INTC:Rf::T DE L'ASSOCIATION HYDROXYDE D'ALUMINIUM-EXTRAITS ALLERGENIQUES

DANS LES TRAITEMENTS DE. DESENSIBILISATION

I. - Ph4nom~ne de la reaction cutan6e 6 distance du point d'injection de I'allerg~ne, provoqu4

par I'hydroxyde d'aluminium

Par

L. GUIBERT, R. WOLERO~M, J.-G. BERNARD et C1. VALLERY-RADOT

(Paris)

Deux publications antfrieures i6, 17] ont 4tabli les avantages de la m~thode de l'association de l'hydroxyde d'aluminium aux allerghnes. Un travail ult~rieur, en cours, en pr6eisera certains 416ments. Iciest 4tudi6 le r61e des substances adjuvantes dans la stimulation de la r6action immunitaire. Le ph4nomhne observ6 met en 6vi- dence le r61e propre de l'hydroxyde d'aluminium. Innocuit4 de cet adjuvant.

ROLE DES SUBSTANCES ADJUVANTES STIMULANT LA R~ACTION IMMUNITAIRE

G. ~ O N [9] observe qu'au cours de l'hyperimmunisation de ehevaux contre la toxine dipht6rique <, des abc~s se d~veloppent parfois au point d'inoculation de l'antighne. Ils sont dus, le plus souvent, ~ la contamination de cet antighne par des germes de la peau qui se d4veloppent au point d'inoculation ,,. Des observa- tions r6p6t4es lui font attribuer en a9z5 [ro, 11], l'augmentation parfois consid6- rable du pouvoir antitoxique du s&um, aux 16sions inflammatoires qui aboutissent 5 la formation de ces abchs. I1 est ainsi amen6, pour accroltre la production d'anti- toxine, aprhs avoir utilis6 diverses substances, mie de pain, s&um dess6ch6, g4lose, etc., 5 mflanger l'antighne ~ du tapioca finement pulv6ris4 qui provoque une r4ac- tion inflammatoire. I1 pr4cise ult4rieurement [lZ] que , l'utilisation des substances adjuvantes qui stimulent trhs fortement la production de l'antitoxine t4tanique chez le cheval ont permis l'obtention rapide de s6rum antit4tanique de pouvoir anti- toxique 41ev4 ,,. Pour J. BORDEr [Z] : , I1 est hoes de doute que la produc- tion d'une r6action inflammatoire au point inocul6 est fort propice ~ l'active 41abo- ration de l'anticorps ,,.

De nombreux auteurs ont pr6eonis4 l'emploi des antig~nes adsorb4s sur alun (sulfate double d'aluminium et de potassium) ou sur l'hydroxyde d'aluminium, pour stimuler la r4ponse immunitaire ; ils ont appel4 les pr6eipit6s ayant fix6 les

Rev. [ran¢. Allergol., 1971, 11 (2), 123-128

L. GUIBERT ET COLLABORATEURS

substances antig4niques, antighnes ou allerg~nes-retard, consid&ant que la stimula- tion de la r4ponse immunitaire obtenue par ces antighnes adsorb4s &air due ~ la d6eharge lente dans l'organisme: de l'antig~ne restant fix4 plus ou moins longtemps sur la substance adsorbante. GLE•NY et collaborateurs expliquaient de m~me, d6s 1931 [4, 5], que l'augmentation, confirm& par d'autres auteurs [16, 15], de l'acti- vit4 antig~nique de l'anatoxine dipht&ique adsorb6e et pr4cipit& par l'alun, r6- sultait d'une absorption et d'une 4limination plus lente par l'organisme de l'ana- toxine.

Deux m4canismes 4taient donc propos6s pour expliquer la stimulation de la r& ponse immunitaire provoqu6e par les substances introduites clans ]'organisme avec l'antighne :

- - effet adjuvant entrainant une augmentation de la r4action inflammatoire au point d'injection, et une activation des processus qui l'aecompagnent ;

- - effet-retard, avee absorption et 4limination lente par l'organisme de Fang ghne, la diffusion prolong6e de l'antighne &ant la cause essentielle de l'augmenta- tion de la r6action immunitaire.

Rappelons les travaux, publi6s en 1967, de quelques auteurs. Pour A. D~L CA~PO, il faut 4tudier les ehangements physiologiques qui accom-

pagnent Faction des adjuvants et pas seulement les facteurs cellulaires en relation directe avee le pmcessus d'immunog4n4se. Ces modifications physiologiques sont plus marqu4es avec les vaccins vivants qu'avee les vaceins inactiv4s ; quand on asso- tie ces vaccins inactiv4s aux endotoxines elles sont plus marqu6es que lorsqu'ils sont adsorb6s sur des supports min&aux. Les adjuvants pourraient induire des con- ditions physiologiques particuli&es favorisant Ie d4veloppement de l'immunit6 [3].

L. RETmC [13] , ~tudiant les r@onses immunitaires 5 diff6rents vaceins pr~eipi- t4s par l'alun, adsorb& sur l'hydroxyde d'aluminium ou associ~s 5 des endotoxines, observe que les effets secondaires provoqu4s par la pr6sence du phosphate ou de l'hydroxyde d'aluminium, n'ont aucune influence sur la r@onse primaire ou seeon- daire, bien que le phosphate d'aluminium provoque plus fr6quemment que t'hy- droxyde d'aluminium des r6actions secondaires ( e t en particulier des r6actions f4- .briles). Les m&anismes qui interviennent dans la stimulation de la r@onse immu- nitaire par les endotoxines restent inconnus et jouent h u n niveau immunophysiolo- gique profond oh ils ne peuvent &re &udi4s avec les re&bodes utilis6es par l'au- teur darts son &ude.

Bien que Yon ne puisse conclure actuellement sur les m4canismes intervenant dans la stimulation de la r4ponse immunitaire provoqu~e par les adjuvants, il semble que les observations et travaux exp&imentaux suivants sont de solides arguments en faveur de l'action propre des adjuvants, l'effet-retard n'intervenant pas ou peu dans la stimulation imnmnitaire.

Sc~gmT [14], aprhs avoir rappel6 que ~< l'hydroxyde d'aluminium adsorbe la toxine dipht4rique et la fixe solidement rant qu'un moyen d'4lution sp&ial n'inter- vient pas (telle l'41ution par les phosphates) ~,, relate l'exp&ienee suivante. I1 in- jeete un adsorbat de toxine dipht&ique , dans un grand exc6dent d'hydroxyde d'aluminium ,, h des lapins et des cobayes. Pa r voie sous-cutande les animaux ne meurent pas et sont immunis4s. Par voie intraveineuse ou p4riton&Ie ils meurent &ins les 48 h, , exactement comme les animaux t6moins ~.

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T R A I T E M E N T S DE D E S E N S I B I L I S A T I O N

Cette dernihre observation montre combien l'antighne est rapidement dissoci6 de l'hydroxyde d'aluminium lorsque le complexe est introduit clans la circulation. La survie des animaux, lorsque l'injection est faite par voie sous-cutan4e, semble bien due 5 la rfaction locale de d4fense qui ne peut se produire dans la circulation.

Notons que tousles antighnes, et en particulier les allerg&nes, ne sont pas fix6s aussi fortement que la toxine diphtdrique par l'hydroxyde d'aluminium et que la dis- sociation de l'adsorbat inject6 dans l'organisme doit ~tre trhs rapide. Dans une 6tude ant&ieure (6), nous avons signal6 que la fixation de l'extrait de poussRre de maison sur l'hydroxyde d'aluminimn devait 4tre faible car les tractions syndromi- ques, provoqu6es par les d6passements de dose au cours des traitements de ddsen- sibilisation des sujets sensibilisfs 5 la poussRre, 4taient aussi fr4quentes avecla poussi6re adsorb4e qu'avec un extrait de poussihre non adsorbable inject4 en m4me temps que l'hydroxyde d'aluminium.

Nous remarquions 4galement que les rfsultats des traitements de dfsensibilisa- tion effectuds avec le m~me nombre d'injections sous-cutanfes d'un extrait adsorb6 et d'un extrait non adsorbable associ4 ~ l'hydroxyde d'aluminium 4taient eompara- bles.

PHI~NOM~.NE DE LA R.~ACTION CUTANI~E A DISTANCE DU POINT D'INJECTION DE L'ALLERG~NE

PROVOQUI~ PAR L'HYDROXYDE D'ALUMINIUM

Nous avons observ4 le ph4nom~ne suivant. Si, chez un sujet sensibilis6 aux pollens de Gramin4es, on fair p4n6trer l'antighne par la face ant&Rum de Fun des deux avanbbras (extrait de pollens d4pos6 sur un qnadrilIage de scarifications Ill) , et que l'on injecte o,z ml de suspension d'hydroxyde d'aluminium h o,a p. cent darts le tissu cellulaire sous-cutan4 de la face externe de ehacun des deux bras, on observe :

- - au niveau de l'avant-bras, une r6action papuleuse du type imm6diat qui s'att4nue spontan6ment en une ou deux heures :

- - au niveau des points d'injections de l'hydro}~yde d'aluminiurn, faites dans le tissu cellulaire sous-cutan6 de la face externe de chaque bras, une r&ction 6ryth6- mateuse trhs intense, atteignant 35 5 50 mm de diam&tre, qui apparait entre la 6" et la 8 ° heure, atteint son maximum entre la z4 ° et la 4 88 heure, puis s'att6nue et disparalt en qudques heures.

Cette observation a fit6 faite chez trois sujets, sur les quatre qui ont 4t4 trait4s par la mfthode des quadrillages et ont regu des injections d'hydroxyde d'aluminium dans le tissu cellulaire sous-cutan4 des deux bras 5 seule fin d'am4liorer les r4sultats th6rapeutiques que l'on peut obtenir avee cette mfthode de d6sensibilisation.

Ces tractions locales semblent bien mettre en 4vidence le r61e propre d e l'hy; droxyde d'aluminium, modifiant la r4activit~ des r~gions tissulaires o6 il est inject6.

L'observation de ce ph4nom6ne rejoint 1'observation de la reviviscence de ta r6action au point d'injection de l'hydroxyde d'aluminium, spontan~e ou aprhs une nouvelle injection d'antig6ne sans hydroxyde d'aluminium, chez eertains sujets ayant antfrienrement rfagi par des granulomes au point d'injection de l'hydroxyde d'aluminium.

• ro~t~. 11, n o 2, 1971 [ 2 ~

L. GUIBERT ET COLLADORATEURS

INNOCUIT~ DE L'HYDROXYDE D'ALUMINIUM

D'apr~s les recommandations de I'O.M.S. [8], la concentration finale en alumi- nium du vaccin antidipht&ique doit 4tre de x mg d'Al/ml. La teneur en hydroxyde d'aluminuim 6rant exprim& en A1203, un gel d'hydroxyde d'aluminium ~ o,2 p. cent contient 1 mg d'A1 environ par ml ; lorsque l'on injecte o,z ml d'une telle preparation on injecte le 1/5 de la dose contenue dans 1 ml d'anatoxine dipht&i- que ou de vaccin anti-coquelueheux adsorbs sur hydroxyde d'aluminium. En tenant compte quc : deux injections sous-cutan4es de 1 ml 5 quatre semaines d'intervalle et une troisi~me injection de x ml une annfe plus tard doivent 4tre fares, et qud d'autre part les deux vaccinations antidipht~rique et anticoquelucheuse (celle-ci comportant quatre injections) peuvcnt 4tre faites s6par4ment, o,z ml d'hydroxyde d'aluminium repr4sente le 1/35 cnvivron de la dose d'hydroxyde d'aluminium in- ject4e h un enfant pour le vacciner contre la dipht4rie et la coqueluche. Des injec- tions ult4rieures de rappel faites 5 quatre ans d'intervalle sont de plus pr6vues.

Dans une ,, 4tude exp4rimentale des r&ctions tissulaires cons6cutives ~ des in- jections renouvelfes d'hydroxyde d'aluminium ~ [7], plus de 4 ° injections ont 6t4 faites h des cobaycs et des lapins, , d a n s une r4gion tr~s limit4e du tissu cellulaire sous-cutan6, enfin de savoir si elles avaient 4t6 bien supportdes et si 5 elles seules, dies ne modifiaient pas la rdaetivit~ immunitaire de l'organisme en ne favorisant pas, du fair des r4actions inflammatoires locales, l'apparition d'auto-antig~nes ,,. Dans une autre publication [17], nous avons r&um4 les conclusions de cette 6rude : , Les injections renouvel4es d'hydroxyde d'aluminium sont bien tol6rfes ; h elles seules, c'est-5-dire sans allerghne associ4, elles ne mettent pas en jeu les cellules immuno- comp4tentes et ne semblent pas favoriscr l'apparition d'auto-anticorps ~.

I1 semble donc bien que l'on ne puisse discuter l'innocuit4 des injections re- nouveldes d'hydroxyde d'aluminium faites au cours des traitements de d4senslNi- lisation associant l'allerg~ne ~ cet adjuvant.

CONCLUSIONS

I1 ne semble pas que ce soit l'effet-retard, permettant ta diffusion plus ou moins prolong6e et vraisemblablement tr4s brhve de certains allergbnes, qui intervienne essentiellement darts la stimulation immunitaire pmvoqu4e par les substances ad- juvantes, mais les modifications biologiques qu'elles d~terminent et que nous appelons effet-adjuvant ; ees modifications sont mises en 6vidence par la r&ction cutan6e h distance du point d'injection de l'allerghne, provoqufe par l'hydroxyde d'aluminiUm.

Les injections renouvel~es de o,~ ml d'hydroxyde d'aluminium 5 o,z p. cent sont bien support4es par les malades au tours des traitements de d6sensibilisation suivant la m4thode de l'assoeiation hydroxyde d'aluminium-allerghnes.

[Travai l du Serv ice des Al lerg~nes (L. GVIBERT), I n s t i t u t Pas teur , et de la Chaire de S~m~iologie m~dicale et d 'Al lergologie (R. WOLFROM~), r~alis~ avec l 'a ide t echn ique de I ' I .N.S.E.R.M.] .

] ~ REVUR FRAN~£ISE D'ALLERGOLOGIE

TRAITEMENTS DE DI~SENSIBILISATION

RI~SUMI~

Les t r a v a u x cl iniques et e x p 6 r i m e n t a u x rappel6s d a n s cet te d tude m o n t r e n t que la s t i m u - la t ion de la r6ponse i m m u n i t a i r e es t due ~ Fac t ion propre des s u b s t a n c e s a d j u v a n t e s e t n o n u n <( ef fe t - re tard ~> p e r m e t t a n t u n e diffusion prolong6e de l 'al lerg~ne. La r6aet ion cu tan6e k d i s tance du po in t d ' in jec t ion de l'allerg%ne, que nous avons d6crite, m e t eli 6vidence les modi - f icat ions de la r6act ivi t6 t i ssula i re p rovoqu6e pa r l ' h y d r o x y d e d ' a l u m i n i n m . Les in jec t ions renouveldes de o,2 ml d ' u n e di lu t ion ~ 2 p. I ooo d ' h y d r o x y d e d ' M u m i n i n m son t b ien tol6r6es.

S U M M A R Y

INTEREST OF COMBINED ALUMINIUM HYDROXIDE AND ALLERGENIC EXTRACTS IN DESENSITIZING TREATMENTS

I. -- THE PHENOMENON OF SKIN REACTION AT A DISTANCE PROM THE ALLERGEN INJECTION SITE, INDUCED BY ALUMINIUM HYDROXIDE

Clinical and expe r i men t a l works m e n t i o n e d in th i s s t u d y h a v e s h o w n t h a t s t i m u l a t i o n of t he i m m u n i t a r y response is to be a t t r i b u t e d to t h e personal ac t ion of a d j u v a n t s u b s t a n c e s a n d n o t to a <( de layed effect ~> al lowing pro longed diffusion of t he allergen. The sk in reac t ion a t a d i s t ance f r o m t h e al lergen in jec t ion s i te descr ibed b y t h e a u t h o r s d e m o n s t r a t e s t he modif i - ca t ions of t i s sue r eac t iv i t y i nduced b y a l u m i n i n m hydrox ide . R e p e a t e d 0,2 ml in jec t ions of a 2 per i 000 a l u m i n i n m h y d r o x i d e di lu t ion are well to lera ted .

B I B L I O G R A P H I E "

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