Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale

VIH sous traitement antirétroviral

Dr L.BocketDr L.Bocket

27 Mars 200827 Mars 2008

cinétique de décroissance de la charge virale

M.STEVENSON, Nat.Med 2003

50 copies/ml

cinétique CV cinétique CV VIHVIH

RNA

DNA

¢ inf.

Nature 1997; 387

cinétique CVcinétique CV

► 11èreère phase: 2 premières semaines: phase: 2 premières semaines: diminution / CV initiale d’environ 2 log (99%) diminution / CV initiale d’environ 2 log (99%)

correspondant à l’élimination des virus libres (1/2 correspondant à l’élimination des virus libres (1/2 vie <6h) et des cellules infectées productrices vie <6h) et des cellules infectées productrices (1/2 vie 1,6 jours)(1/2 vie 1,6 jours)

► 22ndende phase: phase: cellules infectées à vie longue: macrophages, cellules infectées à vie longue: macrophages,

monocytes, cellules folliculaires dendritiques monocytes, cellules folliculaires dendritiques (FDC) des tissus lymphoïdes(FDC) des tissus lymphoïdes

activation des CD4 « infectés latents »activation des CD4 « infectés latents » réservoirs, release virions piégés.réservoirs, release virions piégés.

diminution continue après 7 ans de

traitement efficace (d4t/3tc/LPV/r)

PALMER S. et.al. PNAS 2008

► Phase IPhase I : 1,5 jours : 1,5 jours cellules activées cellules activées

productricesproductrices

► Phase IIPhase II : 28 jours : 28 jours Cellules demi-vie longueCellules demi-vie longue

2 autres phases2 autres phases

► Phase IIIPhase III : 39 semaines : 39 semaines médiane 11,6 c/mlmédiane 11,6 c/ml

► Phase IVPhase IV : ∞ : ∞ médiane : 1,5 c/mlmédiane : 1,5 c/ml

cinétique CV VIH: 2 autres cinétique CV VIH: 2 autres phasesphases

corrélation entre la charge virale pré-thérapeutique et la charge virale estimée à

partir des phases tardives

► pour chacune des phases pour chacune des phases III et IV, le niveau de III et IV, le niveau de charge virale pré-charge virale pré-thérapeutique a été thérapeutique a été extrapoléeextrapolée

► la pente de phase III et IV la pente de phase III et IV est corrélée avec le niveau est corrélée avec le niveau de charge virale initialede charge virale initiale

► l’étendue de l’infection l’étendue de l’infection initiale a des conséquences initiale a des conséquences sur les cellules réservoirs sur les cellules réservoirs infectéesinfectées

PALMER S. et.al. PNAS 2008

cinétique cinétique CV CV VIHVIH

déterminants de la déterminants de la vitesse de la diminution vitesse de la diminution

de la charge viralede la charge virale

1/ charge virale initiale

2/ puissance de la combinaison antivirale

3

4

5

6

NAIF

RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

HIV

prédiction de la durée prédiction de la durée nécessaire de ttmt ARV pour nécessaire de ttmt ARV pour CV indétectableCV indétectable

118 patients naïfs

≠ combinaisons trithérapie

ARN-VIH moyen J0 4.78

Délai moyen: 73 jours

charge virale initiale

RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

CV CV J0J0 loglog

CV < 50 / ARTCV < 50 / ART

(jours (jours semaines)semaines)

33 15 15 s 2 s 2

3,53,5 31 31 s 4 s 4

44 48 48 s 7 s 7

4,54,5 64 64 s 9 s 9

55 81 81 s 12 s 12

5,55,5 97 97 s 14 s 14

66 113 113 s 16 s 16

charge virale initiale

comparaison des pentes initiales comparaison des pentes initiales de décroissance (ACTG de décroissance (ACTG

5142/5160s)5142/5160s)

HAUBRICH et al, CROI 2007

1/2 vie Pente 1/2 vie Pente 11

5160s5160s

ARN VIH à J7ARN VIH à J7

51425142

EFVEFV 1,1 j*1,1 j* - 1,49*- 1,49*

LPVLPV 1,3 j1,3 j - 1,17- 1,17

EFV + LPVEFV + LPV 1,3 j1,3 j - 1,23- 1,23

*p<0,05

ARN VIH à J7 est prédictif de ARN VIH < 200 à la S48

puissance thérapeutique

puissance thérapeutique

ACTG 5142

Riddler S et al, NEJM 2008

PUISSANCE D’UNE COMBINAISON D’ARV

NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES

* AZT + 3TC + EFV = AZT + 3TC + ABC + EFV (ACTG 5095)

* D4T + 3TC +EFV ou NVP = D4T + 3TC + NVP+EFV (2NN)

* 2 IP~1IP ( Petersen ML et al, AIDS 2007)

puissance thérapeutique

puissance puissance thérapeutiquethérapeutique

∆ CV / JOUR * 0,52 vs 0,40 log

(infection récente)* 0,54 vs 0,37 log

(infection chronique)

2 vs 1 CLASSES: 3 NRTI vs 2NRTI + EFV

3 vs 2 CLASSES:TDF+3TC +EFV + LPV/r vs 2 Nuc + 1IP

KURITZKES D. et al JID 2007

LOUIE M. et.al. JID 2003

NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES

augmentation de la augmentation de la puissance avec puissance avec l’addition d’Enfuvirtide l’addition d’Enfuvirtide chez des patients naïfschez des patients naïfs

► TDF + 3TC + EFV + LPV/r TDF + 3TC + EFV + LPV/r ± ENF± ENF► 8 Patients na8 Patients naïïfs / groupefs / groupe► CV / 6h (3j) ; CV / j (3-6j)CV / 6h (3j) ; CV / j (3-6j)

Chute CV/j : 0,80 vs 0,62 (p 0,045)Chute CV/j : 0,80 vs 0,62 (p 0,045)

MOLTO J. et.al. Antiv Ther 2006

puissance thérapeutiquepuissance thérapeutique

STARTMRK: Efficacité STARTMRK: Efficacité virologique et immunologique à virologique et immunologique à

S48S48

► Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P P < .001)< .001)

► Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV

+189 vs +163 cells/mm+189 vs +163 cells/mm33; ; ΔΔ:: 26 cells/mm 26 cells/mm33 (95% CI: 4-47) (95% CI: 4-47)

0

20

40

60

80

100

0 16 32 48Weeks

Pat

ien

ts W

ith

HIV

RN

A

< 5

0 co

pie

s/m

L (

%)

2 4 8 12 24 40

86%

82%

RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281

Δ: 4 (95% CI: -2 to 10)P < .001 for noninferiority

RAL

EFV

ITT, NC = F

LENNOX J, et al. ICAAC/IDSA 2008.

puissance thérapeutiquepuissance thérapeutique

Raltegravir vs EfavirenzRaltegravir vs Efavirenzniveau de CV plus faible au niveau de CV plus faible au cours de la seconde phase cours de la seconde phase

(P004)(P004)

MURRAY. J et.al. AIDS 2007

puissance thérapeutiquepuissance thérapeutique

Protocole 004 : baisse de la CV après 10 jours de monothérapie par raltégravir

Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD,† Bach-Yen Nguyen, MD,‡Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶ Ralph Liporace, MD,#Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS,‡ Larissa Wenning, PhD,‡Jing Zhao, PhD,‡ Hedy Teppler, MD,‡ and the Protocol 004 Study Team

Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD,† Bach-Yen Nguyen, MD,‡

Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶ Ralph Liporace, MD,#

Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS,‡ Larissa Wenning, PhD,‡

Jing Zhao, PhD,‡ Hedy Teppler, MD,‡ and the Protocol 004 Study Team

Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD, Bach-Yen Nguyen, MD,Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶Ralph Liporace, MD,Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS, Larissa Wenning, PhD,Jing Zhao, PhD, Hedy Teppler, MD, and the Protocol 004 Study Team

- 2 log10 cop/ml

CV <400 Copies/mL CV <400 Copies/mL (IC 95%)(IC 95%)

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48Week

0

20

40

60

80

100

Per

cent

of P

atie

nts

with

HIV

RN

A <

400

copi

es/m

L

m518p4 r400 7 July 10, 2007

Raltegravir 100 mg b.i.d. (n=39)

Raltegravir 200 mg b.i.d. (n=40)

Raltegravir 400 mg b.i.d. (n=41)

Raltegravir 600 mg b.i.d. (n=40)

Efavirenz 600 mg q.d. (n=38)

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48Week

0

20

40

60

80

100

Per

cent

of P

atie

nts

with

HIV

RN

A <

50 c

opie

s/m

L

m518p4 r50 7 July 10, 2007

Raltegravir 100 mg b.i.d. (n=39)

Raltegravir 200 mg b.i.d. (n=40)

Raltegravir 400 mg b.i.d. (n=41)

Raltegravir 600 mg b.i.d. (n=40)

Efavirenz 600 mg q.d. (n=38)

Protocole 004 : résultats d’efficacité virologique

CV <50 Copies/mL CV <50 Copies/mL (IC 95%)(IC 95%)

% d

e p

atie

nts

ind

éte

cta

ble

s

semaines semaines

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48Week

0

50

100

150

200

250

300

Ch

an

ge

fro

m B

ase

line

in

CD

4 C

ell

Cou

nt

m518p4 cd4 3 July 10, 2007

Raltegravir 100 mg b.i.d. (n=39)

Raltegravir 200 mg b.i.d. (n=40)

Raltegravir 400 mg b.i.d. (n=41)

Raltegravir 600 mg b.i.d. (n=40)

Efavirenz 600 mg q.d. (n=38)

Sorties d’étude = échec

puissance thérapeutiquepuissance thérapeutique

décroissance CV/raltegravirdécroissance CV/raltegravir► étude phase 2 (P004)étude phase 2 (P004)

patients naïfspatients naïfs 10 jours de monothérapie raltégravir vs placebo 10 jours de monothérapie raltégravir vs placebo randomisation randomisation RALRAL+TDF-3TC vs +TDF-3TC vs EFVEFV+TDF-3TC+TDF-3TC

► monothérapie:monothérapie: - 2.2 log CV- 2.2 log CV moyenne ½ vie 1,2 joursmoyenne ½ vie 1,2 jours

► trithérapie:trithérapie: CV<50 plus rapide RAL/EFVCV<50 plus rapide RAL/EFV J1-J15: J1-J15:

► 583505835098 cop/ml RAL98 cop/ml RAL► 7020070200537 cop/ml EFV537 cop/ml EFV

Murray JM, AIDS 2007

M ratio = baseline 2nd Phase VL/baseline VL: 70% plus faible /RAL

puissance thérapeutiquepuissance thérapeutique

puissance puissance thérapeutiquethérapeutique

PNAS 2008

plus la molécule agit tard dans le cycle viral, plus la cinétique de décroissance de la virémie est rapide

diminution rapide de la diminution rapide de la charge virale charge virale réponse réponse

durable?durable?

1/ valeur prédictive

2/ résistance

valeur valeur prédictiveprédictive

CID 2001:33

Lancet 2001:358

Lancet 2003:362

CV et CD4 à M6

∆ CV et CD4 à M3

pente initiale CV à J6 (k):

corrélation CV M1, M2, M3 k = 0.21/jour 84%

réponse virologique M3 ∆ VL < 0.72 log à J6

99% mauvaises réponses M3

Lancet 2001:358

valeur valeur prédictiveprédictive

réponse précoce prédictive de la réponse précoce prédictive de la réponse après S48 de monothérapie réponse après S48 de monothérapie

de LPV/rde LPV/r

VariableVariableUnadjusted Unadjusted

OROR[95%CI][95%CI]

p-p-valuvalu

ee

Adjusted ORAdjusted OR[95%CI][95%CI]

p-p-valuevalue

Baseline HIV-1 RNABaseline HIV-1 RNA 0.163 [0.02-0.83]0.163 [0.02-0.83] 0.030.03

VL reduction W1 0.285 [0.07-1.14] 0.077

VL < 400 c/mL W2 5.29 [1.26-36.3] 0.02

VL < 400 c/mL W4 5.20 [1.47-21.5] 0.017.59 [1.65-7.59 [1.65-

34.8]34.8] 0.010.01

Subtype (B vs non-Subtype (B vs non-B)B)

3.59 [1.02-3.62]3.59 [1.02-3.62] 0.050.056.36 [1.4-6.36 [1.4-

28.9]28.9] 0.010.01

FLANDRE et al, Antiviral Therapy 2008

valeur prédictivevaleur prédictive

MonarkMonark

réponse précoce et tardive dans les réponse précoce et tardive dans les essais TOROessais TORO

RAFFI et al, CID 2006

valeur prédictivevaleur prédictive

« Although it is reasonable, from a pathogenesis point of view, to expect that differences in short-term viral decay rates among antiretroviral regimens would predict differences in long-term virologic responses, practical clinical issues (e.g convenience and toxicitiy) complicate this

assessment. »KURITZKES D. et al JID 2007

valeur prédictivevaleur prédictive

« It is important to note that long-term treatment success was not predicted by these early changes in HIV-RNA levels. It has become clear that inherent antiviral activity is only one factor among many to determine treatment outcome.»

Markowitz M et al, JID 2007

valeur prédictivevaleur prédictive

décroissance initiale CV et décroissance initiale CV et résistancerésistance

► rapid selection of drug-resistant HIV-1 during the first rapid selection of drug-resistant HIV-1 during the first months of suppressive ART in treatment-naive patients. months of suppressive ART in treatment-naive patients.

Metzner KJ, Allers K, Rauch P and Harrer T. Metzner KJ, Allers K, Rauch P and Harrer T. AIDS 2007, 21AIDS 2007, 21

► 15 patients naïfs mis sous trithérapie15 patients naïfs mis sous trithérapie► allele-specific real-time PCR (AS-PCR) pr détection allele-specific real-time PCR (AS-PCR) pr détection

de 3 mutations: M184V, K103N, L90M, dans les de 3 mutations: M184V, K103N, L90M, dans les quasispecies minoritaires: seuil de discrimination quasispecies minoritaires: seuil de discrimination 0.01 – 0.2%0.01 – 0.2%

décroissance initiale CV et décroissance initiale CV et résistancerésistance

Metzner KJ, Metzner KJ, AIDS 2007, 21AIDS 2007, 21

► présence de variants R chez 7/15 pts avant ART (46.7%)présence de variants R chez 7/15 pts avant ART (46.7%)► sélection rapide de variants R chez sélection rapide de variants R chez 6/15 pts (40%)6/15 pts (40%)

indépendamment de l’existence de virus R avant ttmtindépendamment de l’existence de virus R avant ttmt % (% (±valeur absolue) ±valeur absolue) augmente malgré diminution CV augmente malgré diminution CV 2/6 pts rapportent une mauvaise adhérence2/6 pts rapportent une mauvaise adhérence

Metzner KJ, Metzner KJ, AIDS 2007, 21AIDS 2007, 21

M184V

K103N

décroissance initiale CV et décroissance initiale CV et résistancerésistance

décroissance initiale CV et décroissance initiale CV et résistancerésistance

Metzner KJ, Metzner KJ, AIDS 2007, 21AIDS 2007, 21

► facteurs prédictifs de cette sélectionfacteurs prédictifs de cette sélection

paramètresparamètres pas de sélection pas de sélection n=9n=9

sélection n=6sélection n=6 pp

CV J0 (mCV J0 (m±SD)±SD) 176167 176167 ± ± 167551167551

205333 205333 ± ± 181600181600

0.600.60

CD4 J0 (mCD4 J0 (m±SD)±SD) 240 240 ± 311± 311 169 ± 176169 ± 176 0.680.68

CDC A/B vs CCDC A/B vs C 3/63/6 1/51/5 0.600.60

mutations J0 mutations J0 (O/N)(O/N)

3/63/6 4/24/2 0.320.32

délai CV<50délai CV<50 85.3 85.3 ± 34.0± 34.0 250.6 ± 250.6 ± 120.2120.2

0.020.02

conclusion

2/ sélection de mutations possible à l’initiation du traitement, dépendante de la vitesse de décroissance de la charge virale

valeur pronostique favorable d’une décroissance rapide de la CV après initiation thérapeutique qui semble associée à une réponse durable

- puissance antivirale de la combinaison - observance/tolérance

- pharmaco- non-sélection de résistance

1/ la diminution de la charge virale dépendde la CV pré-thérapeutique (difficile à

modifier)du traitement (combinaisons,

puissance, cibles))