Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009144

M i s e a u p o i n t

L a compréhension du métabolisme et de la toxi-cité des AGE (advanced glycation endproduct) a beaucoup progressé au cours de ces vingt der-

nières années laissant présager dans un proche avenir l’apparition de nouveaux marqueurs biologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prise en charge des patients diabétiques.

AGE-RAGE : données physiopathologiques

AGELa réaction par laquelle les sucres réducteurs se lient aux groupes aminés des protéines lors d’une augmen-tation de température a été rapportée en 1912 par le biochimiste français L.C. Maillard (1). Initialement décrite en chimie culinaire, cette réaction dénommée “réaction de Maillard” mène à la formation de produits fortement colorés et insolubles, comme au cours de la caramélisation. La revisite de la réaction de Maillard in vivo remonte aux travaux sur l’hémoglobine dans les années 1970 avec la découverte de l’hémoglobine glyquée, mais le rapport définitif entre la réaction de Maillard et la glycosylation non enzymatique des pro-téines n’a été établi qu’en 1981 (2). Elle fut appelée à l’origine “glycosylation non enzymatique” ou “glyca-tion” pour la distinguer de la réaction catalysée par les glycosyl-transférases.

Le terme d’AGE désigne actuellement plus d’une dizaine de molécules (3) qui peuvent être classées en trois groupes en fonction de leurs caractéristiques de fluorescence et de leur capacité à réaliser des pontages intermoléculaires :

✓ les composés fluorescents de pontage inter-moléculaire tels que la pentosidine, premier AGE décrit ;

✓ les composés de pontage, mais non fluorescents, tels que l’arginine-lysine imidazole ;

✓ les composés non fluorescents et non issus de réac-tions de pontage mais plutôt d’oxydation tels que la Nε-(carboxyméthyl) lysine (CML) et la pyrraline. Trois voies de synthèse endogènes des AGE sont décrites :

✓ la voie de la glycation qui conduit aux AGE via la base de Schiff et les produits d’Amadori ;

✓ la voie des polyols via la synthèse des dérivés α-oxoaldéhydes ;

✓ la voie de la glucoxydation.Il existe ainsi une augmentation de la synthèse des AGE dans les situations d’hyperglycémie et les situations pathologiques sans hyperglycémie – mais caractéri-sées par une augmentation du stress oxydatif – telles que l’insuffisance rénale ou le vieillissement physio-logique (4).Parallèlement à la production de ces molécules néo formées qui font partie des glycotoxines, les AGE issus de l’alimentation participent également au pool des AGE plasmatiques. Le contenu en AGE a ainsi été déterminé pour plus de 200 aliments (5). Ce sont les aliments cuits à haute température qui contiennent le plus d’AGE. Le métabolisme des AGE n’est pas complètement élucidé. Il semble qu’environ 10 % des AGE ingérés soient absorbés et que 30 % des AGE plasmatiques soient excrétés dans les urines dans les 72 heures (6).

Intérêt de l’exploration des produits finaux de glycation et de leur récepteur (receptor for AGE, RAGE) à l’heure du concept de la mémoire métaboliqueUsefulness of exploring advanced glycation endproducts and their receptor at the time of the legacy effect conceptGaëtan Prévost*,**, Éric Boulanger**,***

* Service endocrinologie et diabétologie, CHRU de Lille,

clinique Marc-Linquette, Lille.** Biologie du vieillissement

vasculaire, faculté de médecine de Lille,

CHRU de Lille.*** Service de gériatrie,

CHRU de Lille, Les Bateliers, Lille.

Mots-clés : Glycation – Diabète – Complication – RAGE.

Keywords: Glycation – Diabetes – Complication – RAGE.

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Intérêt de l’exploration des produits finaux de glycation et de leur récepteur…

Récepteurs des AGE

La toxicité des AGE est triple : directe par accumulation dans les matrices protéiques extracellulaires, directe par glycation in situ des protéines et indirecte via une liaison avec des récepteurs, en particulier une molécule dénommée RAGE (receptor for advanced glycation end-product) [7]. L’expression de RAGE est étendue : système monocytes/macrophages, les lymphocytes, les cellules mésangiales, les fibroblastes, les neurones, les myocytes cardiaques, les hépatocytes, les péricytes, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses (8).La liaison AGE-RAGE génère un stress oxydatif intracel-lulaire puis l’activation du facteur de transcription NFκB (nuclear factor) dont les conséquences sont multiples, en particulier la synthèse de cytokines pro-inflamma-toires, des molécules d’adhésion et des protéines de la matrice extracellulaire (9, 10). Il existe des formes tronquées circulantes de RAGE dites soluble RAGE (sRAGE). sRAGE ne comporte que le fragment extracellulaire de la molécule capable de piéger les AGE sans déclencher de cascade d’activation intracellulaire (figure). L’origine du sRAGE est double : produit de clivage enzymatique à partir de la forme complète du récepteur ou variants de RAGE issus d’épis-sages alternatifs (esRAGE [endogenous soluble RAGE]) [3].

Explorations en clinique du système AGE-RAGE

En vingt ans, l’exploration du système AGE-RAGE s’est considérablement étendue. Initialement mesurée sur biopsie cutanée, l’accumulation tissulaire des AGE peut désormais être évaluée par des méthodes non invasives. De plus, des dosages sériques d’AGE ou de sRAGE se sont également développés.

AGE plasmatiques

Dans la mesure où les AGE constituent un groupe hétérogène de molécules, plusieurs kits de dosages ont été développés, le plus souvent House Kit avec des normes arbitraires, ce qui rend difficile la comparaison des résultats entre les études. À titre expérimental, cer-taines équipes disposent par ailleurs de dosages plus spécifiques par HPLC ou par spectrométrie de masse. La plupart des études rapportent une augmentation signi-ficative du taux d’AGE plasmatiques chez les patients diabétiques avec une corrélation entre les taux d’AGE plasmatiques et la sévérité des complications diabé-

tiques telles que la rétinopathie et la néphropathie (11). Le dosage de la CML plasmatique semble s’imposer, car il s’agit du ligand le plus spécifique du RAGE. Cependant, il existe un large chevauchement des valeurs des AGE-CML entre patients diabétiques compliqués et non compliqués, ce qui limite sans doute actuellement une large utilisation clinique. Par ailleurs, les taux d’AGE plasmatiques sont influencés par l’absorption des AGE alimentaires qui s’éliminent lentement (72 heures), ce qui pourrait expliquer le résultat de certaines études qui n’ont pas objectivé d’association entre les taux CML-AGE plasmatiques et la sévérité des complications (12).

sRAGE et esRAGE

En fonction des kits de dosages, il faut distinguer le dosage de sRAGE qui recouvre la totalité des formes circulantes de RAGE et celui de esRAGE qui ne mesure que la forme issue spécifiquement d’épissages alterna-tifs. Le taux d’esRAGE représente environ 1/5 de sRAGE circulant dans une population témoin non diabétique (13). L’analyse de la littérature rend compte à ce jour de résultats souvent contradictoires en fonction des populations et de la forme de RAGE étudiées. Le taux de sRAGE est diminué dans une population DT2 (14) et

Figure. Le système AGE-RAGE : explorations biologiques. AGE : Advanced Glycation endproducts ; c : domaine constant ; RAGE : receptor for AGE ; cRAGE : catalytic RAGE ; esRAGE : endogenous soluble RAGE ; sRAGE : soluble RAGE ; v : domaine variable.

Dosages

fluorescence

Clivage enzymatique

sRAGE

v

v

c

c

c

cesRA

GE cRAG

E

Glycation in situ AGE tissulaires

AGE plasmatiques

v

c

c

RAGE

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M i s e a u p o i n t

il existe une corrélation négative entre le taux du sRAGE plasmatique et le risque de maladie coronarienne détec-tée par angiocoronarographie dans une population non diabétique (15). D’autres études rapportent non pas une diminution, mais une augmentation significa-tive de sRAGE dans une large population de patients diabétiques de type 2 et une corrélation positive avec les complications (16). M. Challier et al. rapportent dans une population diabétique de type 1 une augmentation significative de sRAGE par rapport à une population non diabétique, et une corrélation positive en fonction de la présence d’une rétinopathie (17). Parallèlement, le taux d’esRAGE est significativement plus bas dans une population de patients diabétiques de type 1 par rapport à une population non diabétique et inversement corrélé à la sévérité des complications (18). esRAGE est aussi inversement corrélé aux éléments du syndrome métabolique tels que l’IMC, le HbA1c, index d’insulinorésistance (13). esRAGE bas prédit la mortalité cardio-vasculaire dans une population diabé-tique et non diabétique en épuration extrarénale (19).L’état inflammatoire, le niveau d’insuffisance rénale, les traitements médicamenteux (20) et la forme de sRAGE dosée interfèrent vraisemblablement dans les taux de sRAGE de sorte qu’actuellement des études complémentaires et une meilleure connaissance de la régulation du sRAGE semblent indispensables.

AGE tissulaires

En 1986, V.M. Monnier et al. décrivaient une étroite cor-rélation entre la sévérité des complications diabétiques (rétinopathie, néphropathie, rigidité artérielle) dans une population diabétique de type 1 et la fluorescence du collagène évaluée sur biopsie cutanée et reflet de l’accu-mulation des AGE sur le long terme (21). L’augmentation de la pentosidine et de la CML, principaux AGE dosés sur le collagène de biopsie cutanée, a pu être décrite par la suite dans la population diabétique avec une corrélation positive avec la sévérité de la néphropathie ou de la rétinopathie diabétiques (22).Le recours à une biopsie cutanée pour accéder à ces dosages a bien évidemment limité l’utilisation clinique. Cependant, il faut noter que le DCCT (diabetes control and complications trial), sur des biopsies cutanées réa-lisées en fin d’étude, montre que le traitement intensif de l’hyperglycémie dans une population diabétique de type 1 diminue significativement l’accumulation des AGE (pentosidine-collagène, CML-collagène), et qu’il existe une corrélation entre les AGE tissulaires et la sévérité des complications du diabète, corrélation

le plus souvent indépendante et plus puissante que l’HbA1c (23). En maintenant le suivi de la cohorte du DCCT pendant dix ans (étude EDIC, Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), les mêmes auteurs ont montré que le CML-collagène prédisait le risque de progression des complications microvascu-laires (rétinopathie et néphropathie diabétique) sur les dix ans de suivi indépendamment de l’HbA1c (24). L’effet prédictif de l’HbA1c pour le risque de néphropathie ou de rétinopathie disparaît dans le modèle statistique après ajustement pour le CML-collagène. Ces résultats ont conforté le rôle pathogène des AGE dans la physio-pathologie des complications du diabète et ont permis d’introduire le concept de “mémoire métabolique” (24).En 2005, il est apparu sur le marché un dispositif médical capable d’estimer l’accumulation des AGE par mesure non invasive de l’autofluorescence (AF) cutanée (AGE-reader, DiagnOptics BV). Les résultats des études publiées portent sur plusieurs milliers de patients et sont concordants. Premièrement, il existe une corrélation entre la mesure AF et le dosage des AGE réalisés sur biopsies cutanées (pentosidine et CML, r = 0,47-0,62 ; p ≤ 0,002)[25]. L’AF est corrélée avec l’âge, la durée du diabète, la moyenne annuelle de l’HbA1c et le niveau de créatinine. Sur une population de 900 patients diabétiques de type 2, l’AF est significativement plus élevée dans le groupe avec compli-cations microvasculaires et macrovasculaires et reste un marqueur de risque additionnel au UKPDS-risk-score dans la prédiction des événements cardio-vasculaires (26).Dans des populations de patients hémodialysés (27) ou diabétiques (28), AF est un marqueur indépendant de mortalité. Le caractère non invasif, la rapidité de la mesure (30 secondes) et sa reproductibilité représentent sans doute des atouts importants de la technique. Avant une large utilisation clinique, il faut probablement attendre les résultats d’études prospectives sur l’évolution des valeurs d’AF en fonction de la durée du diabète, du contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaire et des différentes prises en charge médicamenteuses.

Conclusion

L’implication du système AGE-RAGE dans la physio-pathologie des complications du diabète paraît déter-minante et s’intègre facilement dans le concept de “mémoire glycémique” suggéré par les résultats récents des grands essais cliniques (DCCT, UKPDS) [24]. À ce titre, la mesure des AGE plasmatiques et peut-être plus encore la mesure des AGE tissulaires pourraient constituer de nouveaux outils biologiques utiles pour la prise en charge des patients diabétiques. ■

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Intérêt de l’exploration des produits finaux de glycation et de leur récepteur…

INISTCorrespondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition

vient d’être indexé dans la base Pascal de l’Institut de l’information scientifique et technique du CNRS (INIST-CNRS).

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