Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la

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Revue de Pneumologie clinique (2014) xxx, xxx—xxx

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REVUE GÉNÉRALE

Intérêts des explorations fonctionnellesrespiratoires et des études desbiomarqueurs dans le diagnostic et le suiviévolutif de la pneumopathie interstitiellediffuse dans la sclérodermie systémique

Use of pulmonary function tests and biomarkers studies todiagnose and follow-up interstitial lung disease in systemicsclerosis

T. Hua-Huya, S. Rivièreb, K.P. Tievc, A.T. Dinh-Xuana,∗

a UPRES-EA 2511, service de physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, AP—HP,université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75014 Paris, Franceb Service de médecine interne, Hôpital Saint-Antoine, université Pierre-et-Marie-Curie,75012 Paris, Francec Hôpital privé de Vitry, site Pasteur, 94400 Vitry-sur-Seine, France

MOTS CLÉSSclérodermiesystémique ;Pneumopathieinterstitielle diffuse ;Explorations

Résumé La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) survient au cours de la sclérodermiesystémique (ScS) et constitue l’une des principales causes de mortalité de la maladie. La préva-lence de la PID associée à la ScS (PID-ScS) varie de 33 % à 100 % selon les méthodes diagnostiques.Les symptômes cliniques comme la dyspnée d’effort, la toux sèche et les douleurs thoraciquesne sont pas spécifiques et apparaissent souvent de facon tardive, impliquant d’autres explo-rations plus approfondies pour améliorer le diagnostic, le pronostic et le suivi thérapeutique.

fonctionnellesrespiratoires ;Biomarqueurs ;

La tomodensitométrie pulmonaire en coupes fines est plus sensible que la radiographie tradi-tionnelle dans la détection de la PID-ScS. Les explorations fonctionnelles respiratoires de parleur nature non invasive sont régulièrement utilisées pour évaluer le retentissement de la ScS

Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomar-queurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique.Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003

Monoxyde d’azote sur la fonction respiratoire. La valeur diagnostique du lavage bronchoalvéolaire et des exa-mens anatomopathologiques par biopsie pulmonaire demeure controversée. Ces examens sont

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (A.T. Dinh-Xuan).

http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.0030761-8417/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003


http://www.sciencedirect.com/science/journal/07618417

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2 T. Hua-Huy et al.

néanmoins indispensables pour étudier les mécanismes physiopathologiques cellulaires et molé-culaires de la PID-ScS. Plusieurs biomarqueurs sériques comme le surfactant-A (SP-A), -D (SP-D),la glycoprotéine Klebs de type mucine (KL-6) et la chimiokine CCL-18 ont été impliqués dans laPID-ScS. Leur concentration sérique est corrélée à la sévérité de la maladie. Enfin, la concentra-tion alvéolaire du monoxyde d’azote mesurée dans l’air expiré permet de détecter précocementdes patients sclérodermiques ayant un risque élevé d’aggravation de la fonction respiratoire.Un traitement précoce par immunosuppresseurs permettrait à ces patients d’éviter l’évolutionde leur maladie vers la phase fibrosante irréversible de l’atteinte interstitielle pulmonaire.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSSystemic sclerosis;Interstitial lungdisease;Pulmonary functiontests;Biomarkers;Nitric oxide

Summary Interstitial lung disease (ILD) is becoming one of the main causes of death ofpatients with systemic sclerosis (SSc). The prevalence of ILD associated with SSc (SSc-ILD)varies from 33% to 100% according to diagnostic methods. Clinical features such as dyspneaon exertion, dry cough, and chest pains are not specific and usually late-appearing, implyingmore specific tests in the diagnostic, prognosis, and follow-up of ILD in patients with SSc. Highresolution thoracic CT scanner (HRCT) is more sensitive than chest X-ray in the detection ofSSc-ILD. Pulmonary function tests (PFT) are non-invasive and periodically used to assess theimpacts of SSc on respiratory function. Diagnostic values of bronchoalveolar lavage and histolo-gical examination on lung biopsy are controversial. However, these techniques are essential forstudying cellular and molecular mechanisms underlying the pathophysiology of SSc-ILD. Severalbiomarkers such as surfactant-A (SP-A), -D (SP-D), mucin-like high molecular weight glycopro-tein (KL-6), and chemokine CCL-18 have been implicated in SSc-PID. Serum levels of theseproteins are correlated with the severity of SSc-ILD, as assessed by HRCT and/or PFT. Finally,alveolar concentration of exhaled nitric oxide can be used to screen SSc patients with highrisk of deterioration of respiratory function, in whom immunosuppressant treatment could beuseful in preventing the evolution to irreversible lung fibrosis.© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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a sclérodermie systémique est une maladie auto-immune’origine inconnue, caractérisée par une activation du sys-ème immunitaire, une dysfonction endothéliale et unebrose progressive de la peau et des organes internes [1].’atteinte pulmonaire au cours de la sclérodermie systé-ique (ScS) comprend l’hypertension artérielle pulmonaire

t la pneumopathie interstitielle diffuse (PID). La criseénale sclérodermique, qui fut dans les années 1980 la pre-ière cause de mortalité, a depuis nettement diminué de

réquence grâce à l’avènement des inhibiteurs de l’enzymee conversion de l’angiotensine. En revanche, faute de trai-ements efficaces à visée pulmonaire, la fréquence desomplications pulmonaires est restée stable, expliquantourquoi les deux complications pulmonaires réunies sontujourd’hui devenues la première cause de mortalité desatients atteints de ScS [2]. Dans cette revue générale, nousllons :brièvement rappeler les principaux signes cliniques de laPID associée à la ScS ;présenter les examens para-cliniques ;puis discuter leurs rôles respectifs dans le diagnostic et lesuivi thérapeutique des malades atteints de ScS.

Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des exploratiqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathRev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo

révalence

a prévalence de la PID varie selon les méthodes diagnos-iques : la radiographie thoracique est moins performante

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ue le scanner thoracique en coupes fines pour détecter laID. La prévalence de la PID retrouvée à la radiographieulmonaire varie entre 33 % et 65 % [3—5], alors que celleetrouvée avec le scanner thoracique en coupes fines (TDM-R : tomodensitométrie en haute résolution) est plus élevée,t comprise entre 53 % et 93 % [4,6—9]. La prévalence retrou-ée au scanner thoracique est plus proche de celle des sériesutopsiques, comprise entre 74 % à 100 % [10,11]. Signa-ons que les atteintes pulmonaires des études autopsiquese concernent que les patients gravement atteints et neourraient de ce fait être représentatives des atteintes res-iratoires au cours de la ScS.

Dans un tiers des cas, la PID évolue vers une insuffi-ance respiratoire terminale liée à une perte de volumeulmonaire, elle-même consécutive à la progression de labrose pulmonaire [2]. Le profil évolutif de cette compli-ation sévère reste imprévisible. Les facteurs associés àn profil évolutif agressif et rapide sont : le sexe mascu-in, la forme diffuse de la ScS, une longue évolution dea maladie, l’origine africaine des patients et la présence’auto-anticorps anti-topoisomérase-1 (ou Scl-70) [12,13].

linique

ons fonctionnelles respiratoires et des études des biomar-ie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique..2014.09.003

a dyspnée d’effort est le symptôme le plus fréquent dont’aggravation marque un tournant évolutif de l’atteinte pul-onaire. Ce symptôme est néanmoins peu spécifique et


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EFR et biomarqueurs dans la fibrose pulmonaire liée à la scl

peut parfois être d’apparition tardive, traduisant déjà uneatteinte pulmonaire importante et étendue de la fibrosepulmonaire [14].

Les facteurs prédictifs de l’aggravation de la PIDsont peu nombreux, comprenant la capacité vitale for-cée (CVF) et l’étendue de la fibrose pulmonaire visualiséeau scanner thoracique [15]. Seule la détection précocedes formes de fibrose pulmonaire ayant un risque élevéd’aggravation serait cliniquement utile, car elle permettraitalors l’identification de patients atteints de ScS nécessi-tant un traitement approprié et précoce afin d’empêcherl’évolution de la fibrose pulmonaire vers un stade irréver-sible [16,17].

Diagnostic

L’examen de référence pour le diagnostic de PID est latomodensitométrie (TDM) pulmonaire. Les EFR permettentd’évaluer le retentissement de la PID sur la fonction respi-ratoire. Le LBA permet de quantifier le nombre de cellulesinflammatoires signant l’alvéolite au prix d’un examenconsidéré comme invasif par la majorité des patients. Iln’existe pas de corrélation étroite entre les anomaliesretrouvées avec ces différents examens.

Examens radiologiques

La sensibilité de la radiographie thoracique pour évaluerl’extension de l’atteinte interstitielle dans la PID est faiblepar rapport à la TDM thoracique, surtout dans la phase débu-tante de la maladie [18]. Les signes évocateurs sont unsyndrome interstitiel, des images en aspect de verre dépoli,un épaississement septal, de type réticulaire ou en « rayonde miel » dans les formes les plus évoluées [19].

D’autres anomalies sont moins fréquemment retrou-vées comme des adénopathies médiastinales, des anomaliespleurales, des micronodules parenchymateux ou sous-pleuraux [7,20,21]. Plusieurs études ont trouvé une bonnecorrélation entre les images radiologiques et les aspectshistologiques [22—24]. Les images en verre dépoli corres-pondent généralement au niveau anatomopathologique àdes zones d’inflammation des poumons, avec un infiltratabondant intra-alvéolaire et interstitiel de cellules mono-nucléées. Ces images en verre dépoli sont communémentconsidérées comme le reflet de la phase précoce et inflam-matoire de la PID [20].

Dans l’histoire naturelle de l’évolution de la fibrose pul-monaire, les « images en verre dépoli » se transforment peuà peu en images réticulaires. Les images en « rayon demiel » correspondent à une fibrose évoluée et rétractile res-ponsable de bronchiectasies ou de bronchioloectasies partraction [25]. La fibrose pulmonaire débute de facon multi-focale, touchant plusieurs zones du parenchyme pulmonaireen même temps. Sa progression se fait par phases succes-sives [14,26]. La présence isolée des images en verre dépoliest davantage le reflet d’une pneumopathie inflammatoire

Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des exploratioqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathRev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo

pouvant parfois être réversible avec régression des imagestomodensitométriques. En revanche, les lésions réticulairesou en aspect de rayon de miel sont des images totalementirréversibles [25,27].

tCeL

PRESSermie systémique 3

Goh et al. [15] ont montré que la CVF et l’étenduee la fibrose visualisée au scanner thoracique permet-aient d’identifier les patients présentant un risque élevé’aggravation de la fibrose pulmonaire. Les patients ayant àa fois une fibrose étendue (supérieure à 20 %) et une diminu-ion de la CVF (inférieure à 70 %) avaient davantage de risque’avoir une fibrose rapidement évolutive associée à une plusorte mortalité. Cependant, l’ensemble de ces paramètresscore tomodensitométrique et valeurs de la CVF) ne mesureue l’étendue des lésions « irréversibles », la valeur pronos-ique de ces paramètres restant faible.

xplorations fonctionnelles respiratoires (EFR)

es EFR sont des examens non invasifs et reproductibles quiermettent d’évaluer le retentissement de la sclérodermieur la fonction respiratoire. Elles peuvent mettre en évi-ence un trouble ventilatoire restrictif, caractérisé par uneiminution de la capacité pulmonaire totale (CPT). Le syn-rome restrictif est souvent associé à une diminution de laVF et de la diffusion pulmonaire du monoxyde de carboneDLCO) [28].

Bien que la définition du syndrome restrictif soit baséeur la diminution de la CPT, la CVF et la DLCO sont plus sou-ent utilisées comme critères de jugement objectifs danses essais cliniques. Les études évaluant l’efficacité desédicaments, comme le cyclophosphamide ou l’interféron-

(IFN-�), ont utilisé les valeurs absolues pour calculer leourcentage de variation des paramètres respiratoires. Laéduction de la CVF ≥ 10 % ou de la DLCO ≥ 15 % (à partires valeurs mesurées à l’inclusion) a été utilisée dans lesssais cliniques testant l’efficacité des médicaments dansa prise en charge thérapeutique des PID [15,29]. Dans lestudes prospectives et longitudinales évaluant la PID, laiminution de la CVF est plus performante que la diffé-ence alvéolo-artérielle en oxygène ou la réduction de laLCO pour prédire la dégradation de la fonction respiratoiret la mortalité des malades [30—33]. Il existe une corré-ation significative entre la CVF (atteinte fonctionnelle) et’étendue des lésions pulmonaires évaluées par la TDM-HRatteinte anatomo-radiologique) [15].

La valeur de la DLCO est inversement proportion-elle à l’épaisseur de la membrane alvéolo-capillaire etirectement proportionnelle au volume capillaire pulmo-aire comme l’ont montré Roughton et Forster dans leurescription princeps du phénomène de diffusion alvéolo-apillaire des gaz [34]. Ainsi, la diminution de la DLCOeut être le reflet soit d’un épaississement de la membranelvéolo-capillaire, soit d’une diminution du volume capil-aire pulmonaire. Les patients atteints de ScS ayant uneLCO initiale inférieure à 55 % de la valeur théorique ont unlus grand risque de développer une HTAP sur une périodee suivi de 5,4 ans en moyenne [32,35,36]. D’après Steent al., la diminution isolée de la DLCO est plus sensible quees anomalies scannographiques de la TDM-HR pour prédire’aggravation de la fibrose pulmonaire dans la ScS [37].

Le test de marche de six minutes est un test fonctionnelui mesure la distance de marche (que le patient effec-

ns fonctionnelles respiratoires et des études des biomar-ie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique..2014.09.003

ue à une allure vive, sans courir) parcourue en 6 minutes.ette distance intègre la capacité de l’appareil locomoteurt la capacité d’adaptation cardiorespiratoire à l’exercice.a désaturation en oxygène, pendant et au décours du test


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e marche de 6 minutes, est un signe de sévérité de la PID38,39] et de l’HTAP [39,40]. Bien que la reproductibilitét la validité du test soient satisfaisantes chez les patientsyant une ScS [41], les études évaluant la corrélationntre la distance de marche et les paramètres fonction-els respiratoires (CVF et DLCO) donnent des résultatsontradictoires, probablement à cause de l’hétérogénéiténterindividuelle des facteurs de comorbidité et de décondi-ionnement à l’exercice d’origine non respiratoire [40—43].

avage bronchoalvéolaire

’analyse cellulaire du liquide de lavage bronchoalvéolaireLBA) permet d’éliminer une infection bronchopulmonairet d’affirmer une alvéolite active chez les patients ayantne sclérodermie systémique dont les signes cliniques etonctionnels évoquent une atteinte pulmonaire. L’alvéolitest caractérisée par une augmentation des polynucléaireseutrophiles [44—50], associée ou non à une augmentationes polynucléaires éosinophiles [44,45,47,50,51]. Certainestudes ont également trouvé une augmentation des lym-hocytes chez des patients sclérodermiques [44,48,49] mais’alvéolite à lymphocytes est plutôt présente dans les formesébutantes et peu sévères de fibrose pulmonaire [49].

Certaines études ont montré que l’augmentation des neu-rophiles ou des éosinophilies dans le liquide du LBA estssociée à des formes évoluées de la PID [45,47,52]. Bienue plusieurs études utilisent la neutrophilie du LBA commeritère d’évaluation de la sévérité de la PID, et dans leuivi thérapeutique des essais cliniques [44,45,48—50,53],a valeur pronostique de ce marqueur reste controversée15,44,50]. En revanche, le LBA est un outil indispensableour étudier les mécanismes physiopathologiques cellulairest moléculaires de la PID liée à la ScS [44,50,54].

isto-anatomo-pathologie

es patients atteints de sclérodermie systémique ayant unenflammation pulmonaire sont plus susceptibles d’aggravereur fonction respiratoire au cours de l’évolution de leuraladie [55,56]. Les informations scientifiques des études

natomopathologiques des poumons prélevés en post-ortem chez les patients présentant une fibrose pulmonaireubliées avant 1990 semblent aujourd’hui discutables,otamment par l’étude de Harrison et al. montrant la pré-ence de foyers inflammatoires alvéolaires actifs associée àne fibrose pulmonaire étendue [55,57].

Les dernières recommandations de l’ATS/ERS publiées en013 reprennent la classification des principaux types deésions histologiques de la PID avec néanmoins des modi-cations portant sur la nosologie et les ajouts concernant

’aspect biomoléculaire de la maladie [58]. Les formesnatomopathologiques de la PID les plus fréquemmentbservées au cours de la sclérodermie sont la pneumopathienterstitielle non spécifique (ou NSIP) et la pneumopathienterstitielle commune (ou UIP). L’aspect histologique deSIP semble plus fréquent que celui d’UIP bien que lesréquences relatives de ces deux formes varient selon les


tudes [22,59,60]. Dans une étude rétrospective portant sures biopsies chirurgicales pulmonaires de 80 patients atteintse ScS, Bouros et al. ont trouvé un aspect de NSIP chez2 patients (77,5 %), d’UIP chez 6 patients, et de fibrose en

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PRESST. Hua-Huy et al.

ayons de miel avec une perte complète de l’architecturelvéolaire chez 6 patients [61]. En revanche, le pronostic dea fibrose pulmonaire ne semble pas dépendant de l’aspectistologique alors qu’il est fortement corrélé à la diminutione la CVF et de la DLCO [15,29—37]. Dans ces conditions, laiopsie pulmonaire itérative n’est pas justifiée pour suivrees patients atteints de ScS avec une fibrose pulmonaire,ontrairement à la fibrose pulmonaire idiopathique où larésence d’une UIP, synonyme de pronostic péjoratif, néces-ite le recours à la biopsie pulmonaire pour sa mise envidence.

iomarqueurs sériques

lusieurs biomarqueurs ont été impliqués dans le diagnostic,e pronostic et le suivi thérapeutique de la PID dans la ScS.es biomarqueurs peuvent être différenciés et classés selon

eurs origines cellulaires. Provenant des cellules épithélialeslvéolaires de type-2, les protéines du surfactant-A (SP-A),D (SP-D) et la glycoprotéine Klebs de type mucine à hautoids moléculaire (KL-6) dont la concentration sérique estorrélée à la sévérité de la maladie évaluée par la TDM-HR62,63] ou par les EFR [64—66], sont les biomarqueurs leslus spécifiques pour l’évaluation du pronostic de la maladie67,68].

La chimiokine CCL-18, essentiellement sécrétée par lesacrophages alvéolaires activés par les cytokines de typeh2, joue un rôle important dans la fibrose pulmonairear stimulation des fibroblastes responsables de la produc-ion excessive des collagènes [69,70]. L’augmentation de laoncentration sérique de CCL-18 est associée au développe-ent de la fibrose pulmonaire ainsi qu’à la réduction de laVF et de la DLCO chez les patients atteints de la ScS [71].a concentration de CCL-18 dans le liquide de LBA est éga-ement plus élevée chez des patients sclérodermiques avecne alvéolite active, attestée par la cellularité leucocytaire72]. Plus récemment, nous avons montré que la concentra-ion sérique de CCL-18 permet d’identifier les patients ScSossédant un risque élevé d’aggravation de la fonction res-iratoire sur une période de suivi de 33 mois en moyenne73].

Enfin, les biomarqueurs d’origine endothéliale comme leEGF, l’endothéline-1 ou les molécules d’adhésion vascu-

aire sont parfois associés à l’activité de la PID [74—76]. Cesarqueurs endothéliaux sont néanmoins considérés commelus spécifiques de l’HTAP (que de la PID) dans la scléroder-ie systémique [68].

pports respectifs des différents examensomplémentaires et place de la mesure duonoxyde d’azote (NO) expiré dans

’évaluation de la PID

es résultats de ces examens complémentaires ne sontas toujours cohérents, rendant l’interprétation difficile18,20]. La plupart des auteurs ont néanmoins conclu que’examen du liquide de LBA est plus sensible que le scan-


er thoracique pour détecter la pneumopathie interstitielleiffuse dans la sclérodermie systémique et que les anoma-ies du liquide de LBA pourraient précéder les anomaliesadiologiques dans la majorité des cas.


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Dans une étude prospective réalisée sur 54 patients avecune alvéolite fibrosante cryptogénique et 57 patients sclé-rodermiques, Wells et al. ont trouvé que la sévérité del’atteinte fonctionnelle respiratoire n’est pas associée à laprésence d’images en verre dépoli visualisées par la TDM-HRet que les EFR ne permettent pas, de ce fait, de distinguerla phase inflammatoire précoce de la phase fibrosante irré-versible de la PID. Cette constatation est valable tant pourl’examen initial que pour les études de suivi de la maladie[77].

Au final, les données anatomopathologiques, cyto-logiques et radiologiques confirment l’existence d’uneinflammation pulmonaire à la phase initiale de la PID. Cettephase inflammatoire semble transitoire et difficile à détec-ter. Il s’agit cependant de la seule phase au cours de laquellenous avons la possibilité d’agir de facon précoce et efficaceafin de changer le cours de la maladie par un traitement anti-inflammatoire empêchant l’évolution ultérieure vers unefibrose irréversible. En effet l’inflammation pulmonaire évo-lue, mais de facon non linéaire, avec des phases d’accalmieet des périodes d’exacerbation, vers le développementd’une fibrose irréversible, altérant de facon définitive lafonction d’échanges gazeux des poumons. Malgré son intérêtpour le diagnostic de l’alvéolite, la fibroscopie bronchiqueet le LBA sont difficilement réalisables de facon répétéepour le suivi des malades. Il serait alors intéressant de dis-poser d’un paramètre biologique plus facilement accessiblepour le personnel soignant, et moins invasif pour le maladepour détecter cette inflammation et suivre son évolution aucours du temps ou en réponse à telle ou telle interventionthérapeutique.

En effet, la mesure du monoxyde d’azote dans l’air expiréprésente tous les avantages susmentionnés d’autant plusqu’elle s’avère efficace dans l’évaluation de l’inflammationpulmonaire. Au cours de la PID associée à la ScS, l’activationimmunitaire stimule la NOS inductible et déclenche uneforte production de NO. Les premières études analysantla fraction totale du NO expiré (FENO) [78—82] ont mis enévidence une augmentation de la FENO chez les patientssclérodermiques avec PID [78—81] ou même sans PID [82].L’augmentation du NO expiré était significativement liéeà la présence d’une alvéolite active évaluée par l’analysecellulaire du LBA [80].

Le modèle à deux compartiments permet de séparer leNO alvéolaire (CANO) du NO bronchique [83]. Nous [84] etd’autres équipes [85,86] ont trouvé que la CANO est augmen-tée chez les patients atteints de ScS comparativement auxvolontaires sains. L’augmentation de la CANO est associéeà l’alvéolite diagnostiquée par l’analyse cellulaire du LBA[87] et/ou par la tomodensitométrie pulmonaire [84—90].De plus, la CANO est corrélée à la sévérité de la PID [84],permettant d’identifier les patients ScS ayant un risqueélevé d’aggravation de la PID (diminution significative dela CVF ≤ 10 % ou de mortalité) [90]. En plus, la CANO estun excellent biomarqueur de la PID car nous avons mon-tré qu’elle est significativement associée à la capacité dessérums ScS à induire la prolifération des fibroblastes pul-monaires humains et sa conversion en myofibroblastes, unprocessus physiopathologique primordial dans l’évolution de


la PID vers la fibrose pulmonaire irréversible [91].En résumé, la mesure de la CANO permet d’orienter

les patients ScS ayant un risque élevé de PID qui pourront[


rioritairement être diagnostiqués par la TDM-HR [89].ans le suivi au long-terme de ces patients à risque, laANO dont la mesure est non invasive permet d’évaluer deacon itérative et précise l’inflammation alvéolaire afin deétecter les patients en périodes d’exacerbations qui pour-aient bénéficier des traitements précoces et intensifs parmmunosuppresseurs [92]. Bien que les résultats obtenus àartir des études cliniques soient encourageants, la placee cet examen dans l’exploration des atteintes pulmonaireses patients sclérodermiques n’est pas encore établie.es études multicentriques impliquant un grand nombree patients, tout comme une plus large diffusion de cetteechnique dans le milieu hospitalier, seront nécessairesour faire passer cet examen du domaine de la rechercheux EFR de routine dans la détection de l’inflammationlvéolaire et le suivi évolutif de la PID associée à laclérodermie systémique.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

éférences

[1] Jimenez SA, Derk CT. Following the molecular pathways towardan understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis. AnnIntern Med 2004;140:37—50.

[2] Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemicsclerosis, 1972—2002. Ann Rheum Dis 2007;66:940—4.

[3] Owens GR, Fino GJ, Herbert DL, Steen VD, Medsger Jr TA,Pennock BE, et al. Pulmonary function in progressive systemicsclerosis. Comparison of CREST syndrome variant with diffusescleroderma. Chest 1983;84:546—50.

[4] Schurawitzki H, Stiglbauer R, Graninger W, Herold C, Pölz-leitner D, Burghuber OC, et al. Interstitial lung disease inprogressive systemic sclerosis: high-resolution CT versus radio-graphy. Radiology 1990;176:755—9.

[5] Tamaki T, Mori S, Takehara K. Epidemiological study ofpatients with systemic sclerosis in Tokyo. Arch Dermatol Res1991;283:366—71.

[6] Vonk MC, Broers B, Heijdra YF, Ton E, Snijder R, van Dijk AP,et al. Systemic sclerosis and its pulmonary complications inThe Netherlands: an epidemiological study. Ann Rheum Dis2009;68:961—5.

[7] Garber SJ, Wells AU, duBois RM, Hansell DM. Enlarged mediasti-nal lymph nodes in the fibrosing alveolitis of systemic sclerosis.Br J Radiol 1992;65:983—6.

[8] Ooi GC, Mok MY, Tsang KW, Wong Y, Khong PL, Fung PC,et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. Acta Radiol2003;44:258—64.

[9] Goldin JG, Lynch DA, Strollo DC, Suh RD, Schraufnagel DE,Clements PJ, et al. High-resolution CT scan findings inpatients with symptomatic scleroderma-related interstitiallung disease. Chest 2008;134:358—67.

10] D’Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observa-tions in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight


1969;46:428—40.11] Weaver AL, Divertie MB, Titus JL. Pulmonary scleroderma. Dis

Chest 1968;54:490—8.


http://refhub.elsevier.com/S0761-8417(14)00119-9/sbref0005





























































































































































































































































































































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[

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[

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[

[

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[

[

[


12] Steen VD, Medsger Jr TA. Severe organ involvement in sys-temic sclerosis with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum2000;43:2437—44.

13] Sahhar J, Littlejohn G, Conron M. Fibrosing alveolitis in sys-temic sclerosis: the need for early screening and treatment.Intern Med J 2004;34:626—38.

14] Wells AU, Steen V, Valentini G. Pulmonary complications: oneof the most challenging complications of systemic sclerosis.Rheumatology (Oxford) 2009;48:iii40—4.

15] Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ,Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic scle-rosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med2008;177:1248—54.

16] Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger Jr TA. Severe res-trictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum1994;37:1283—9.

17] Steen VD, Lanz Jr JK, Conte C, Owens GR, Medsger Jr TA. The-rapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis. Aretrospective study. Arthritis Rheum 1994;37:1290—6.

18] Harrison NK, Glanville AR, Strickland B, Haslam PL, Corrin B,Addis BJ, et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis:the detection of early changes by thin section CT scan, bron-choalveolar lavage and 99mTc—DTPA clearance. Respir Med1989;83:403—14.

19] Arroliga AC, Podell DN, Matthay RA. Pulmonary manifestationsof scleroderma. J Thorac Imaging 1992;7:30—45.

20] Remy-Jardin M, Remy J, Wallaert B, Bataille D, HatronPY. Pulmonary involvement in progressive systemic sclerosis:sequential evaluation with CT, pulmonary function tests, andbronchoalveolar lavage. Radiology 1993;188:499—506.

21] Austin JH, Muller NL, Friedman P, Hansell DM, Naidich DP,Remy-Jardin M, et al. Glossary of terms for CT of the lungs:recommendations of the Nomenclature committee of the Flei-schner Society. Radiology 1996;200:327—31.

22] Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Nikolakopolou A, GohNS, Nicholson AG, et al. CT features of lung disease in patientswith systemic sclerosis: comparison with idiopathic pulmo-nary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia. Radiology2004;232:560—7.

23] Wells AU, Hansell DM, Corrin B, Harrison NK, Goldstraw P, BlackCM, et al. High resolution computed tomography as a predictorof lung histology in systemic sclerosis. Thorax 1992;47:738—42.

24] Kazerooni EA, Martinez FJ, Flint A, Jamadar DA, Gross BH, Spi-zarny DL, et al. Thin-section CT obtained at 10-mm incrementsversus limited three-level thin-section CT for idiopathic pul-monary fibrosis: correlation with pathologic scoring. AJR Am JRoentgenol 1997;169:977—83.

25] Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, Mastora I,Hachulla E, Lambert M, et al. High resolution computed tomo-graphy in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis.J Rheumatol 2006;33:1789—801.

26] Highland KB, Silver RM. New developments in sclerodermainterstitial lung disease. Curr Opin Rheumatol 2005;17:737—45.

27] Wells AU. High-resolution computed tomography and sclero-derma lung disease. Rheumatology (Oxford) 2008;47:v59—61.

28] Pellegrino R, Viegi V, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, CasaburiR, et al. Interpretative strategies for lung function tests. EurRespir J 2005;26:948—68.

29] Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, FurstDE, et al. Cyclophosphamide versus placebo in sclerodermalung disease. N Engl J Med 2006;354:2655—66.

30] King Jr TE, Safrin S, Starko KM, Brown KK, Noble PW, Raghu G,et al. Analyses of efficacy end points in a controlled trial of


interferon-gamma1b for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest2005;127:171—7.

31] Plastiras SC, Karadimitrakis SP, Ziakas PD, Vlachoyiannopou-los PG, Moutsopoulos HM, Tzelepis GE. Scleroderma lung:

[


initial forced vital capacity as predictor of pulmonary functiondecline. Arthritis Rheum 2006;55:598—602.

32] Khanna D, Seibold JR, Wells A, Distler O, Allanore Y, Denton C,et al. Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease:Lessons from Clinical Trials, Outcome Measures, and FutureStudy Design. Curr Rheumatol Rev 2010;6:138—44.

33] Gilson M, Zerkak D, Wipff J, Dusser D, Dinh-Xuan AT, Abitbol V,et al. Prognostic factors for lung function in systemic sclerosis:prospective study of 105 cases. Eur Respir J 2010;35:112—7.

34] Roughton FJ, Forster RE. Relative importance of diffusion andchemical reaction rates in determining rate of exchange ofgases in the human lung, with special reference to true dif-fusing capacity of pulmonary membrane and volume of bloodin the lung capillaries. J Appl Physiol 1957;11:290—302.

35] Steen VD, Graham G, Conte C, Owens G, Medsger Jr TA. Isola-ted diffusing capacity reduction in systemic sclerosis. ArthritisRheum 1992;35:765—70.

36] Steen V. Predictors of end stage lung disease in systemic scle-rosis. Ann Rheum Dis 2003;62:97—9.

37] Steen V, Medsger Jr TA. Predictors of isolated pulmonaryhypertension in patients with systemic sclerosis and limitedcutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003;48:516—22.

38] Chetta A, Aiello M, Foresi A, Marangio E, D’Ippolito R, Cas-tagnaro A, et al. Relationship between outcome measures ofsix-minute walk test and baseline lung function in patientswith interstitial lung disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis2001;18:170—5.

39] Villalba WO, Sampaio-Barros PD, Pereira MC, Cerqueira EM,Leme Jr CA, Marques-Neto JF, et al. Six-minute walk test forthe evaluation of pulmonary disease severity in sclerodermapatients. Chest 2007;131:217—22.

40] Garin MC, Highland KB, Silver RM, Strange C. Limitations tothe 6-minute walk test in interstitial lung disease and pul-monary hypertension in scleroderma. J Rheumatol 2009;36:330—6.

41] Buch MH, Denton CP, Furst DE, Guillevin L, Rubin LJ, WellsAU, et al. Submaximal exercise testing in the assessment ofinterstitial lung disease secondary to systemic sclerosis: repro-ducibility and correlations of the 6-min walk test. Ann RheumDis 2007;66:169—73.

42] Avouac J, Kowal-Bielecka O, Pittrow D, Huscher D, Behrens F,Denton CP, et al. Validation of the 6 min walk test accordingto the OMERACT filter: a systematic literature review by theEPOSS-OMERACT group. Ann Rheum Dis 2010;69:1360—3.

43] Schoindre Y, Meune C, Dinh-Xuan AT, Avouac J, Kahan A, Alla-nore Y. Lack of specificity of the 6-minute walk test as anoutcome measure for patients with systemic sclerosis. J Rheu-matol 2009;36:1481—5.

44] Kowal-Bielecka O, Kowal K, Highland KB, Silver RM. Bronchoal-veolar lavage fluid in scleroderma interstitial lung disease:technical aspects and clinical correlations: review of the lite-rature. Semin Arthritis Rheum 2010;40:73—88.

45] Silver RM, Miller KS, Kinsella MB, Smith EA, Schabel SI. Eva-luation and management of scleroderma lung disease usingbronchoalveolar lavage. Am J Med 1990;88:470—6.

46] Warrick JH, Bhalla M, Schabel SI, Silver RM. High resolutioncomputed tomography in early scleroderma lung disease. JRheumatol 1991;18:1520—8.

47] Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, Cullinan P, Haslam PL, BlackCM, et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis. Bronchoal-veolar lavage findings in relation to computed tomographicappearance. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:462—8.

48] Behr J, Vogelmeier C, Beinert T, Meurer M, Krombach F, KönigG, et al. Bronchoalveolar lavage for evaluation and manage-


ment of scleroderma disease of the lung. Am J Respir Crit CareMed 1996;154:400—6.

49] Witt C, Borges AC, John M, Fietze I, Baumann G, KrauseA. Pulmonary involvement in diffuse cutaneous systemic


























































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































INModele +

érod

[

[

[

[

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[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[



sclerosis: bronchoalveolar fluid granulocytosis predicts pro-gression of fibrosing alveolitis. Ann Rheum Dis 1999;58:635—40.

[50] Strange C, Bolster MB, Roth MD, Silver RM, Theodore A, GoldinJ, et al. Bronchoalveolar lavage and response to cyclophospha-mide in scleroderma interstitial lung disease. Am J Respir CritCare Med 2008;177:91—8.

[51] Gustafsson R, Fredens K, Nettelbladt O, Hällgren R. Eosi-nophil activation in systemic sclerosis. Arthritis Rheum1991;34:414—22.

[52] Wells AU, Hansell DM, Haslam PL, Rubens MB, Cailes J, BlackCM, et al. Bronchoalveolar lavage cellularity: lone cryptogenicfibrosing alveolitis compared with the fibrosing alveolitis of sys-temic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1474—82.

[53] White B, Moore WC, Wigley FM, Xiao HQ, Wise RA. Cyclophos-phamide is associated with pulmonary function and survivalbenefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann InternMed 2000;132:947—54.

[54] Schmidt K, Martinez-Gamboa L, Meier S, Witt C, Meisel C,Hanitsch LG, et al. Bronchoalveoloar lavage fluid cytokines andchemokines as markers and predictors for the outcome of inter-stitial lung disease in systemic sclerosis patients. Arthritis ResTher 2009;11:R111.

[55] Rossi GA, Bitterman PB, Rennard SI, Ferrans VJ, Crystal RG.Evidence for chronic inflammation as a component of theinterstitial lung disease associated with progressive systemicsclerosis. Am Rev Respir Dis 1985;131:612—7.

[56] White B. Interstitial lung disease in scleroderma. Rheum DisClin North Am 2003;29:371—90.

[57] Harrison NK, Myers AR, Corrin B, Soosay G, Dewar A, Black CM,et al. Structural features of interstitial lung disease in systemicsclerosis. Am Rev Respir Dis 1991;144:706—13.

[58] Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King Jr TE, Lynch DA, Nichol-son AG, et al. An official American Thoracic Society/EuropeanRespiratory Society statement: Update of the internationalmultidisciplinary classification of the idiopathic intersti-tial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733—48.

[59] Fujita J, Yoshinouchi T, Ohtsuki Y, Tokuda M, Yang Y, YamadoriI, et al. Non-specific interstitial pneumonia as pulmonary invol-vement of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2001;60:281—3.

[60] Kim DS, Yoo B, Lee JS, Kim EK, Lim CM, Lee SD, et al. The majorhistopathologic pattern of pulmonary fibrosis in sclerodermais nonspecific interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc DiffuseLung Dis 2002;19:121—7.

[61] Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, Colby TV, PolychronopoulosV, Pantelidis P, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveo-litis in patients with systemic sclerosis and their relationshipto outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1581—6.

[62] Takahashi H, Kuroki Y, Tanaka H, Saito T, Kurokawa K, Chiba H,et al. Serum levels of surfactant proteins A and D are usefulbiomarkers for interstitial lung disease in patients with pro-gressive systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:258—63.

[63] Hant FN, Ludwicka-Bradley A, Wang HJ, Li N, Elashoff R, Tash-kin DP, et al. Surfactant protein D and KL-6 as serum biomarkersof interstitial lung disease in patients with scleroderma. JRheumatol 2009;36:773—80.

[64] Asano Y, Ihn H, Yamane K, Yazawa N, Kubo M, Fujimoto M, et al.Clinical significance of surfactant protein D as a serum mar-ker for evaluating pulmonary fibrosis in patients with systemicsclerosis. Arthritis Rheum 2001;44:1363—9.

[65] Maeda M, Ichiki Y, Aoyama Y, Kitajima Y. Surfactant pro-tein D (SP-D) and systemic scleroderma (SSc). J Dermatol2001;28:467—74.

[66] Yanaba K, Hasegawa M, Hamaguchi Y, Fujimoto M, Takehara K,


Sato S. Longitudinal analysis of serum KL-6 levels in patientswith systemic sclerosis: association with the activity of pulmo-nary fibrosis. Clin Exp Rheumatol 2003;21:429—36.

[


67] Meyer O. Prognostic markers for systemic sclerosis. Joint BoneSpine 2006;73:490—4.

68] Castro SV, Jimenez SA. Biomarkers in systemic sclerosis. Bio-mark Med 2010;4:133—47.

69] Luzina IG, Tsymbalyuk N, Choi J, Hasday JD, Atamas SP.CCL18-stimulated upregulation of collagen production in lungfibroblasts requires Sp1 signaling and basal Smad3 activity. JCell Physiol 2006;206:221—8.

70] Prasse A, Pechkovsky DV, Toews GB, Jungraithmayr W, KollertF, Goldmann T, et al. A vicious circle of alveolar macrophagesand fibroblasts perpetuates pulmonary fibrosis via CCL18. AmJ Respir Crit Care Med 2006;173:781—92.

71] Kodera M, Hasegawa M, Komura K, Yanaba K, TakeharaK, Sato S. Serum pulmonary and activation-regulated che-mokine/CCL18 levels in patients with systemic sclerosis:a sensitive indicator of active pulmonary fibrosis. ArthritisRheum 2005;52:2889—96.

72] Prasse A, Pechkovsky DV, Toews GB, Schäfer M, Eggeling S, Lud-wig C, et al. CCL18 as an indicator of pulmonary fibrotic activityin idiopathic interstitial pneumonias and systemic sclerosis.Arthritis Rheum 2007;56:1685—93.

73] Tiev KP, Hua-Huy T, Kettaneh A, Gain M, Duong-Quy S, TolédanoC, et al. Serum CC chemokine ligand-18 predicts lung diseaseworsening in systemic sclerosis. Eur Respir J 2011;38:1355—60.

74] Kuryliszyn-Moskal A, Klimiuk PA, Sierakowski S. Soluble adhe-sion molecules (sVCAM-1, sE-selectin), vascular endothelialgrowth factor (VEGF) and endothelin-1 in patients with syste-mic sclerosis: relationship to organ systemic involvement. ClinRheumatol 2005;24:111—6.

75] Vancheeswaran R, Magoulas T, Efrat G, Wheeler-Jones C, OlsenI, Penny R, et al. Circulating endothelin-1 levels in systemicsclerosis subsets — a marker of fibrosis or vascular dysfunction?J Rheumatol 1994;21:1838—44.

76] Kumánovics G, Minier T, Radics J, Pálinkás L, Berki T, Czir-ják L. Comprehensive investigation of novel serum markersof pulmonary fibrosis associated with systemic sclerosis anddermato/polymyositis. Clin Exp Rheumatol 2008;26:414—20.

77] Wells AU, Rubens MB, du Bois RM, Hansell DM. Functionalimpairment in fibrosing alveolitis: relationship to reversibledisease on thin section computed tomography. Eur Respir J1997;10:280—5.

78] Fajac I, Kahan A, Menkès CJ, Dessanges JF, Dall’Ava-Santucci J,Dinh-Xuan AT. Increased nitric oxide in exhaled air in patientswith systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 1998;16:547—52.

79] Kharitonov SA, Cailes JB, Black CM, du Bois RM, BarnesPJ. Decreased nitric oxide in the exhaled air of patientswith systemic sclerosis with pulmonary hypertension. Thorax1997;52:1051—5.

80] Paredi P, Kharitonov SA, Loukides S, Pantelidis P, du Bois RM,Barnes PJ. Exhaled nitric oxide is increased in active fibrosingalveolitis. Chest 1999;115:1352—6.

81] Rolla G, Colagrande P, Scappaticci E, Chiavassa G, Dutto L,Cannizzo S, et al. Exhaled nitric oxide in systemic sclerosis:relationships with lung involvement and pulmonary hyperten-sion. J Rheumatol 2000;27:1693—8.

82] Moodley YP, Lalloo UG. Exhaled nitric oxide is elevated inpatients with progressive systemic sclerosis without interstitiallung disease. Chest 2001;119:1449—54.

83] Tsoukias NM, George SC. A two-compartment model of pul-monary nitric oxide exchange dynamics. J Appl Physiol (1985)1998;85:653—66.

84] Tiev KP, Cabane J, Aubourg F, Kettaneh A, Ziani M, MouthonL, et al. Severity of scleroderma lung disease is related toalveolar concentration of nitric oxide. Eur Respir J 2007;30:26—30.


85] Girgis RE, Gugnani MK, Abrams J, Mayes MD. Partitioning ofalveolar and conducting airway nitric oxide in scleroderma lungdisease. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1587—91.

















































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































INModele +P

8

[

[

[

[

[

[


86] Wuttge DM, Bozovic G, Hesselstrand R, Aronsson D, Bjermer L,Scheja A, et al. Increased alveolar nitric oxide in early systemicsclerosis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:S5—9.

87] Tiev KP, Hua-Huy T, Rivière S, Le-Dong NN, Febvre M, CabaneJ, et al. High alveolar concentration of nitric oxide is asso-ciated with alveolitis in scleroderma. Nitric Oxide 2013;28:65—70.

88] Tiev KP, Le-Dong NN, Duong-Quy S, Hua-Huy T, Cabane J, Dinh-Xuan AT. Exhaled nitric oxide, but not serum nitrite and nitrate,


is a marker of interstitial lung disease in systemic sclerosis.Nitric Oxide 2009;20:200—6.

89] Tiev KP, Coste J, Ziani M, Aubourg F, Cabane J, Dinh-Xuan AT.Diagnostic value of exhaled nitric oxide to detect interstitial

[


lung disease in systemic sclerosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse LungDis 2009;26:32—8.

90] Tiev KP, Hua-Huy T, Kettaneh A, Allanore Y, Le-Dong NN,Duong-Quy S, et al. Alveolar concentration of nitric oxide pre-dicts pulmonary function deterioration in scleroderma. Thorax2012;67:157—63.

91] Hua-Huy T, Tiev KP, Chéreau C, Duong-Quy S, Cabane J,Dinh-Xuan AT. Increased alveolar concentration of nitric oxideis related to serum-induced lung fibroblast proliferation in


patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2010;37:1680—7.92] Tiev KP, Rivière S, Hua-Huy T, Cabane J, Dinh-Xuan AT. Exhaled

NO predicts cyclophosphamide response in scleroderma-related lung disease. Nitric Oxide 2014;40:17—21.






























































































































































































































































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Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la