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Revue du Rhumatisme 76 (2009) 833–842
Mise au point
Interférons et maladies auto-immunes�
Interferons and autoimmune disorders
Olivier MeyerService de rhumatologie, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
Accepté le 2 avril 2009
ésumé
Le(s) interféron(s) (IFN) sont des cytokines ubiquitaires produites par toute cellule mononucléée en réponse à une infection virale à ADN ouRN. Les interférons sont classés en trois types : le type I non immun regroupant les interférons alpha leucocytaires, l’interféron bêta fibroblastique
t d’autres variétés, plus accessoires ; le type II ou immun constitué de l’interféron gamma est produit par les cellules NK et T essentiellement ;e type III regroupant les interférons lambda. À chaque type correspond un récepteur particulier et une voie de transduction du signal. Virus et
icroorganismes sont reconnus par les récepteurs Toll (TLR) membranaires et endosomaux. La fixation d’ADN ou d’ARN aux TLR endosomauxéclenche un signal qui chemine, par des voies de transduction, jusqu’à des molécules qui vont se fixer sur les promoteurs des gènes codantour les différents interférons ou ceux de l’IL1 et de TNF�. Les INF vont stimuler ou inhiber jusqu’à 300 gènes différents codant pour desrotéines intervenant dans la défense antivirale, l’inflammation, l’immunité adapatative, l’angiogénèse, etc. Les propriétés des interférons sonttilisées en thérapeutique pour traiter certaines infections virales (HCV, HBV, etc.), certaines maladies inflammatoires (scléroses en plaques etFN�, sclérodermies systémiques et IFN�) et en oncologie. Un excès de stimulation des voies des interférons a été démontré au cours du lupusystémique avec la mise en évidence, par l’étude des ARNm produits, d’une « signature » interféron. L’excès des produits d’apoptose (ADN-CpG,RN-U), par clairance insuffisante des particules apoptotiques, est à l’origine de cette stimulation des voies des interférons. De telles anomalies ont
galement été rencontrées au cours du syndrome de Sjögren primitif, des sclérodermies systémiques, des polymyosites et de certaines polyarthrites
humatoïdes. Des tentatives d’immunomodulation visant à freiner l’activité excessive des interférons sont en cours de réalisation dans le lupusystémique.2009 Société Francaise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
ots clés : Interféron alpha ; Interféron bêta ; Interféron gamma ; Immunité innée ; Maladie auto-immune ; Signature interféron
ty; Au
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eywords: Interferon alpha; Interferon beta; Interferon gamma; Innate immuni
. Introduction
L’interféron (IFN) a été découvert en 1957 et le rôle induc-eur des infections virales a orienté les recherches vers uneonction « protectrice » vis-à-vis des agents infectieux virauxARN [1]. D’autres fonctions ont ensuite été décrites telles que
’activité antitumorale, anti-inflammatoire, anti-angiogénique.l est vite apparu qu’il existait, non pas un, mais plusieursypes d’interférons qui constituent une famille ou classe de
� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article,ais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine
doi: 10.1016/j.rhum.2009.04.005).Adresse e-mail : [email protected].
séltefosa
169-8330/$ – see front matter © 2009 Société Francaise de Rhumatologie. Publié poi:10.1016/j.rhum.2009.04.005
toimmune disease; Interferon signature
ytokines. Actuellement les IFN sont considérés comme descteurs essentiels de l’immunité innée (IFN� et IFN�) et de’immunité adaptative (IFN�). Les voies des interférons sonte mieux en mieux appréhendées et s’avèrent activées danse nombreuses affections telles que les processus de défenseontre des infections virales ou bactériennes, certaines tumeursolides et hémopathies malignes. Ces voies d’activation sontgalement sollicitées dans certaines maladies auto-immunes :upus systémique, syndrome de Sjögren et plus récemment cer-aines polyarthrites rhumatoïdes de l’adulte, les polymyositest les sclérodermies systémiques [2]. Les connaissances sur les
onctions des interférons et le clonage des principaux d’entre euxnt été mis à profit pour traiter des affections où il est nécessaireoit de renforcer les voies interférons (hépatite C et B, traitementdjuvant antitumoral, traitement de certaines formes cliniquesar Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Tableau 1Principaux interférons.
Famille IFN Classe Gènes (fonctionnels) Récepteur Principales cellulesproductrices
I � 17 (13) IFNAR1IFNAR2
pDC
� 1 Fibroblastes et pDC�, �, �a
II (immun) � 1 IFNGR1IFNGR2
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III � 3 IFNLR1IL10R2
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estimée à 3 à 10 pg d’IFN par cellule en 24 heures, soit 200à 1000 fois plus que ce que peut produire tout autre typede cellules circulante. Ces interférons de type I se fixent sur
a INF seulement le porc ; INF seulement chez les ruminants.
e sclérose en plaques) soit, inversement, de bloquer l’actiones interférons (maladie lupique).
. Principaux interférons et origine cellulaire
Les IFN constituent une famille de protéines aux propriétésoisines, nombre d’entre elles partageant des parentées structu-ales assez proches en termes de composition en amino-acides.n classe les IFN en trois types (Tableau 1) :
le type I comprend, chez l’homme, les interférons alpha(IFN�) « leucocytaires » au nombre de 13, l’interféron bêta(IFN�) « fibroblastique » et accessoirement les IFN oméga(IFN�), epsilon (IFN�) et kappa (IFN�). Ces IFN de type Isont codés par 17 gènes non alléliques dépourvus d’intronssitués sur le chromosome 9 chez l’homme. Il s’agit de pro-téines non glycosylées de 160 à 200 acides aminés présentant30 à 55 % d’homologies entre elles. Chez l’homme, seull’IFN� et l’IFN� semblent spécifiques d’un tissu donné, toutesles cellules (et pas uniquement les leucocytes et les fibro-blastes) étant capables de produire les autres IFN de type I.Ainsi les cellules dendritiques, d’origine monocytaire, aprèsstimulation appropriée via des récepteurs de type Toll, TLR3ou TLR4, produisent surtout de l’IFN�1 et de l’IFN� (Fig. 1).L’IFN� est essentiellement produit par les cellules dendri-tiques de type plasmacytoïde (pDC) immatures qui exprimentsélectivement TLR7 et TLR9, récepteurs endosomaux pourl’ARN simple brin et l’ADN hypométhylé (CpG). Ce typede cellules se différencie des autres cellules présentatricesd’antigène, telles les cellules dendritiques macrophagiques
mDC, qui expriment préférentiellement TLR1, TLR2, TLR3et TLR8 et les monocytes qui expriment TLR1, TLR2, TLR4,TLR5 et TLR8. La production d’IFN�, majoritairement parles pDC, induit, six heures après stimulation, 60 % des gènesFsdmd
du transcriptome nouvellement induit. Cette production est
ig. 1. Les récepteurs Toll. Il s’agit de protéines transmembranaires situées,oit à la membrane cytoplasmique (TLR1, 2, 4, 5, 6, 10), soit à la membranees endosomes (TLR3, 7, 8 et 9). Les ligands naturels des TLR sont issus deicroorganismes (bactéries, parasites, virus à ARN ou ADN). La stimulation
es TLR 3, 4, 7 et 9 est à l’origine d’une production d’IFN�/�.
O. Meyer / Revue du Rhumati
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bdpllprstfictssddomaine cytosolic caspase recruitment domain (CARD) appeléRIG-1 ou MDA5 [5] (Fig. 3).
La transduction du signal à partir des récepteurs Toll faitintervenir, soit des protéines de jonction type MyD88 et TRAF6
ig. 2. Récepteurs de trois types d’interférons et protéines de transduction duignal.
un récepteur de surface ubiquitaire constitué de deux pro-téines transmembranaires IFN�R1 et IFN�R2, formant uncomplexe ternaire avec le ligand (Fig. 2) ;le type II comprend un seul représentant, l’IFN immun ougamma (IFN�), produit par les cellules NK et les lympho-cytes T. Il s’agit d’une protéine de 140 acides aminés, sansanalogie avec les IFN de type I. Il agit en se fixant sur unrécepteur différent des récepteurs des IFN type I : il s’agitd’un homodimère composé de deux sous-unités protéiquestransmembranaires IFN�R1 et IFN�R2, la première étantexprimée constitutivement sur toutes les cellules, la secondeétant fortement régulée et sur un spectre moins large de typescellulaires ;le type III est composé de trois IFN lambda (IFN�), aussiappelé IL28A, IL28B et IL29, coproduit avec l’IFN�, maisdont l’activité biologique passe par la fixation sur un récep-teur différent de celui des IFN de type I, composé égalementpar deux sous-unités protéiques transmenbranaires IFNLR1et IL10R2 (Fig. 2).
Les protéines des récepteurs IFN sont associées à deuxinases de la famille des JAK : JAK1 et TYK2 pour les IFNR deype I et III, JAK1 et JAK2 pour les IFN de type II. La transduc-ion du signal IFN passe par une cascade de phosphorylation de
rotéines de transduction telles que STAT1 et STAT2 et fait inter-enir des protéines régulatrices telles que IRF9 (IFN regulatoryactor 9) capables de se fixer sur le site ISRE (IFN stimulatedesponse element) dans la zone promotrice des gènes sensibles àFTR
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’action de l’IFN [3]. Un système régulateur complexe, au-delàu sujet traité dans cette mise au point concourt à stimuler ounhiber ces signaux.
. Inducteurs de production d’interférons
Outre les virus, diverses bactéries ou le lipopolysaccharideactérien (LPS) ont montré leur capacité à induire la pro-uction d’IFN de type I, certaines lectines mitogènes, telle lahytohémagglutinine (PHA) pour les lymphocytes T stimulanta production d’IFN de type II dit immun. À l’échelle molécu-aire ce sont les ARN double brin (ou leur composé synthétiqueoly(I).poly(C)) qui sont inducteurs d’IFN via la fixation sur leécepteur Toll 3 (TLR3) des endosomes. De même, l’ARN viralimple brin, via TLR7 et 8, et l’ADN viral ou bactérien hypomé-hylé via TLR9, sont de puissants inducteurs d’IFN. Le LPS sexe sur TLR4. D’autres glycoprotéines virales et divers autresomposants bactériens sont inducteurs par des mécanismes res-ant à préciser (Fig. 1). À côté des récepteurs Toll endosomaux,ensibles aux ARN et ADN viraux [4], d’autres récepteurs cyto-oliques sont également capables de fixer les ARN viraux et’induire la production d’IFN : il s’agit des hélicases portant un
ig. 3. Les deux voies d’activation de l’IFN : l’ARN viral induit l’activation desLR3 endosomaux ainsi que l’activation des Rig-like-helicases (RLH) appelésIG-1 et MDA5.
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TLR 5, 7, 8 et 9), soit TRIF (TLR 3/4) et des protéines deranscription de la famille des IRF (IFN regulatory factor),otamment ITRF3 pour TLR 3/4, RIG-1 et MDA-5, IRF7 pourLR 7/8/9 [6], IRF1 pour TLR9 dans les macrophages et les cel-
ules dendritiques macrophagiques (mDC). IRF5, dont plusieursravaux ont souligné l’implication de certains variants alléliquesvec le lupus systémique [7], intervient avec NFkB dans la trans-ription de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoiresTNF�, IL6, IL12p40). Son recrutement via l’activation de
yD88 suit une voie parallèle à celle de IRF1 sur les mDC etIRF7 sur les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) [8].
Il semble que la voie RIG-1 et MDA-5 soit essentielle poures IFN fibroblastiques et les IFN produits par les macrophagest les mDC alors que les voies des TLR sont celles impliquéesour le pDC [9].
Différents inhibiteurs des voies de TLR menant à la produc-ion d’IFN de type I et nommés ST2, SIGIRR, SARM et SGLSnt été identifiés [6,10].
. Effets biologiques des IFN
Les IFN induisent l’expression de plusieurs centaines deènes impliqués dans de nombreuses fonctions biologiques [11]els que la défense antivirale ou antibactérienne, l’apoptose, leycle cellulaire, l’inflammation et l’immunité innée, la réponsemmune adaptative. Certains de ces gènes sont régulés aussiien par les IFN de type I que de type II, alors que d’autres sontégulés seulement par l’un ou l’autre type. À titre d’exemple,e gène IRF1 (IFN-regulatory factor 1) est préférentiellementnduit par l’IFN� alors que le gène codant pour le facteur HIF-1hypoxia-inducible factor 1) est sélectivement induit par l’IFN�.es méthodes transcriptomiques d’amplification des ARN mes-agers sur des puces d’hybridation sont utilisées pour la misen évidence du profil d’activation génique induit par la pro-uction d’IFN par les cellules mononucléées circulantes auours de diverses situations pathologiques. On définit ainsi unesignature interféron » [12,13]. Cette « signature interféron »omprend notamment des gènes codant pour des cytokines etes chimiokines, des récepteurs membranaires, des protéines deransduction du signal, des facteurs de croissance ou d’apoptose,es protéines antimicrobiennes, des molécules d’adhésion, etc.,l’origine des propriétés biologiques des interférons.
.1. Activité antivirale et pro-apoptotique
Les interférons sont historiquement d’abord des induc-eurs d’effecteurs antivirus. On connaît au moins quatre voiesar lesquelles les IFN médient la réponse antivirus : la voiexGTPase, la voie de la 2′,5′-oligoadenylate-synthase dirigeant
a ribonucléase L, la voie protéinekinase A et la voie ISG15biquitine-like. La complexité de ces mécanismes d’actionépasse largement le cadre de cette revue [14]. Les IFNont à l’origine d’une voie d’apoptose passant par la pro-
uction de TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL).ette propriété contribue non seulement à l’activité antimicro-ienne des IFN [15], mais aussi à ses propriétés antitumorales16].slLm
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.2. Activités immunomodulatrices
.2.1. Les IFNα/βIls exercent de multiples effets directs et indirects sur
’immunité adaptative :
activation des DC avec expression augmentée des moléculesde classe I du complexe majeur d’histocomptabilité, des molé-cules de coactivation telles que CD40, CD80, CD86. Ilsinduisent la production de diverses chimiokines telles queCXCL8 (IL8), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP10), CXCL11 (I-TAC) et de leurs récepteurs, influencant l’adressage des DCdans les organes lymphoïdes périphériques et l’activation deslymphocytes T via la production par les mDC des cytokinesIL12, IL15, IL18, IL23 ;promotion de l’activité NK ;stimulation du développement des macrophages, leur activa-tion, l’expression de la NO synthase inductible ;promotion de la prolifération T directement ou indirecte-ment via l’induction d’IL15 par les cellules présentatricesd’antigène avec contribution à la maturation des Th1 ;activité pro-apoptotique et antiproliférative vis-à-vis deslymphocytes T (expression augmentée des molécules apop-totiques, activation des procaspases) ;promotion de la prolifération B via l’augmentation del’expression des cytokines BAFF (Blys) et APRIL par les DCainsi que la différenciation des plasmoblastes en plasmocytes,promotion de la permutation de classe des immunoglobu-lines ;activité anti-angiogénique et antiproliférative [17].
.2.2. L’INFγ
Il est produit durant la réponse immunitaire innée sous’influence des IFN �/� et de l’IL12 par les cellules dendri-iques (pDC et mDC). Les cellules productrices sont les cellulesK, NKT et Th1 cytotoxiques stimulées via leurs récepteurs’activation respectifs. La maturation des Th1, sous l’influencees IFN�, IFN�/�, IL12 et d’autres cytokines, telles IL27 etL23, amplifie la production d’IFN� en induisant l’activatione STAT4. L’IFN� stimule l’expression des TLR4 sur lesC immatures, augmentant leur réponse au LPS. L’IFN�
xerce une activité pro-apoptotique, rétablissant l’équilibree population T amplifiée par la stimulation antigénique.’IFN� induit l’expression du T-bet, facteur de transcriptionui promeut la commutation de classe d’immunoglobuline verses IgG2a (chez la souris) et antagonise l’action de l’IL4 sura commutation vers les IgG1 et les IgE. L’IFN� augmente’expression des molécules HLA de classe II et favorise laéponse ThCD4+. L’IFN� augmente aussi l’expression desolécules HLA de classe I, l’apprêtement de l’antigène et
a présentation. L’IFN� participe au recrutement des cellulesffectrices sur les sites inflammatoires par l’induction dehimiokines et de leurs récepteurs par les macrophages. L’IFN�
timule l’explosion oxydative des macrophages en favorisant’expression des enzymes iNOS et NADPH oxydase [1,18].’INF� renforce la stimulation de l’expression de BAFF par lesacrophages induite par le TGF�1 [19].
matisme 76 (2009) 833–842 837
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O. Meyer / Revue du Rhu
.3. Activité anti-angiogénique
L’INF� est à l’origine de la diminution du nombre de cellulesrogénitrices circulantes de cellules endothéliales observéesans le lupus systémique et de la capacité insuffisante desellules myéloïdes à se différencier en cellules angiogéniquesroduisant du VEGF et du hepatic growth factor (HGF) [20].
. Interférons et connectivites
L’implication de l’IFN dans les mécanismes pathogéniqueses connectivites a d’abord été démontrée au cours du lupusystémique (LES) et le paradigme a ensuite été étendu auxutres connectivites majeures : syndrome de Sjögren primitif,olymyosites, certaines formes de PR et les sclérodermies sys-émiques.
.1. Lupus systémique
.1.1. Principaux indices impliquant l’IFNα
Les indices démontrant la participation des IFN sont appa-us dès 1979 avec la mise en évidence de taux sériques élevés’IFN� chez les patients ayant un lupus systémique actif etltérieurement la caractérisation d’une forme sensible à la déna-uration acide d’IFN�. Les taux d’IFN� circulant sont corrélésux paramètres d’évolutivité du lupus : index SLEDAI, nombre’organes touchés, taux d’anti-ADN natif, hypocomplémenté-ie [21]. L’utilisation thérapeutique de l’IFN� s’accompagne
ouvent de la production d’autoanticorps, notamment antinu-léaires dans 30 à 60 % des cas, anti-ADN natif plus rarement10 % des cas) et de lupus clinique dans 1 % des cas environ. Ceshiffres sont loin de ceux observés pour les anticorps antithy-oïdiens (30 % d’anti-TPO, 15 % d’anti-TG) et des thyroïditesliniques, mais soulignent la propension de l’IFN� à induire desaladies auto-immunes.C’est au tournant de l’année 2000 que les mécanismes
onduisant à la production de quantité élevée d’IFN� ont étérécisés : ainsi a-t-il été montré que le sérum des patientsupiques contenait des complexes immuns constitués d’ADNu d’ARN inducteurs de production d’IFN� [18]. Les cellulesDC immatures ont été reconnues à l’origine de la production derandes quantités d’IFN� dans les tissus. L’IFN� est susceptible’induire la maturation des monocytes en cellules dendritiques22].
.1.2. IFNα et cellules dendritiques plasmocytoïdesLes cellules dendritiques circulantes productrices d’IFN�
ont diminuées dans le sang des lupus actifs, sans doute duait de leur mobilisation dans le tissu inflammatoire. Les tech-iques de puces à ADNc par RT-PCR quantitative permettant’analyser les ARN messagers codant pour les protéines desènes stimulés par l’IFN ont révélé un profil génique parti-ulier appelé « signature interféron » caractéristique des lupus
volutifs hématologiques rénaux ou neurologiques [23], en par-iculier dans les formes juvéniles. Certains gènes sont stimulést d’autres au contraire sont réprimés [12,13,24]. Ainsi, peu àeu l’IFN �/�, produit en majorité par les pDC immatures, s’estaelp
ig. 4. Modèle de sensibilisation à l’ADN endogène : l’ADN endogène fixe leeptide antimicrobien LL37 et la protéine nucléaire HMGB1 pour former unétéropolymère qui sera routé vers les endosomes.
mposé comme la cytokine à l’origine de l’excès d’autoanticorpsurant les poussées de lupus systémique. Les mécanismes à’origine de cette production élevée d’IFN sont sans doute àechercher dans l’excès des produits de l’apoptose avec libéra-ion de grandes quantités de molécules endogènes capables detimuler les récepteurs TLR 3, 4, 7, 8 et 9. Le défaut de clairancees produits de l’apoptose (déficit en DNAse circulante, absencee CRP et autres pentraxines), le déficit partiel ou total en fac-eurs du complément C4 ou C2, voire C1q qui solubilisent lesomplexes immuns, vont concourir à l’augmentation des taux’ADN ou de ribonucléoprotéines endogènes.
Dans des circonstances physiologiques l’ADN endogène n’aas accès au compartiment endosomal où se trouvent les TLRtimulés par l’ADN bactérien ou viral hypométhylé (ADN CpG)Fig. 4). L’ADN endogène comporte des séquences hypomé-hylées analogues à celles de l’ADN bactérien ou viral, ceui favorise une stimulation des TLR spécifiques. Par ailleurs,’ADN endogène peut fixer des protéines de type peptide anti-actérien LL37 (appelé aussi CAMP) relâchées par les cellulespithéliales endommagées ou secrétées par les polynucléaireseutrophiles sous forme d’une protéine appelée hCAP18 [25].L37 protège l’ADN de la dégradation extracellulaire et vaermettre l’accès de l’ADN endogène au compartiment endo-omal précoce formant avec l’ADN (isolé ou fixé aux anticorps
nti-ADN) et la protéine HMGB1 un complexe capté par lesndosomes des pDC [26] (Fig. 4). Cette captation emprunte soites radeaux lipidiques de membrane pour l’ADN libre fixé aueptide LL37, soit le récepteur Fc�RIIA si l’ADN est sous forme
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Fig. 5. Routage des autoantigènes ADN et ARN aux récepteurs TLR7 et TLR9eto
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ndosomaux des pDC (5A, 5B) et des lymphocytes B (5C, 5D, 5E) via les récep-eurs de surface FcγR qui fixent les complexes immuns ou le BCR anti-ADNu anti-ARN ou anti-IgG (facteur rhumatoïde).
e complexe immun IgG anti-ADN associé à LL37 et HMGB127]. Dans l’endosome, HMGB1 fixe le récepteur RAGEavorisant la persistance de l’ADN dans l’endosome précoceandis que l’ADN hypométhylé fixe TLR9 et l’active de faconrolongée.
Les ARN endogènes sont eux capables de stimuler les TLR7ndosomaux lorsqu’ils échappent à la dégradation extracellu-aire par les ARNases. C’est le cas des ARN riches en uridineu en uridine-guanine tels que les sn U-RNP [28] (Fig. 5). Les-RNP parviennent dans le compartiment endosomal soit viaes liposomes, soit sous forme de complexes immuns antigène-nticorps. Les lymphocytes B spécifiques des motifs portés pares U-RNP seront activés après fixation de l’antigène sur leécepteur B (BCR), signal renforcé par la stimulation de TLR7ar l’ARN. Chez la souris BxSB auto-immune porteuse de lautation Yaa, il existe une duplication du gène codant pourLR7 porté par le chromosome X avec translocation du fragmente chromosome X portant le gène TLR7 sur le chromosome Y. Il
n résulte une augmentation de l’expression de TLR7 qui pour-ait être à l’origine du phénotype lupique des souris males [29].’autres gènes, proches de celui de TLR7, semblent égalementontribuer à conférer le phénotype lupique [30].
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L’activation des pDC1 qui aboutit à une production de quan-ités élevées d’IFN� est régulée par un certain nombre deécepteurs, dont un récepteur lectinique de type C exprimé à laurface des pDC appelé blood DC antigen 2 (BDCA2). La stimu-ation de ce récepteur active la voie ITAM et aboutit à freiner laroduction d’IFN� par les pDC [27]. BDCA2 est moins expriméur les cellules mononucléées circulantes de patients lupiquesue chez les contrôles sains [31]. Il s’agit là de cibles poten-ielles à stimuler pour toute tentative de freiner la production’IFN� au cours du lupus systémique et d’autres connectivites.
.1.3. IFNα et autres cellules présentatrices d’antigèneLa production d’IFN� par les produits de l’apoptose, indé-
endamment de la stimulation des TLR a également étéémontrée. Ainsi l’ARN cytosolique, s’il porte un triphosphaten 5′, fixe et active les hélicases RIG-1 et MDR5 de la famille desOD like receptors (NLR) (Fig. 3). Ce mécanisme est opérantans les mDC et les macrophages et aboutit à stimuler la produc-ion d’IFN�. L’ADN double brin de structure B est capable detimuler la production de cytokines inflammatoires par un méca-isme indépendant des TLR ainsi que la production de moléculese costimulation sur les lymphocytes B. Il en résulte une plusorte présentation de l’antigène. La mort cellulaire programmée,ia le système Fas, induit, par un mécanisme indépendant desLR, une production d’IFN de type I et une stimulation de lym-hocytes T spécifiques des antigènes des particules d’apoptose.es cellules dendritiques qui répondent à cette stimulation sontorteuses de marqueurs lymphoïdes immatures B290–, sDCA–,D8– et après stimulation CD8+ le mécanisme supposé impliquees récepteurs non TLR, sensibles aux acides nucléiques tels quees NLR [9,32] (Fig. 3).
.1.4. Modèles à deux temps de l’induction par l’IFN α/βu lupus systémique
La phase initiale serait la conséquence d’une libération exces-ive de matériel apoptotique comprenant des acides nucléiquesADN, RNP) (Fig. 6). À l’origine de cette mort cellulaire, onait intervenir soit un agent infectieux, soit un agent physiqueUV), soit un autre stress cellulaire activant le system Fas/FasL.e matériel d’apoptose précoce est internalisé par des cellulesendritiques spécialisées ayant pour fonction de transporter leatériel antigénique et de produire de l’IFN �/� par un méca-
isme indépendant des TLR. Une fois le mécanisme initié,es cellules dendritiques activées par l’IFN �/� stimulent lesymphocytes T et B autoréactifs. L’IFN �/� peut également,irectement ou via la production de facteurs trophiques desymphocytes B (tel que BAFF), provoquer la prolifération, la
aturation et la survie des lymphocytes B autoréactifs, notam-ent ceux stimulés par l’engagement simultané de leur récepteur(BCR) et des TLR (Fig. 5C, D et E). Les premiers autoanti-
orps formés fixent l’antigène pour constituer des complexesmmuns à partir du matériel nucléoprotéique issu des phasesardives de l’apoptose (ou de la nécrose) cellulaire, initiant la
hase suivante TLR dépendante d’amplification : cette phasemplique l’internalisation des complexes immuns via les Fc�Res pDC et d’autres cellules dendritiques et la production accrue’IFN �/� ainsi qu’une stimulation B accrue. Il en résulte un
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Fig. 6. Modèle de la physiopathologie du LES évoluant en deux temps.
éritable cercle vicieux auto-entretenu, les complexes immunsournis par l’excès d’apoptose (apoptose tardive) entretenant uneroduction ininterrompue d’IFN �/�. L’IFN� est également pro-uit du fait de l’interaction positive avec l’IFN �/� de type I,articulièrement durant la phase tardive d’amplification.
.2. Autres connectivites
.2.1. Sjögren primitif (SSjP)Le syndrome de Sjögren primitif partage, avec le lupus
ystémique, un certain nombre de points communs : sex-atio, manifestations systémiques, hyperimmunoglobulinémie,roduction d’autoanticorps antinucléaires, en particulier anti-nRNP tels que les anti-SSA/Ro52 kD, hyperplasie lymphoïde
es organes cibles avec des quantités importantes de lympho-ytes B autoréactifs produisant localement des autoanticorps,lévation de la cytokine BAFF (Blys). . . (Fig. 7). Les travauxFig. 7. Modèle physiopathologique du syndrome de Sjögren primitif.
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écents ont mis l’accent sur l’importance des IFN et des voiesFN au cours du syndrome de Sjögren primitif avec des simili-udes qui ne sont pas sans rappeler les mécanismes observés auours du lupus systémique au point que certains ont pu qualifiere SSjP de « lupus localisé des glandes salivaires ».
Ainsi les études génétiques ont mis en lumière le rôle deertains gènes des voies IFN, telle l’association avec certainsolymorphismes du gène IRF5 [33] dont le transcrit pourrait sti-uler la production d’IFN�. Par immunohistochimie plusieurs
quipes ont montré, dans les glandes salivaires, la présence deellules plasmacytoïdes dendritiques (pDC) [34] et les analyseses ARN messagers ont montré la production locale d’IFN�.elon les études, les taux d’IFN� circulants sont ou ne sont pasonstamment élevés, contrairement à ce qui est observé dans leupus systémique. Ainsi a-t-il été montré une élévation du tauxirculant d’IFN� qui se majore à l’occasion d’un traitement partanercept [35]. La production, surtout locale, d’IFN� est stimu-ée par le matériel libéré par les cellules épithéliales apoptotiquest les complexes immuns formés localement (complexes RNPaits de Ro52 kD/SSA) via à la fois certains TLR et les récepteursc�RIIA des pDC. Le sérum de patients avec SSjP ne contientas de complexes immuns ADN anti-ADN et, seuls les anti-SSA± SSB) sont à l’origine de cet effet inducteur d’IFN�.
Les études de transcriptome à partir du tissu glandulaire sali-aire ont montré que de nombreux ARN messagers produits enuantité supérieure ou inférieure aux contrôles codaient poures protéines dont les gènes sont régulés par l’IFN �/� : unesignature IFN », analogue à celle trouvée dans les cellulesononucléées circulantes du lupus systémique, est donc présent
u sein du tissu inflammatoire salivaire [36]. Des constatationsnalogues ont également été faites à partir du transcriptome deonocytes circulants [37]. Le gène codant pour CXCL10 est
urexprimé. Il code pour une chimiokine dont le récepteur estorté par les lymphocytes T activés que l’on trouve en abondanceans le tissu salivaire des SSjP. De même le gène codant pourXCL12 (SDF-1) est-il surexprimé ; il code pour une chimio-ine qui fixe le récepteur CXCR3 présent pour les cellules pDCrésentatrices d’IFN� et CXCR4 présent sur les progéniteurs. Les cellules épithéliales des glandes salivaires, stimulées initro par un virus à ARN ou des ligands de TLR3, produisentes quantités élevées de BAFF (augmentation de l’ARNm et dea protéine). Cette augmentation est partiellement bloquée parn inhibiteur de l’IFN de type I, suggérant l’intervention, auoins partielle, de la voie des TLR/IFN dans cette production
e BAFF, cytokine importante dans la prolifération B, la dif-érenciation plasmocytaire et la production d’anticorps in situ38].
La production de particules apoptiques libère des quantitéslevées de snRNP, telles que celles portant la protéine Ro52 kDSS-A). L’IFN� augmente la production de Ro52 kD identifiéeomme une E3 ligase ayant des propriétés antiproliférative etro-apoptotique. Les études de biologie cellulaire ont montréue la translocation de Ro52 du cytoplasme vers le noyau, sous
’influence de l’IFN�, précédait la mort cellulaire [39]. Ro52 kDontribue à stimuler l’immunité innée par les macrophages [40].e nombre de cellules mononucléées du sang périphérique pro-uisant de l’IFN� chez les sujets souffrant de SSjP avec un
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hénomène de Raynaud est augmenté comparé aux contrôles41].
La synthèse de ces différents travaux expérimentaux aboutitctuellement à un schéma physiopathologique du SSjP voisin deelui développé pour le lupus systémique. Sous l’influence d’unacteur d’environnement stimulant l’immunité innée, tel un virusolonisant les cellules épithéliales glandulaires (EBV ?), celles-i vont produire de l’IFN de type I, exprimer des chimiokinest cytokines attirant les cellules inflammatoires, en particulieres pDC porteuses des récepteurs de chimiokines correspon-ants. Les cellules épithéliales, qui entrent en apoptose sous’influence de la stimulation par l’IFN�, vont produire des quan-ités élevées de matériel ribonucléique (snRNP SSA) à l’origine’une stimulation de la réponse adaptative T et B. La réponse Te traduit par une libération d’IFN� qui va augmenter encorea réponse interféron et celle des lymphocytes B autoréactifs.es derniers, stimulés par la production de BAFF issu des cel-
ules présentatrices d’antigène (mDC), vont produire localementes autoanticorps anti-SSA, mais aussi de l’IFN de type I sous’influence de la stimulation conjointe des TLR et des Fc�RIIa.l en résulte un renforcement de la production d’IFN� par lesDC. Les complexes immuns SSA-Ro52 kD/anti-SSA agissentomme des inducteurs endogènes d’IFN� et d’IL12 (qui induita production d’IFN� via STAT4), à l’origine d’un cercle vicieuxui entretient l’inflammation.
.2.2. Sclérodermies systémiquesLes interférons de types I et II ont des propriétés inhibitrices
e la synthèse du collagène in vivo et in vitro lorsqu’ils sontjoutés aux fibroblastes normaux ou sclérodermiques. Cette pro-riété est à l’origine de divers essais thérapeutiques, globalementeu encourageants, pour traiter les sclérodermies diffuses. Para-oxalement plusieurs observations de sclérodermie, induite parne cure d’IFN� pour hépatite C ou syndrome myéloprolifé-atif ou d’IFN� pour sclérose en plaques, ont été rapportées.ne étude du transcriptome des cellules blanches circulantese patients atteints de sclérodermie systémique a conclu à unemplification des ARN messagers codant pour quelques gènese la voie des interférons [42] sans que la « signature interfé-on » soit aussi typique que celle observée au cours des lupusystémiques.
Le sérum des sclérodermies systémiques avec anticorpsnti-topo-isomérase I (Scl70) induisent, sur les cellules mononu-léées sanguines normales, une production plus élevée d’IFN�ue les sérums de patients avec anticorps anticentromère. Laroduction est plus élevée chez les patients avec sclérodermiesiffuses et ceux avec une fibrose pulmonaire [43].
Parmi les gènes induits par l’interféron, l’IFi16 code pourne protéine présente en quantité dans le derme inflamma-oire et l’épiderme des lésions de sclérodermie. Cette protéineoue un rôle dans la prolifération des cellules endothéliales. Unnfiltrat de pDC1, CD123+ est mis en évidence en immuno-istochimie parmi les cellules infiltrant la peau sclérodermique
44]. Une étude de gènes candidats a montré l’augmentatione fréquence de certains variants alléliques de IRF5 dans lesclérodermies systémiques, avec une association significativevec la fibrose pulmonaire [45]. On a vu que IRF5 code pourpttp
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ne protéine de transduction sur la voie de cytokines pro-nflammatoires.
.2.3. DermatomyositesDivers myxovirus ont été incriminés à l’origine des derma-
omyosites. Les résultats publiés sont encore fragmentaires :’étude du transcriptome des cellules musculaires des dermato-
yosites a montré un profil IFN �/� et, en immunohistochimie,a protéine de résistance aux myxovirus codée par MxA, induitear l’IFN �/�, est présente dans les fibres musculaires péri-asciculaires et parfois les cellules capillaires. Des cellulesDC CD4+ sont présentes en nombre important dans le tissuusculaire.[46]. Rappelons que certains autoantigènes cibles
es anticorps anti-synthétases, observés spécifiquement au courses polymyosites, l’histidyl tRNA synthétase ou l’asparaginylRNA synthétase, associée aux fibroses pulmonaires intersti-ielles, ont une action chimiokine-like en se fixant sur lesécepteurs CCR5 des cellules dendritiques immatures des TH1out comme le virus VIH et les chimiokines telles MIP1α
CCL3), RANTES (CCL5), MCP2 (CCL8) [47]. Ainsi laélection d’un antigène du soi comme cible de la réponseutoanticorps peut être la conséquence de propriétés pro-nflammatoires (dont la stimulation de la production d’IFN), deet autoantigène lui-même.
.2.4. Polyarthrite rhumatoïdeIl apparaît de plus en plus clairement que la polyarthrite rhu-
atoïde (PR) de l’adulte est un syndrome : schématiquementn distingue d’une part des PR avec FR et ACPA / anti-CCPartageant un allèle de susceptibilité du gène PTPN22, por-euses de l’épitope partagé des allèles HLADRB1*, volontiersrosives, qui font intervenir le TNF� comme cytokine clé de’inflammation. D’autre part, il existe des PR séronégatives, nonrosives, plutôt DR3, chez lesquelles on retrouve une associa-ion avec certains allèles polymorphes des gènes IRF5 et STAT4odant pour des protéines de transduction intervenant notam-ent sur les voies IFN [48,49] et TRAF1 qui code pour une
rotéine régulatrice négative de la production de TNF� [50].es formes de PR se rapprochent ainsi plus d’une polyarthrite
upus-like ou Sjögren-like, impliquant l’intervention des IFN auours de la réaction inflammatoire. On retrouve ici la dicho-omie des maladies auto-immunes proposée par Banchereau etascual, opposant les maladies auto-immunes par excès d’IFN�t celles par excès de TNF� [51].
.2.5. Maladies auto-immunes diversesL’IFN �/� a des propriétés stimulantes ou inhibitrices dans
ifférentes maladies auto-immunes qui dépassent largement lehamp de la rhumatologie : citons le diabète insulinodépendante type I où il existe des modèles animaux très convaincantsmpliquant le rôle délétère des IFN de type I, mais aussi laclérose en plaques et son modèle animal d’encéphalite aiguëxpérimentale où l’IFN� est désormais proposé comme théra-
eutique des formes évoluant par poussées. Citons encore leshyroïdites, certaines anémies hémolytiques auto-immunes, cer-aines uvéites dont celle de la maladie de Behcet où l’IFN� estroposé pour traiter les poussées [18].
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.2.6. Gènes et produits des gènes des voies IFN eturveillance clinique
La découverte de la « signature interféron » par les méthodes’étude du transcriptome des cellules mononucléées circulantesu cours des lupus actifs, en particulier rénaux et neurologiques12] a amené certaines équipes à suivre longitudinalement le pro-l des ARN messagers et le taux sérique des protéines ayant unectivité cytokinique, chimiokinique, ou stimulant la croissanceellulaire. Ces dosages, à différents temps de la surveillance dealades souffrant de lupus systémique, ont pour but d’établir
e nouveaux biomarqueurs fiables de l’évolutivité de la mala-ie lupique. Les 81 sujets lupiques étudiés ont été répartis eneux groupes selon qu’ils avaient une « signature IFN » élevéeu peu élevée comparativement aux contrôles. Il existe une cor-élation positive avec les scores d’activité SLEDAI et SLAM-R.ependant, lorsque ces profils IFN ont été comparés aux dosages
ériques des chimiokines codées par des gènes « allumés » par’IFN, aucune différence significative de score de chimiokine n’au être observée entre les malades à profil IFN élevé et ceux àrofil IFN peu élevé. Cette discordance peut résulter d’une demi-ie courte des ARN messagers codant pour ces chimiokinest cytokines de la voie IFN, ou bien le site principal de syn-hèse de ces protéines est extravasculaire. La corrélation avec lescores cliniques SLEDAI ou SLAM-R est plus forte avec le scoreFN des protéines de fonction cytokinique qu’avec le score IFNes ARN messagers [52]. Les biomarqueurs protéiques (pro-éomiques) semblent donc plus intéressants en clinique que lesiomarqueurs « nucléiques » (transcriptomiques).
.2.7. IFN et immuno-intervention thérapeutiqueLes interférons de type I ont suscité de grandes satisfac-
ions comme traitement de diverses maladies virales (hépatiteHCV et à HBV, PAN macroscopique à HBV), hématologiquesalignes (syndrome myéloprolifératif, myélome multiple), neu-
ologiques (sclérose en plaques évoluant par poussées) etans l’uvéite grave de la maladie de Behcet. Les tentatives’immunomodulation visant à neutraliser les effets des IFN deype I sur la réaction inflammatoire sont encore balbutiantes,oit au stade expérimental dans des modèles animaux, soit enhase II du développement chez l’homme : citons quelques ten-atives, dans le lupus, avec un anticorps monoclonal anti-IFNα
eutralisant l’activité biologique [53]. Sont à l’étude des anti-orps monoclonaux stimulant les récepteurs BDCA2 et BDCA4ui inhibent la production d’IFN �/� par les cellules pDC [31].’autres tentatives d’immunomodulation s’attaquent à la voiees TLR7 ou 9 pour bloquer, à l’aide d’oligonucléotides de syn-hèse, la transduction des signaux aboutissant à la production’IFN de type I [54,55]. Des résultats expérimentaux encoura-eants ont été obtenus pour diminuer la gravité de l’atteinteénale lupique et prolonger la survie dans le modèle des souriséo-zélandaises F1(BxW).
La plus grande prudence reste de mise connaissant lesropriétés anti-infectieuses des IFN : un blocage trop strict
ourrait être contre-productif en augmentant les complicationsnfectieuses : ainsi les déficits génétiques en STAT1 (protéinee la voie des IFN de type I) font des infections graves et leséficits génétiques ou acquis en récepteur de l’IFN� souffrent[
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e tuberculose généralisée ou d’infection à mycobactériestypiques [56].
En conclusion, les interférons constituent une famille deytokines à la frontière de l’immunité innée et adaptative. Cesytokines, aux activités antivirales et pro-inflammatoires mul-iples, sont à l’origine de la modulation de plusieurs centaines deènes codant pour des molécules intervenant pour augmenter oureiner les mécanismes de l’inflammation. Ces mécanismes sontien démontrés en clinique, en particulier dans l’inflammationnduite par l’ADN ou l’ARN endogène, cibles des réponsesmmunes dans le lupus systémique et, à un degré moindre, leyndrome de Sjögren ou les sclérodermies systémiques diffuses.es thérapeutiques, ciblant les interférons �/� ou les protéineses voies interférons, sont à l’étude.
. Conflits d’intérêts
Les auteurs ne déclarent aucun conflits d’intérêts.
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