques. Les phases III seront ralises par Biological E sur 500 enfants et devraient dbuter fin 2010. Sur la base de bons rsultats cliniques (le vaccin concurrent JEVax, produit en Chine, avait dmontr aprs une seule injection que la rponse immunitaire dfinie par le taux danticorps neutralisant avait atteint 96% et 97,5% aprs deux injections) une autorisation pourrait intervenir en 2012 sur le premier march endmique, lInde. Auprs des enfants voyageant dans des rgions risque. La mortalit de cette maladie varie, mais elle est habituellement plus importante chez les enfants. Lindication pour cette tranche dge est donc essentielle. Deux phases III sont en cours auprs denfants de plus de 2 mois, lune destine aux enfants voyageant dans les rgions endmiques (1800 enfants des pays endmiques, Philippines, Malaisie), lautre chez des enfants voyageant dans des zones non endmiques (auprs de 100 sujets). Ces essais de tolrance seront complts par des analyses dimmunogncit conduites chez des enfants de 3 12 ans. De prcdentes tudes menes par le partenaire du groupe, Biological E,Intercell I 16

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autorisent un certain optimisme : le profil clinique dIxiaro chez les enfants qui la moiti de la dose tait administre, sest rvl identique celui obtenu chez ladulte. Mais il faudra, dans les rgions endmiques, compter sur la concurrence dImoJev de sanofi-pasteur.et par les ventes ralises avec larme.

A ce potentiel ralis sur le march commercial, viendront sajouter les contrats signs avec larme. Intercell honorera seul le contrat sign avec larme amricaine pour une dure de 5 ans. Dautres contrats sont par ailleurs envisageables avec les gouvernements canadiens et australiens. Nous ne les prenons pas en compte et tablons sur un chiffre daffaires annuel rcurrent de 26 M valuons le CA potentiel 25 30 M par an. Notre modle de chiffre daffaires prend en compte les hypothses suivantes : Une population dadultes de 60 millions voyageant dans des rgions risque, 50% pouvant tre ligible la vaccination.

Nos hypothses prennent en compte un taux de vaccination de 5%.

Un taux de vaccination moyen de 5,1% (Intercell table sur 5 6%), comparer un taux de 10% observ en Europe et aux Etats-Unis avec les vaccins contre lhpatite A et la typhode. Pour lheure, le groupe indique que le taux de vaccination aux Etats-Unis nest que de 1%. Un prix public de 300 $ pour les Etats-Unis et autour de 150 $ pour lEurope pour deux injections ( 18 mois dintervalle), correspondant un prix factur aux distributeurs de 195 et 98 respectivement. Nous ne prenons pas en compte des ventes additionnelles lies au rappel qui devrait tre inject 5 ans plus tard. Ceci nous conduit retenir un CA mondial 2020 denviron 250 M pour le produit auquel pourraient sajouter les ventes ralises en Asie (70/100 M). Intercell consolide 100% des ventes ralises avec larme, tandis que celles ralises sur les marchs privs sont consolides 100% par Novartis, qui en reverse 50 60% Intercell sous forme de redevances. La marge oprationnelle du produit aprs frais de production (20% du CA), cots de distribution (8%) et paiements de royalties (5%), devrait stablir 25/30% du CA terme. En 2010, les cots de production, en grande partie fixes, valus 15 M sont loin dtre couverts par les revenus du produit.

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Tableau 10 : Modle de CA dIxiaroEn M Un CA potentiel global de 250 M Population (milliers) US Europe International Taux de vaccination (%) US Europe International Population cible (milliers) US Europe International Prix () US ($) US Europe International Ventes commerciales Variation (%) US Europe International CA Militaire US CA Mondial US Europe International Revenus dIntercell US (55% consolid par Intercell) Europe (55% consolid par Intercell) International (40% consolid par Intercell) Source : Estimations Natixis 6 4 2 2 2 14 8 4 2 8,3 5,3 2,2 0,8 255 258,83 196,2 207,06 98,1 88,3 12 98,1 88,3 28,5 138 12 14,5 2 2,0 2 30,5 14 14,5 2 17,4 8,6 8,0 0,8 262,7 210,2 98,1 88,3 82 188 30 40 12 8,0 8 90 38 40 12 51,3 24,5 22,0 4,8 266,6 213,3 98,1 88,3 120 46 50 55 15 12,0 12 132 62 55 15 75,8 39,5 30,3 6,0 270,6 216,5 98,1 88,3 153 28 65 70 18 20 20 173 85 70 18 101,5 55,8 38,5 7,2 274,7 219,8 98,1 88,3 177 16 75 80 22 25 25 202 100 80 22 119,1 66,3 44,0 8,8 278,8 223,1 98,1 88,3 190 7 75 90 25 31 31 221 106 90 25 131,8 72,3 49,5 10,0 283 226,4 98,1 88,3 203 7 77 100 26 30 30 233 107 100 26 137,8 72,4 55,0 10,4 287,3 229,8 98,1 88,3 210 3 80 103 27 29 29 239 109 103 27 140,5 73,0 56,7 10,8 291,6 233,3 98,1 88,3 216 3 82 106 28 28 28 244 110 106 28 142,6 73,1 58,3 11,2 295,9 236,8 98,1 88,3 219 1 82 108 29 27 27 246 109 108 29 143,1 72,1 59,4 11,6 300,4 240,3 98,1 88,3 222 1 82 110 30 26 26 248 108 110 30 143,6 71,1 60,5 12,0 2009 2010e 2011e 2012e 2013e 2014e 2015e 2016e 2017e 2018e 2019e 2020e

30 000 31 700 32 258 32 825 33 402 33 990 34 588 35 197 35 816 36 447 37 089 37 742 6 000 5 000 0,3 0,0 0,2 0,0 104 40,8 40,8 22,7 7 700 5 000 0,8 0,9 0,8 0,5 238 67,6 147,8 22,7 7 816 5 100 2,2 2,3 2,1 2,7 725 180,8 407,8 135,9 7 933 5 202 3,1 3,7 2,8 3,3 1 021 290,6 560,8 169,9 8 052 5 306 3,9 4,9 3,6 3,8 1 310 392,6 713,7 203,9 8 172 5 412 4,5 5,6 4,0 4,6 1 520 455,0 815,7 249,2 8 295 5 520 4,8 5,7 4,4 5,1 1 676 475,2 283,2 8 420 5 631 5,1 5,6 4,8 5,2 1 787 472,6 294,6 8 546 5 743 5,1 5,6 4,9 5,3 1 830 474,3 305,9 8 674 5 858 5,1 5,4 4,9 5,4 1 870 471,6 317,2 8 804 5 975 5,1 5,2 4,9 5,5 1 890 460,4 328,5 8 936 6 095 5,1 5,0 4,9 5,6 1 911 449,4 339,9 19 000 19 000 19 342 19 690 20 045 20 405 20 773 21 147 21 527 21 915 22 309 22 711

917,6 1019,6 1050,2 1080,8 1101,2 1121,6

Tableau 11 : Rpartition des ventes par partenaireEn M Etats-Unis - Europe Reste du monde / Asia Ventes militaires Total Source : Estimation Natixis CA 2020 Partenaires potentiel 192 Novartis 30 CSL (Australie) Biological E (Inde) 26 Aucun 248 Taux de consolidation CA consolid (%) par Intercell 55e 106 40e 12 100 58 26 144 Commentaires sur la rentabilit oprationnelle Marge Intercell= 30% du CA global Marge Intercell = 20% du CA global Marge Intercell = faible 35%e

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La valeur de ce projet est dtaille dans le tableau suivant. Elle drive des hypothses de chiffre daffaires et de marges rappeles ci-dessus. Le produit tant dj homologu, nous ne prenons pas en compte de risque spcifique. La valeur dIxiaro ressort ainsi 7,3 par action.Tableau 12 : DCF IxiaroUne valeur par action de 7,39 soit 27% de la valeur de la socit, selon nous.

En M DCF priode de croissance (2011/2021) DCF priode intermdiaire (2022/2031) Valeur terminale Valeur totale Nombre dactions (millions) Valeur par action ()Source : Estimation Natixis

229 86 41 357 48,3 7,39

Vaccin contre les diarrhes du voyageur Phase III Partenaire : GlaxoSmithKline Prochain news flow : Rsultats de la phase III (TREK) fin 2010/dbut 2011. Rsultats de la phase II au T4 10. Dpt de dossier en 2012. CA potentiel global 260 M. VAN 3,97 , VAN ajuste du risque 2,78 . Selon la socit amricaine de mdecine tropicale et dhygine (ASTMH), lETEC (Escherichia coli entrotoxigne), principale cause de diarrhe bactrienne, est responsable de prs de 400.000 dcs chez les enfants des pays en dveloppement. Elle reprsente aussi la principale cause de gastroentrite infectieuse chez les voyageurs (qui touche 40 60% des quelques 80 millions de voyageurs des pays industrialiss qui se rendent chaque anne dans des pays endmiques) et le personnel militaire en dploiement. LOrganisation Mondiale de la Sant prcise que lETEC est responsable denviron 210 millions dpisodes de diarrhe chaque anne.Un second vaccin est en phase III : celui contre les diarrhes des voyageurs.

Intercell a dbut, en octobre 2009, une phase III sur un candidat vaccin contre ces infections, destin aux voyageurs dans les rgions endmiques. Elle comprend 1 800 personnes voyageant dEurope vers le Mexique ou le Guatemala. Les premires donnes cliniques seront disponibles fin 2010/dbut 2011. Au vu des bons rsultats de phase II obtenus sur 170 personnes, tous les espoirs sont permis. Rappelons, en effet, que la rduction des pisodes a atteint 75%, le vaccin offrant une couverture vaccinale plus large que la seule protection contre lETEC. Les phases II ont fait lobjet dune publication dans le Lancet en Juin 2008. Paralllement, Intercell a dbut une tude de phase II en Asie (Inde) dont les premires donnes seront disponibles dici la fin de lanne. Le dossier denregistrement sera dpos en 2012, pour un lancement prvu au S2 13. La particularit du vaccin dIntercell tient deux lments : 1/ son mode dadministration sous forme de patch, une technologie qui est lorigine du partenariat conclu avec GlaxoSmithKline. Grce celui-ci et contre des paiements totaux de 110 M et une rpartition des profits, GSK a acquis la licence des vaccins contre ce candidat vaccin (ainsi que laccs dautres dveloppements potentiels en phase amont), 2/ le mode daction du produit qui agit en bloquant les toxines scrtes par lETEC, et qui pourrait avoir une action de protection croise sur dautres souches de la bactrie.Intercell I 19

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Loriginalit du vaccin tient son mode dadministration sous forme de patch.

Nous valuons le potentiel prs de 260 M sur la base des hypothses suivantes : Une population cible de 65 millions de voyageurs dans les pays o le risque est endmique (Amrique latine, Afrique, Asie du Sud). 30% dentre eux subiront un pisode diarrhique. Les forces militaires seraient ligibles une vaccination mais nous ne les prenons pas en compte dans notre modle, lequel nintgre pas, non plus, les ventes auprs des populations endmiques. Il sagit clairement dune rserve commerciale significative vise par les tudes de phase III en cours en Inde. La sensibilisation de la population cette maladie est forte, qui devrait tre de surcroit sensible au systme dadministration sans aiguille. Si en temps normal, les recommandations des autorits de sant conditionnent le dcollage des ventes, nous pensons quelles pourraient, tre difficiles obtenir pour le vaccin contre les diarrhes du voyageur. Le remboursement devrait varier selon les pays, mais lment favorable, le vaccin concurrent de Crucell est rembours en Angleterre, pays rput pour sa rticence rembourser tout nouveau produit. En consquence, nous retenons un taux de vaccination comparable celui appliqu dans le modle Ixiaro, soit de 4,5% 5 %. Un prix de vente moyen de 65 pour deux doses en Europe, et de 85 aux Etats-Unis. Dautres laboratoires sont prsents dans ce domaine. Le hollandais Crucell commercialise le vaccin Dukoral en Scandinavie. Par ailleurs, Sanofi-Pasteur a conclu, en avril 2010, un accord avec le Centre de recherches mdicales de la marine amricaine (Naval Medical Research Center ou NMRC) pour dvelopper un nouveau vaccin bactrien contre lETEC. Loriginalit de ce candidat rside dans la technologie employe base dadhsine de lETEC. Cette technologie a t amliore par les travaux de lUniversit du Colorado, qui a permis dempaqueter ladhsine avec un autre composant vaccinal, une anatoxine. Ce candidat vaccin est actuellement en phase prclinique. Nous calculons un CA mondial compris entre 250 et 260 M en 2020, soit un potentiel sensiblement plus prudent que lestimation mme du management qui table sur 500 M. Un tel chiffre serait sans doute la porte du groupe avec une population plus large, aprs une dmonstration defficacit sur les enfants dans les rgions endmiques. Dans ce cas, il y a fort parier que les ventes seraient ralises par lintermdiaire dorganismes internationaux (OMS, ), travers des contrats trs discounts.

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Un CA potentiel denviron 260 M, en retenant des hypothses de population de voyageurs de 65 millions, un taux de vaccination de 4,8% terme.

Tableau 13 : Modle de CA du vaccin contre les diarrhes des voyageurs En M Population (milliers) US Europe International Taux de vaccination (%) US Europe International Population cible (milliers) US Europe International Prix () US Europe International Ventes commerciales Variation (%) US Europe International CA mondialSource : Estimations Natixis

2013e 56 844 25 838 25 838 5 168 0,23 0,0 0,5 0,0 129,2 0,0 129,2 0,0 150,0 85,0 64,9 58,4 8,4 0,0 8,4 0,0 8,4

2014e 57 697 26 226 26 226 5 245 0,85 0,8 1,0 0,4 493,0 209,8 262,3 21,0 152,3 86,3 65,5 61,3 36,6 336 18,1 17,2 1,3 36,6

2015e 58 850 26 750 26 750 5 350 1,79 1,8 2,0 0,7 1054,0 481,5 535,0 37,5 154,5 87,6 66,2 64,4 80,0 119 42,2 35,4 2,4 80,0

2016e 60 027 27 285 27 285 5 457 2,56 2,9 2,5 1,2 1538,9 791,3 682,1 65,5 156,9 88,9 66,9 67,6 120,4 5 70,3 45,6 4,4 120,4

2017e 61 226 27 830 27 830 5 566 3,14 3,5 3,0 2,0 1920,3 974,1 834,9 111,3 159,2 90,2 67,5 71,0 152,1 26 87,9 56,4 7,9 152,1

2018e 62 480 28 400 28 400 5 680 3,68 4,0 3,5 3,0 2300,4 1 136,0 994,0 170,4 161,6 91,6 68,2 74,5 184,5 21 104,0 67,8 12,7 184,5

2019e 63 701 28 955 28 955 5 791 4,23 4,5 4,0 4,0 2692,8 1 303,0 1 158,2 231,6 164,0 92,9 68,9 78,3 219,0 19 121,1 79,8 18,1 219,0

2020e 64 975 29 534 29 534 5 907 4,77 5,0 4,5 5,0 3101,1 1 476,7 1 329,0 295,3 166,5 94,3 69,6 82,2 256,0 17 139,3 92,5 24,3 256,0

Une valeur par action estime 2,8 , soit 10% de la valeur de la socit.

La rentabilit du produit devrait sapprocher de 35%, les cots de production du patch devraient faire monter le taux de COGS 20%. Les investissements seront prvoir terme, mais sur les trois quatre annes suivant le lancement, les capacits de production nous semblent suffisantes (capacits de 4 5 millions de doses). Les frais commerciaux seront certainement importants, et des efforts devront tre dploys sur plusieurs continents. Cest sans doute cet lment qui est lorigine du partenariat avec GSK.Tableau 14 : DCF Vaccin contre les diarrhes du voyageur En M DCF priode de croissance (2011/2021) DCF priode intermdiaire (2022/2031) Valeur terminale Valeur totale Nombre dactions (millions) Valeur par action () Probabilit de lancement (%) Valeur ajuste par action ()Source : Estimations Natixis

44 109 40 193 48,3 3,97 70 2,78

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Vaccins contre les infections hospitaliresLes infections nosocomiales sont un flau tant pour les hpitaux (les bactries ayant dvelopp des rsistances aux antibiotiques les plus efficaces) que pour les systmes de sant (cots directs estims 20 Md$). 4 millions dinfections ont t contractes lhpital qui ont t responsables de 200 000 dcs. De fait, elles sont devenues un enjeu essentiel pour les pouvoirs publics. Enjeu dautant plus important que, du ct de lindustrie, les dveloppements de nouveaux antibiotiques ne sont pas lgion : il sagit en effet dun domaine sinistr o aucune nouvelle molcule na t homologue en Europe depuis des dcennies et o les checs de dveloppement se sont multiplis (20 molcules ont t abandonnes en phase III/enregistrement sur les 6 dernires annes). Le march devrait dailleurs continuer se contracter passant de 16 Md$ en 2009 12 Md$ en 2016 (source Evaluate). La prvention de ces infections grce un/des vaccin(s) est donc lapproche pharmaco-conomique la plus pertinente pour les pouvoirs publics, les praticiens. Peu de laboratoires se sont engags dans cette voie, lexception dIntercell et plus rcemment de sanofi-aventis qui multiplie les partenariats de recherche dans ce domaine. Mais Intercell a quelques longueurs davance puisquil travaille sur deux molcules en phase avance qui reprsentent, selon nous, les vritables ppites de la socit : V710 en phase II/III, et le vaccin contre les infections respiratoires en phase II.Tableau 15 : March des antibiotiques : linnovation est ailleurs (en M$)Nom commercial Augmentin IR Cubicin Doribax Tygacil Zyvox Tazocin/Zosyn Zithromax Merrem Invanz Total march Source : Evaluate Nom de la molcule Amoxicillin & clavulanate potassium Daptomycin Doripenem Tigecycline Linezolid Piperacillin sodium & tazobactam sodium Azithromycin Meropenem Ertapenem sodium Laboratoires GlaxoSmithKline Cubist Pharmaceuticals Johnson & Johnson Pfizer Pfizer Pfizer Pfizer AstraZeneca Merck & Co Classe pharmacologique Penicillin & beta-lactamase inhibitor Lipopeptide Carbapenem Glycylcycline Oxazolidinone Penicillin & beta-lactamase inhibitor Macrolide Carbapenem Carbapenem Expiration de brevet juil. 2002 42522 42156 avr. 2016 42125 fvr. 2007 nov. 2005 2010 Nd 2009 1 044 524 167 61 1 141 184 430 872 293 2016e TMVA (%) 939 -2 792 634 580 503 345 341 333 309 +6 +21 +38 -11 +9 -3 -13 +1 Total diff. -105 +268 +467 +519 -638 +161 -90 -539 +16

16 020 12 313

-4 -3 707

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Vaccin contre les infections staphylocoque dor (V 710) Phase II/III Partenaire : Merck Prochain news flow : Rsultats de la 1re phase III chez les patients en chirurgie cardiaque : S1 11, rsultats de la phase II chez les patients en hmodialyse fin 2010. CA potentiel global 1 020 M. VAN 6,2 , VAN ajuste du risque 3,73 .Vaccin contre les infections par staphylocoques dors V -710, constitue un projet fort potentiel.

Le Staphylococcus Aureus est un type de bactrie rsistant certains antibiotiques tels la mthicilline (et dautres antibiotiques courants comme loxacilline, la pnicilline et lamoxicilline). On parle alors de SARM (methicillin-resistant S. aureus). Les infections SARM surviennent le plus souvent chez des sujets hospitaliss en post opratoire, ou frquentant des centres de soin (maisons de retraites, centres de dialyse), dont le systme immunitaire est affaibli. Elles touchent galement des sujets en bonne sant qui nont pas t hospitaliss rcemment (on parle alors dinfections communautaires SARM). Le SARM est lorigine de pneumonies nosocomiales, dinfections au site chirurgical, et de septicmies. Dans ce dernier cas, 1/3 des patients en dcde. Aux Etats-Unis, ce germe est responsable de 25 40% des infections nosocomiales, et en Europe, la prvalence du SARM va de plus de 50% au Portugal moins de 2% en Suisse et aux Pays-Bas. En Asie, elle atteint prs de 50%, avec des taux trs levs Hong-Kong (75%) et au Japon (72%). En moyenne, il reprsente 20 30% des infections nosocomiales.

Deux tudes de phase II/III sont en cours.

Intercell a dvelopp un antigne qui cible la surface de la protine exprime par cette catgorie de bactrie. Le candidat vaccin a dmontr, dans des essais prcliniques et dans les phases I, une rponse immunitaire persistante aprs une seule injection. Le groupe a sign un partenariat avec lamricain Merck au terme de la phase I. Le projet est aujourdhui en phase II/III et le programme comporte deux tudes : Lune sur des patients subissant une chirurgie cardio-thoracique (phase II/III). Ltude enrle 8 000 patients sur 25 pays et reprsente lune des plus vastes jamais menes pour le dveloppement dun vaccin. Lobjectif consiste dmontrer une diminution des infections par rapport au placebo. La premire analyse intrimaire defficacit a t retarde en raison dun nombre dvnements plus faible que prvu initialement. Merck, responsable du dveloppement, a donc tendu cette tude qui comprendra 8 000 patients. 4 5 000 patients ont t recruts ce jour. Les rsultats intrimaires initialement attendus mi-2010, devraient tre publis selon nous, en milieu danne 2011. Lautre sur des patients en hmodialyse : Cet essai de phase II dimmunogncit et de tolrance devrait tre publi dici la fin de lanne.

Premiers rsultats cliniques dbut 2011, et dpt en 2012.

Le dossier denregistrement devrait tre dpos en 2012, dans la premire indication, chez les patients subissant une chirurgie cardio-thoracique. Dautres projets concurrents sont en phase de dveloppement moins avance. Nabi Biopharmaceuticals a t lun des prcurseurs avec son candidat vaccin contre les staphyloccoques dors. Son premier projet PentaStaph (Pentavalent S. aureus Vaccine) a fait lobjet, en novembre 2009, dune cession GSK qui sest engag payer 46 M$ (20 M$ deIntercell I 23

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versement initial et 26 M$ de milestones lis notamment aux rsultats de phase I et au transfert de technologie). Son candidat vaccin en phase I vise 5 souches et accroit les capacits du systme immunitaire liminer les souches les plus virulentes de la bactrie tout en neutralisant les dfenses de la bactrie. Trois des cinq souches induisent une production dantignes qui visent les polysaccharides de staphylococcus aureus (exprimes par 80% des souches staphylococcus aureus), les 2 autres ciblent deux des toxines les plus virulentes produites par la bactrie et qui affaiblissent sensiblement le systme immunitaire. Il sagit de lun des deux projets du pipeline les plus prometteurs. Nous calculons, en effet, un CA de 1,02 Md en 2020, bas sur les lments suivants : Une vaste population cible, le vaccin sadressant tous les patients hospitaliss subissant une chirurgie lourde (cardiaque ou orthopdique par exemple), soit, selon nous, 20% des 70 millions dhospitalisations recenses dans le monde. Un taux de vaccination de 20% aux Etats-Unis et de 16% en Europe, trs largement suprieur celui retenu pour les vaccins voyageurs. Un prix de vente de 700 $ aux Etats-Unis, ce qui en ferait certes le vaccin le plus cher jamais commercialis, mais aussi la solution pharmaco-conomique la plus viable pour les autorits de sant qui font de la lutte contre les infections SARM une priorit absolue.Nous tablons sur une population cible de 14 millions de patients.

La prise de part de march par le produit dIntercell pourrait tre rapide, grce lappui essentiel des quipes commerciales de Merck, dj expertes dans le lancement de vaccins forte valeur ajoute (lancement de Gardasil en 2007), et une position de prcurseur.Tableau 16 : Vaccins contre les staphylocoques dors tat de la concurrenceProduct V710 Staph Vaccine Staphylococcus aureus Type 336 Vaccine Alpha toxin Staph Vaccine STEBVax Staphylococcus Aureus Vaccine Laboratoires Merck & Co / intercell Pfizer Nabi Biopharmaceuticals Nabi Biopharmaceuticals Inhibitex Integrated BioTherapeutics Syntiron / sanofi-pasteur Phase de dveloppement Phase II/III Phase I Phase I Phase I Phase I Phase I Phase I Commentaires Conclusion dun accord en janvier 2010. Sanofi-Pasteur prend en charge le dveloppement clinique

Sources : Evaluate, Natixis

Une position de leadership potentielle sur un march extrmement vaste.

Nous attendons donc un CA de 1,02 Md$ en 2020. Ce chiffre est cohrent avec le march des traitements des MRSA valu par IMS 1,5 Md$ en 2005.

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Graphique 4 : March potentiel des nouveaux anti-infectieux March mondiale des traitements du MRSA (en M$)1 514 1 230 965 716 503 815

2000Source : Novartis R&D 2006

2001

2002

2003

2004

2005

La valorisation de ce candidat vaccin est relativement simple, le groupe autrichien consolidant 8% des ventes sous forme de redevances et ne supportant aucun frais de dveloppement, de promotion, ni aucun investissement industriel. A la fin des phases III, Merck devrait verser un paiement dtape que nous estimons 40 M. Nous retenons, enfin, un taux de risque de 40% et conservons 60% de la valeur du projet, celle-ci stablissant 3,69 .Un potentiel valu Tableau 17 : CA du vaccin contre les infections staphylocoques dors 1 Md en 2020. En M 2013e 2014e 2015e Population cardiothoracic (milliers) US Europe International Taux de vaccination (%) US Europe International Population cible (milliers) US Europe International Prix ex fac () US ($) US Europe International Ventes commerciales Variation (%) US Europe International Revenus consolids par Intercell Source : Estimations Natixis 700,0 538,5 484,6 484,6 38 26 12 0 3 710,5 546,5 491,9 491,9 137 260 72 49 16 12 721,2 554,7 499,3 499,3 313 118 130 150 33 28 732,0 563,1 506,8 506,8 448 43 190 205 53 40 743,0 571,5 514,4 514,4 590 32 253 263 74 53 754,1 580,1 522,1 522,1 740 25 320 324 97 67 765,4 588,8 529,9 529,9 878 19 369 387 122 79 776,9 597,6 537,8 537,8 1 024 17 420 454 150 92 1,5 0,5 0,0 169,1 49,2 25 0 4,0 2,0 1,0 264 132 99 32 7,0 6,0 2,0 602 234 301 67 10,0 8,0 3,0 847 338 405 104 13,0 10,0 4,0 1 098 443 512 143 16,0 12,0 5,0 1 357 551 620 186 18,0 14,0 6,0 1 588 626 731 231 20,0 16,0 7,0 1 826 703 843 279 11 277 3 278 4 917 3 082 11 480 3 311 4 966 3 203 11 686 3 344 5 016 3 327

2016e 11 897 3 377 5 066 3 454

2017e 12 111 3 411 5 116 3 583

2018e 12 329 3 445 5 168 3 716

2019e 12 551 3 480 5 219 3 852

2020e 12 777 3 514 5 272 3 991

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La valeur du V-710 est estime 3,73 par action, aprs dduction dune dcote de risque de 40%.

Tableau 17 : DCF du vaccin contre les infections staphylocoques dors En M DCF priode de croissance (2011/2021) DCF priode intermdiaire (2022/2031) Valeur terminale Valeur totale Nombre dactions (millions) Valeur par action () Probabilit de lancement (%) Valeur ajuste par action ()Source : Estimations Natixis

168 87 44 299 48,3 6,16 60 3,73

Vaccin contre les infections pseudomonas aeruginosa, IC 43 Phase II Partenaire Novartis Prochain news flow : exercice de loption de Novartis. (exerable lentre en phase III) CA potentiel global 1,3 Md. VAN 32,1 , VAN ajuste du risque 9,69 . Les infections lies la bactrie Pseudomonas aeruginosa font galement partie des infections nosocomiales les plus dangereuses. Sur les deux millions dinfections hospitalires recenses tous les ans aux Etats-Unis, 10% sont causes par cette bactrie qui est responsable des infections des patients sous ventilation respiratoire et la 4me cause dinfection post chirurgie. Le taux de mortalit atteint 50% et est particulirement lev dans les units de soins intensifs, les dpartements des grands bruls et des patients immuno-dficients (transplants, patients souffrant de cancer). Les cots de traitement lis lhospitalisation longue dure dans des units de soins intensifs sont extrmement lourds. Ils sont valus par la socit KaloBios 55 000 $ pour un patient aux Etats-Unis. Compte tenu dune efficacit modre des antibiotiques, le besoin pharmaco-conomique est impratif.2 vaccin valu dans les infections hospitalires : le vaccin contre les pseudomonas, en phase II.me

Les phases II ont t inities fin 2008 dans 48 centres en Europe et en Amrique latine, et ont enrl 400 sujets europens et latino-amricains. Il sagit de patients ventils mcaniquement en soins intensifs, ces derniers prsentant un risque lev dinfections svres (chocs septiques, pneumonies). Deux injections ont t administres la date darrive dans le service et 7 jours aprs. Les patients ont t rpartis en 4 bras (vaccin de 100 et 200 mcg comportant un adjuvant, 100 mcg non adjuvant, placebo). Le critre dvaluation principal retenu tait le taux de sroconversion (mesur par la formation danticorps IgG). Les rsultats ont t publis fin octobre. Ils sont porteurs despoirs mais laissent planer un certain suspense. Le taux de sroconversion, objectif principal de ltude, a atteint 65 81% selon les groupes, ce qui est satisfaisant. La tolrance a t, par ailleurs, excellente. Bien que ltude nait pas t dtermine pour valuer le taux dinfection ou de mortalit, des rsultats cliniques ont pu tre analyss par le comit de pilotage de ltude. Aucune diffrence sur le taux dinfection entre le vaccin dIntercell et le placebo na pu tre dmontre statistiquement. En revanche, une rduction de 50% de la mortalit sous IC 43 a t constate. Ainsi, le taux de mortalit a atteint 21.7% avecIntercell I 26

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IC 43 (non adjuvant) contre 40% sous placebo, un rsultat qui a atteint le seuil de signification statistique (p = 0.0196). Ces rsultats enthousiasmants sur la mortalit peuvent ne pas sembler cohrents avec labsence deffet sur le taux dinfection. Ceci peut tre expliqu par 1/ le nombre insuffisant de patients inclus dans ltude 2/ un taux global dinfections plus faible que prvu (6/14% contre 10/25% attendus) et 3/ si le nombre dinfections est quivalent entre IC 43 et le placebo, le degr de svrit de linfection a pu tre rduit par IC 43, ce qui expliquerait la rduction de la mortalit sous IC 43.Graphique 5 : Rsultats de phase II du vaccin contre les infections Pseudomonas aeruginosa Rsultats sur la survie

Des rsultats de phase II qui laissent encore planer le suspense

Source : Intercell

Le sort du vaccin est dornavant entre les mains de Novartis qui dtient une option de licence. La dcision du groupe pharmaceutique devrait tre prise dans les 6 prochains mois, aprs une analyse dtaille des phases II. La dcision du passage en phase III sera lie, selon nous, au choix du critre principal (taux dinfection ou taux de mortalit) qui fera certainement lobjet dune ngociation serre entre Intercell, Novartis et les autorits rglementaires. Nous pensons quune phase III limage de celle entame par Merck avec le vaccin contre les staphylocoques dors, sera ncessaire pour le dpt du dossier (attendu en 2013) et pour le lancement (2014e). Si Novartis exerce son option, lentre en phase finale de dveloppement entrainera un versement de 25 M, le solde (95 M) devant tre vers au moment du dpt du dossier et de lapprobation.Un potentiel dpassant 1Md

Nous valuons le potentiel du vaccin 1,3 Md en retenant les hypothses suivantes : Une population cible estime 16 millions, correspondant aux patients hospitaliss immunodprims, aux grands bruls et aux patients en unit de soin intensif. Ce chiffre quivaut 20% du nombre total dhospitalisation chaque anne. 90% de ces malades sont en Europe et aux Etats-Unis.

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Dans cette catgorie, le taux de vaccination moyen de 14% en 2020, une hypothse conservatrice, tant le bnfice pharmaco-conomique est grand, et justifierait une vaccination plus large. Un prix de vente de lancement trs lev, lgitim par le bnfice pharmaco-conomique quun tel vaccin pourrait procurer au systme de sant et par un labelling pouvant mentionner le bnfice sur la mortalit (le vaccin tant le seul se prvaloir de telles donnes). Nous retenons un prix ex factory de 700 $ aux Etats-Unis et de 490 en Europe, ce qui en ferait le vaccin le plus cher jamais commercialis. Ceci est comparer au cout de traitement dun patient de 55 000 $. Une position de leader. Intercell est le plus avanc de lindustrie, depuis larrt du dveloppement clinique du vaccin de Crucell en 2006. Nous notons lintrt pour ce march des grands laboratoires, qui, pour certains, labordent avec des approches originales. En janvier 2010, sanofi-pasteur a ainsi conclu un accord avec la socit amricaine de biotechnologie KaloBios Pharmaceuticals, pour le dveloppement dun anticorps monoclonal destin au traitement et la prvention des infections pseudomonas aeruginosa. Au terme de cet accord, Sanofi acquiert les droits mondiaux de la technologie de KaloBios pour toutes les indications concernant les infections Pa ( lexception de la mucoviscidose), pour lesquelles sanofi-pasteur pourra acqurir les droits ultrieurement. KaloBios a ralis des essais cliniques de phase I chez des volontaires sains et chez des patients atteints de mucoviscidose et de phase II chez un petit nombre de patients sous ventilation mcanique. Deux indications sont envisages : 1/ la prvention des pneumonies Pa chez les patients hospitaliss sous ventilation mcanique ; 2/ la prvention des rechutes, et lamlioration possible des rsultats des traitements chez les patients dj atteints dune infection Pa.Tableau 18 : Concurrence dans le domaine des vaccins contre les PaProduit IC43 Pseudomonas aeruginosa vaccine Anticorps monoclonal Socit Intercell Kalobios Partenariat avec Sanofi-aventis conclu en janvier 2010, au terme duquel le groupe acquiert les droits mondiaux de dveloppement pour un montant maximum de 300M$. Commentaires Phase de dveloppement Phase II Phase II

Le projet le plus avanc de lindustrie, ce jour.

Pseudomonas aeruginosa Immunovaccine vaccine Pseudomonas aeruginosa Astrogenetix Vaccine Program Aerugen Solvay/Crucell Programme arte en Juillet 2006, en raison du manqu defficacit. Population : n = 476 (patients atteints de mucoviscidose). Vaccin octavalent conjugu .

Pr-clinicque Recherche amont Abandonn - Phase III

Sources : Evaluate, Natixis

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Un potentiel valu Tableau 19 : Modle de CA du vaccin contre les Pseudomonas Aeruginosa 1,3 Md, avec lhypothse dun En M 2014e 2015e 2016e taux de vaccination de Cas dinfections Pseudomonas (milliers) 15 082 15 308 15 538 13%. US 4 525 4 592 4 661 Europe International Taux de vaccination (en %) US (%) Europe (%) International (%) Population cible (milliers) US Europe International Prix de vente ex factory () US ($) US Europe International CA global Source : Estimations Natixis La leve de loption de Novartis constitue le catalyseur majeur 710,5 546,5 491,9 491,9 111 721,2 554,7 499,3 499,3 229 732,0 563,1 506,8 506,8 517 9 049 1 508 1,45 1,5 1,5 1,0 219 68 136 15 9 185 1 531 2,9 3,0 3,0 2,0 444 138 276 31 9 323 1 554 6,3 8,0 6,0 3,0 979 373 559 47

2017e 15 771 4 731 9 463 1 577 8,8 10,0 9,0 4,0 1 388 473 852 63

2018e 16 007 4 802 9 604 1 601 11,3 12,0 12,0 5,0 1 809 576 1 153 80

2019e 16 248 4 874 9 749 1 625 13,2 14,0 14,0 6,0 2 145 682 1 365 97

2020e 16 491 4 947 9 895 1 649 14,2 15,0 15,0 7,0 2 342 742 1 484 115

743,0 571,5 514,4 514,4 741

754,1 580,1 522,1 522,1 978

765,4 588,8 529,9 529,9 1 177

776,9 597,6 537,8 537,8 1 304

Novartis dtient une option de licence pour ce vaccin. Son exercice constitue un catalyseur majeur pour le titre. Dabord car il sagit dun des trois dveloppements phare chez Intercell. Ensuite car le montant de loption est lev pour Intercell (120M). Nous parions sur une leve de loption par Novartis : en effet, les vaccins sont au centre de la stratgie, de tous les investissements (construction dune usine de vaccins contre la grippe aux Etats-Unis pour 600 M$) et des efforts de recherche du groupe. Dans ce domaine, Novartis ne dispose que de deux franchises : celle de la grippe et celle de la mningite (Menveo et Men B). Laddition dun nouveau domaine, celui des vaccins contre les infections nosocomiales, grce un produit en phase avance, serait donc trs bnfique. Enfin, si loption reprsente un montant significatif pour Intercell, sa valeur (et notamment le paiement initial de 25 M$) est modre lchelle de Novartis. A titre de comparaison, sanofi-aventis a valoris les droits partiels de lanticorps monoclonal de KaloBios en phase I sur la base de 300 M$ (qui se dcompose en 35 M$ de versement initial, 255 M$ de milestones futurs et 10 M$ de paiements tals en 2010 et 2011). En thorie, deux solutions soffrent Intercell au moment de lexercice de loption : soit un partage des cots de dveloppement et des profits hauteur de 50%, soit des paiements chelonns potentiels de 120 M, une solution privilgie par le management.

Un DCF pointe vers une valeur de 9,69 soit 34% de la valeur de la socit.

En retenant 100% des cots et 100% des profits, la valeur du vaccin contre les pseudomonas est trs leve (32 ), et de 9,69 aprs ajustement du risque de dveloppement. La valeur aprs prise en compte de la leve de loption de Novartis nest pas loigne car le risque sabaisse grce : 1/ au versement des milestones par Novartis (qui matrialise une cration de valeur immdiate pour Intercell) 2/ la prise en charge par le partenaire du dveloppement des phases III et donc du risque associ.

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Tableau 18: Modle de DCF de P. Aeruginosa (100% Intercell) En M DCF priode de croissance (2011/2021) DCF priode intermdiaire (2022/2031) Valeur terminale Valeur potentielle Nombre dactions (millions) Valeur potentielle par action () Probabilit de lancement (%) Valeur ajuste par action ()Source : Estimations Natixis

578 679 304 1 561 48,3 32,12 30 9,69

Vaccin contre les infections pneumocoques Ce candidat vaccin contre les infections pneumocoques est en phase I un depuis avril 2009. Le march (3.1 Md$ en 2009) est plus tendu sur ce segment et concentr entre les mains du grand leader, Prevnar (et son successeur Prevnar 13 en dveloppement) de Pfizer, et du vaccin de GSK, Synflorix, en phase de lancement. Des dveloppements sont en cours chez sanofi-Pasteur et chez Novartis. Nous ne retenons pas, pour linstant, de valeur dans notre modle, le risque de dveloppement et le contexte concurrentiel tant importants.

Vaccins contre la grippeTroisime domaine dexpertise, celui de la grippe, contre laquelle deux vaccins sont dvelopps. Leur intrt, aiguis par la crise de la grippe H1N1 mi-2009, est, selon nous, surtout li ladministration innovante par patch, dveloppe par Intercell. La grippe un march cible 2009/10 deux annes partLes vaccins antigrippaux : un march attractif.

2009 et 2010 resteront deux annes part ! Lexercice 2009 sest sold par une croissance soutenue du march (+32%) essentiellement grce aux commandes gouvernementales des vaccins contre la grippe pandmique. Trois laboratoires en ont particulirement profit : sanofi-aventis, grand leader mondial dans ce domaine, Novartis et GSK. Des acteurs de plus petite taille ont aussi tir leur pingle du jeu, tels que laustralien CSL ou Solvay.

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Un march saisonnier de 3 Md$ environ.

Tableau 19 : CA Grippe en 2008/2010 En M$ AstraZeneca Saisonnier Pandmique Total GSK Saisonnier Pandmique Total Novartis Saisonnier Pandmique Total (vaccins et diagnostique) sanofi-aventis (sanofi-pasteur) Saisonnier Pandmique Total sanofi-aventis - MSD Saisonnier Pandmique Total CSL Saisonnier Pandmique Total Solvay Saisonnier Pandmique Total March total des vaccins grippe - Dont pandmique - Dont saisonnierSources : Natixis, rapports annuels

2008 104 104

2009 145 389 534 331 1 384 1 714 100 1 000 2 424 833 649 1 482 50 200 250 124 0 124 226 49 275 6 528 3 621 2 907

2010e 180 60 240 225 1 248 1 473 100 1 400 2 780 830 554 1 384 230 19 249 120 250 370 220 70 290 6 497 3 531 2 966

281

1759 884 199 1 083 231 231

0 171 31 202 3 457 199 3 259

Le march mondial des vaccins contre la grippe sest envol entre 2008 et 2010 grce aux contrats gouvernementaux H1N1, que les laboratoires ont honors au T4 09 et au T1 10. La valeur de ces contrats sest tablie prs de 7 Md$, une somme a priori non extrapolable sur les prochaines annes. Sans autre stress pandmique, le march de la grippe devrait donc se contracter dici 2015, passant de 6,5 Md$ 4,8 Md$.Un march pandmique trs volatil.

Pour certains acteurs, la fourniture de vaccins pandmiques sest effectue au dtriment de la grippe saisonnire, or cest celle-ci qui devrait assurer une croissance moyen terme. Nous pensons que ce march de la grippe saisonnire (3 Md$ environ) devrait crotre de 8 10% par an sur les cinq prochaines annes du fait dune augmentation du taux de couverture, un impratif auquel la population a t sensibilise avec lpisode de la grippe pandmique. Ceci sera facilit dailleurs par trois lments : Une augmentation des capacits de production des grands laboratoires en France, en Chine (sanofi pasteur) et surtout aux Etats-Unis (Novartis, Sanofi-Pasteur). Le lancement de nouveaux vaccins pour les personnes ges.Intercell I 31

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Le dveloppement de nouveaux systmes dadministration : sanofi-pasteur travaille sur les micro-injections et GSK sur les patchs depuis son accord avec Intercell fin 2009. Ces tendances saccompagneront dun effet prix favorable, ce qui a t dailleurs t le cas avec les vaccins pandmiques (dont le prix sest approch de 10 $ aux Etats-Unis contre 6 $ pour le saisonnier). Pan Flu : un vaccin antigrippal pandmique convoit par GSK Phase II Partenaire : GSK Prochain news flow : entre en phase III fin 2010-dbut 2011, aprs validation du protocole par le ministre de la sant amricain (HHS). CA potentiel global 350 M. VAN 1,53 , VAN ajuste du risque 0,67 .Avec le vaccin contre les diarrhes des voyageurs, il sagit du second vaccin dvelopp partir dun patch.

Le groupe value en phase II un candidat vaccin contre le virus H5N1, qui fut lorigine de la grippe pandmique de 2006, dorigine aviaire (souche H5N1). Loriginalit du projet rside dans lapplication dun patch post injection ( Vaccine Enhancement Patch ), qui permet de limiter la quantit dantigne. Ainsi, une seule injection serait ncessaire (contre deux pour une bonne immunisation dans les schmas standard), ce qui permet naturellement daugmenter le nombre de personnes vaccines. Accentuant ses investissements dans la grippe, par ailleurs en plein stress de la grippe pandmique, GSK a conclu un accord avec Intercell pour dvelopper Panflu. Depuis 2007, le financement du dveloppement de ce projet est pris en charge par le Ministre de la Sant amricain qui lui a accord un budget de 128 M$ (dont 25% effectivement verss). Les premiers rsultats de phase II (500 sujets) nont pas permis de prouver une rponse dose dpendante au vaccin H5N1 de Solvay. Toutefois, PanFlu a dmontr une bonne scurit dutilisation et une rponse immunitaire accrue long terme. Cela est d certaines variables dceles dans les essais cliniques (le vaccin en lui-mme qui nest pas le plus efficace, la ralisation de ltude, et lvaluation des donnes). Malgr des donnes dcevantes, GSK et Intercell ont dcid de poursuivre le dveloppement avec le vaccin H5N1 mis au point par GSK (produit grce une culture sur ufs, adjuvant) sur un schma dadministration diffrent. Les deux partenaires vont donc refaire des phases II (phases III attendues en 2012). La taille du march de la grippe pandmique, inexistant il y trois ans, a atteint 6,5 Md$ au pic. Dire quil est volatil et imprvisible est donc un faible mot. En prenant lhypothse dune prise de part de march de 10%, le CA pourrait sapprocher de 700 M$ en priode de risque pandmique majeur, Intercell ne consolidant quune part de ce montant. La valorisation des flux futurs est dlicate. Dans le cas dun risque extrme comme celui observ en 2009 et 2010, les contrats faramineux signs avec les gouvernements occidentaux nont pas cr de la valeur pour lactionnaire de Novartis, GSK ou sanofi-aventis. Nous prenons donc lhypothse dun CA moyen de 350 M sur lequel nous appliquons des redevances de 8%. La valeur du projet, discounte de 60% car le projet nest quen phase II, sapproche de 0,67 par action.

Le projet dIntercell cible le march de la grippe pandmique

Sa valeur par action est faible, nous lestimons 0,67 .

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Intercell est galement prsent sur le march de la grippe saisonnire avec un projet en phase II contenant un adjuvant de seconde gnration IC-31et un vaccin trivalent de Novartis. Toutefois, les essais cliniques nous paraissent tre au point mort et nous ne retenons pas de CA potentiel. Il semble, en effet, que lenthousiasme des premiers temps (signature dun accord de dveloppement en fvrier 2008) nait pas rsist lpreuve de la grippe pandmique de 2009 et des questions sur la tolrance, souleves par les vaccins adjuvants, et au dveloppement dun adjuvant en interne par Novartis (MF59), utilis dans les vaccins pandmiques Celtura ou Focetria et saisonniers. Dautres dveloppements intgrant la technologie dIntercell dadjuvant sont sans doute plus prometteurs, notamment un candidat vaccin contre la tuberculose dvelopp en phase I/II par Sanofi-Pasteur et le Statens Serum Institut .

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4.

Une technologie reconnueLe pipeline dIntercell sappuie sur une technologie innovante (criblage des antignes et des anticorps, adjuvant propritaire, technologie originale en matire dadministration de vaccins), reconnue par les majors du secteur et largie par lacquisition dune nouvelle plate-forme issue de Cytos Biotechnology.

La spcificit des outils dIntercellDe nouveaux modes dadministration des vaccins : un des challenge de lindustrie.

Patchs contre aiguilles Intercell a dvelopp une technologie originale en matire dadministration de vaccins, le patch, lide tant soit de substituer un patch une injection, soit daccroitre lefficacit de nombreux vaccins en rduisant les doses dantignes et/ou le nombre dinjections. Cette technologie provient du rachat de Iomai en 2008. Elle sappuie sur le mcanisme de rponse immunitaire naturelle et efficace de la peau et qui permet dviter ladministration systmique des antignes. Avec le patch, lantigne est dvelopp la surface de la peau et cible les cellules de Langerhans qui sont de vritables sentinelles veillant la dfense contre des agents pathognes. Ces cellules sont capables de capturer ces pathognes et les convertissent en cellules APC (antigen-presenting cells) quand elles pntrent dans la peau. Celles-ci sont alors reconnues par le systme immunitaire qui dclenche alors une forte rponse immunitaire. Deux vaccins en dveloppement font appel cette technologie : 1/ le vaccin contre les diarrhes du voyageur (en phase III depuis octobre 2009), contient un stimulateur puissante du systme immunitaire (heat-labile enterotoxin (LT) issue de la bactrie E. coli) ; 2/ le vaccin contre la grippe pandmique o le patch est utilis comme adjuvant.

Intercell parie sur un patch transdermique

Cette technologie a suscit un vif intrt de la part de GlaxoSmithKline, qui, en dcembre dernier, a sign un accord majeur avec Intercell pour le dveloppement des deux vaccins utilisant cette technologie. Ce partenariat a donn lieu un versement immdiat de 62 M sous forme de downpayment (34 M) et de prise de participation (28 M). Ceci nest quune premire tape, car laccord comprend des milestones supplmentaires pouvant aller jusqu 106 M et une prise de capital supplmentaire hauteur de 60 M.Tableau 20 : Accord avec GlaxoSmithKlinePaiement dupfront Prise de participation Catalyseur TD M+D rights Selected technologyaccess TD M&D rights Selected technologyaccess Clinical Proof of Concept** Development progress Product sales Valeur (M) 34 28 Jusqu 56 60 milestones payment Profit sharing Development progress Product sales Jusqu 46 de milestones par indication Redevances < 10% Annes 2009 2009 2011

Ceci attire les convoitises de GSK.

Paiement dtape & rpartition des profits pour le vaccin contre les diarrhes du voyageur Patch and Pandemic Flu Vaccine Patch Milestones, profit share*** and royalties for Deliver Patch Source : Intercell

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Un outil didentification des antignes De nombreuses infections, quelles soient virales ou bactriennes, ne peuvent tre contractes quune seule fois. Ceci est d la mmoire immunitaire de lorganisme la premire attaque, travers la production danticorps. Les vaccins reproduisent artificiellement ce principe et lorganisme se trouve alors protg. Les vaccins utilisent gnralement des bactries ou des virus attnus, rendus inoffensifs et injects dans le corps, dont lobjectif est de provoquer une rponse immunitaire. Leurs antignes pourront alors provoquer la raction immunitaire sans quils infectent lorganisme. Ces antignes (ou des fractions antigniques) peuvent tre isols pour provoquer directement la rponse immunitaire. Ils sont alors obtenus soit directement partir des bactries, soit par gnie gntique, cest--dire en modifiant lADN dun micro-organisme pour quil les produise. Cest ce quon appelle un vaccin recombinant. Ils peuvent galement tre synthtiss directement.Lidentification dantignes

La technologie dIntercell permet de slectionner des anticorps eux-mmes extraits dindividus infects. Ils refltent la prsence et la force de lantigenicit des protines excrtes par des microorganismes contaminants. Intercell dveloppe ensuite des antignes qui induiront une rponse immunitaire, partir desquels de nouveaux vaccins pourront tre dvelopps. .et danticorps monoclonaux Intercell a repris, courant 2010, Cytos sa plate-forme didentification des anticorps monoclonaux pour 15 M. Cytos a dvelopp une nouvelle technologie scurise par de nombreux brevets, pour fabriquer les anticorps monoclonaux humains, qui agissen