IRCUIT DU MEDICAMENT ET DES DISPOSITIFS MEDICAUX EN ... · INTRODUCTION Investigateur principal responsable de la gestion des ME selon les BPC(1) Partenariat du pharmacien dans la

CIRCUIT DU MEDICAMENT ET

DES DISPOSITIFS MEDICAUX

EN EXPERIMENTATION

1

Bénédicte DELUCA-BOSC

Pharmacien

Hôpital de la Timone, APHM

25 mai 2018

INTRODUCTION

Investigateur principal responsable de la gestion des ME

selon les BPC (1)

Partenariat du pharmacien dans la réalisation des essais

cliniques, notamment pour la détention, la

dispensation et la préparation des médicaments(2).

Le pharmacien a l’obligation de s’y soumettre, sa

responsabilité et sa compétence étant ainsi engagées.

Information préalable du pharmacien par le promoteur

obligatoire

Les acteurs des essais cliniques

(1) Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant

sur des médicaments à usage humain - JORF n°277 du 30 novembre 2006 (2) Loi n°2004-806 du 9 août 2004 du code de la santé publique– art.88 JORF 11 août 2004

LE PHARMACIEN :

RESPONSABILITÉS

Gestion du circuit du médicament expérimental

Développer un système qualité et documentaire efficace et à

jour afin d’élaborer une politique d’amélioration de la qualité et

de la sécurité dans la prise en charge médicamenteuse

conforme à l’arrêté du 06 Avril 2011 (3)


(9) Arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et aux médicaments

dans les établissements de santé.

LE PHARMACIEN :

RESPONSABILITÉS

Elaborer une politique managériale afin d’encadrer

l’équipe pharmaceutique dont il dispose (préparateurs en

pharmacie hospitalière, internes et externes en

pharmacie)

Veiller au maintien des connaissances et à la formation

régulière du personnel (formation initiale, réunions,

audits)

Veiller à l’entretien, à la maintenance et à la qualification

des appareils (isolateurs, sondes, etc.) ou zones

techniques (chambre froide, ZAC, etc.) utilisés en routine


EN AMONT DE LA RECHERCHE

LE ROLE DU PHARMACIEN HOSPITALIER DANS LES ESSAIS CLINIQUES

La faisabilité

La mise en place

EN AMONT DE LA RECHERCHE

Avant de définir le circuit du médicament expérimental le

pharmacien doit :

S’assurer de la faisabilité de l’étude (locaux, préparation)

Réaliser la visite de mise en place avec le promoteur ou son

représentant


LA FAISABILITÉ

En amont de la recherche

(4) Arrêté du 29 septembre 2010 fixant les conditions d'aménagement, d'équipement, d'entretien et de fonctionnement ainsi que

les qualifications nécessaires du personnel intervenant dans les lieux de recherches biomédicales devant faire l'objet d'une

autorisation selon l'article L. 1121-13 du code de la santé publique

Locaux

• Les recherches ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent (4)

En pratique, disposer d’une zone de stockage des ME et DME à accès restreint : espace spécifique, séparé du stock classique des médicaments référencés à la pharmacie

Équipements et matériel

• Matériel en quantité suffisante et adaptée (moyens de communication fonctionnels, mobilier adapté, papeterie…)

Moyens humains suffisants

LA FAISABILITÉ

Pour les essais « complexes » : nécessité

pour le pharmacien

• Stockage particulier et / ou volumineux

• Statut particulier du médicament

• Actes supplémentaires

• Avec préparation stérile ou non stérile

Information obligatoire du promoteur au pharmacien + DRC

• Envoi de courrier uniquement, avant validation des surcoûts

• Pré-visite


LA FAISABILITÉ : LA PRÉVISITE

Sélection des centres pouvant participer à la recherche

• Potentiel recrutement

• Moyens techniques (stockage, matériel…)

• Moyens humains

Permet au promoteur de s’informer sur le fonctionnement du

centre, de la pharmacie

Permet au pharmacien également d’analyser la faisabilité de

l’étude



Le pharmacien doit s’assurer de l’adéquation entre les

exigences requises par le promoteur en termes de conditions

de conservation des ME ou DME et les locaux de la

pharmacie.

Les modalités d’approvisionnement sont discutées

conjointement entre le pharmacien et le promoteur. Elles

doivent correspondre aux capacités de stockage et

d’équipement dont dispose la pharmacie.



Le pharmacien vérifie la pertinence et la faisabilité de la

préparation (stérile ou non stérile) à la pharmacie

Le pharmacien doit s’assurer que les locaux destinés à la

préparation des ME répondent aux conditions requises

par l’essai clinique et aux exigences règlementaires

spécifiques (exemple : MTI => mesures de confinement

dépendantes de la classe de l’OGM-médicament, autorisation

préalable requise).


LA MISE EN PLACE

Convention signée

AEC et avis positif du CPP

Attestation d’assurance de responsabilité civile

Mise en place commune avec l’investigateur ou séparément à

la pharmacie

• Selon les contraintes de chacun

• Selon la complexité du protocole


LA MISE EN PLACE

Réalisée par un représentant du promoteur : ARC le plus

souvent

Le promoteur présente l’étude (rationnel, critères, produit,

IWRS, EI attendus…)

Le pharmacien vérifie que le classeur pharmacie est complet

et informe le promoteur sur le fonctionnement du secteur

(horaires, personnel…)


LA MISE EN PLACE

Le pharmacien et le promoteur définissent :

• Les modalités de gestion du ME / DME

• La répartition des taches

• Le mode d’approvisionnement en ME et les délais

• Les documents à remplir (ordonnances, fiches de compta…)


LE CIRCUIT DU MEDICAMENT / DM

EXPERIMENTAL

LE ROLE DU PHARMACIEN HOSPITALIER DANS LES ESSAIS CLINIQUES

La réception

La détention

La préparation

La dispensation

Les retours

La destruction

LA COMMANDE

Commande initiale le plus souvent par le promoteur après la

mise en place (convention signée)

Réapprovisionnement automatique : le promoteur / le système

IVRS gère

Réapprovisionnement non automatique : fait par pharmacie

• Formulaire à remplir, spécifique étude, fourni par le sponsor

• Par système IVRS

• Attention, suivre la réception de la commande !

• Délais variables : 48h à 15 jours : A demander lors de la mise en

place ++

Commande via le logiciel institutionnel (produit non fourni mais

remboursé)

Le circuit du médicament expérimental

LA RÉCEPTION

Réception initiale qu’après signature de la convention et mise

en place pharmacie effectuée

= conformité de la livraison par rapport au bordereau de

livraison et au protocole, à température conforme

Arrivée du colis dans une zone définie / dédiée : zone de

réception

• Réception centrale de la pharmacie

• Directement remis au secteur essais cliniques


LA RÉCEPTION

1) Vérification du destinataire

2) Ouverture et arrêt de la sonde d’enregistrement (« temptale »,

« tag alert », « libéro »…)

• Selon les promoteurs et les transporteurs

• +/- précis

• Le plus souvent enregistreur usb : impression de la courbe requise

• Transporteurs réfrigérés avec sonde intégrée


LA RÉCEPTION

3) Mise à température contrôlée requise des produits

• Attention certains promoteurs expédient à température différente

de la température de conservation

• Disposer dans une zone temporaire en attendant le contrôle de la

conformité des produits : ne pas mélanger au stock avant contrôle


LA RÉCEPTION

4) Contrôle de la conformité qualitative et quantitative de la

livraison

• Identification de l’étude : à minima numéro de protocole sur le BL

• Vérification dans le dossier des modalités spécifiques de réception

et des produits devant être livrés

• Contrôle qualitatif et quantitatif du bon de livraison (produit,

dosage, lot, DP, nature et quantité, numéro de traitement )

• Vérification de l’intégrité des emballages

• Vérification de l’étiquetage par rapport au protocole (produit

déclaré dans l’étude: nom, dosage…) et par rapport à l’arrêté du 24

mai 2006 (5)

• Vérification de la courbe de température de transport imprimée


(5) Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l'étiquetage des médicaments expérimentaux

LA RÉCEPTION

5) Si déviation de température, livraison ou produit non

conforme : mettre en quarantaine en zone dédiée

• Préciser sur l’accusé de réception que la réception est non

conforme.

• Les traitements ne pourront être dispensés qu’après la levée écrite

de la quarantaine par le promoteur.


LA RÉCEPTION

6) Vérification de la fourniture et de la conformité du certificat de

libération de lot

Document règlementaire selon les BPC

Envoyé avec chaque commande ou au début de l’étude

Permet de garantir que le produit est fabriqué conformément aux

bonnes pratiques (6) et qu’il s’agit d’un lot expérimental

Certification par une personne qualifiée (pharmacien en France)

Contrôles qualité

Si manquant : demande à l’ARC

Vérifier le contenu du document fourni (7)


(6) ORF n°124 du 30 mai 2006 page 8052 texte n° 46 Décision du 26 mai 2006 modifiant l'arrêté du 10 mai 1995 modifié

relatif aux bonnes pratiques de fabrication

(7) articles R. 5124-57-1 à R. 5124-57-6 du code de la santé publique transposant l’article 13.3 de la directive

2001/20/CE

LA RÉCEPTION

7) Signature de l’AR + envoi selon modalités prévues à la

mise en place :

• Courrier : conserver l’original

• Fax : conserver confirmation

• IVRS (système vocal) : archiver confirmation

• IWRS (système web) : archiver confirmation

Les codes sont nominatifs et personnels.

Nombreux systèmes existants : almac, perceptive, clinphone,

endpoint…

Formation souvent requise, chronophage

8) +/- Enregistrement sur un registre des réceptions


LA RÉCEPTION

9) Formulaire de comptabilité à remplir = « log »

ou saisie sur le logiciel de gestion des essais

Log : modèle sponsor ou pharmacie (harmonisation)

Exemple


LA DÉTENTION

Dès réception, stockage dans un local adapté et sécurisé

A température contrôlée

Réfrigérateur ou chambre froide 2-8°C

Stockage ambiant à température contrôlée (stockeur, étagères…) 15-25°C

Congélateur -20°C +/-5

Congélateur -80°C +/-10

Ne pas mélanger les ME/DME avec le reste du stock : séparation chambre froide, compartiments congélateur


LA DÉTENTION

Température contrôlée par un système calibré

Sondes back up si possible

Calibration annuelle : certificats demandés

Courbes de températures imprimées et signées par un

pharmacien (intervalles réguliers à définir, ex : hebdomadaire)

Si relevé manuel : signature par un pharmacien

Copie des courbes par sponsor ou envoi PDF de date à date

ou attestation de bonne conservation


LA DÉTENTION

Un emplacement par essai clinique afin d’éviter les erreurs

(même sponsor, même molécule, numéros d’études similaires

: ex MSD MK3475-564, MK3475-629…)

Si stupéfiant : coffre requis

Si impossible, justifier d’un local ou espace isolé à accès

restreint ++


LA DÉTENTION

Séparer les retours patients / périmés en attente de

monitoring du reste du stock.

Prévoir local conséquent : quantités variables selon fréquence

monitoring (1/mois à 1/an)

Espace de stockage des colis en attente de retour au sponsor

après monitoring (départ rapide, dans la semaine

normalement)

Espace de stockage des traitements en attente d’autorisation

de destruction suite au monitoring (départ + long, dans la

semaine, le mois ou + )


LA DÉTENTION

Contrôle des péremptions

Mettre en place un système efficace

Inventaires réguliers de l’ensemble du stock

Inventaires tournants

Attention aux périmés de milieu de mois

Logiciel de gestion des stocks = le plus efficace


LA DÉTENTION

Mise en quarantaine

Disposer de zones de quarantaines à température contrôlée,

séparées du stock conforme

Si une partie du stock seulement est concerné (réception non

conforme, demande du sponsor)

Si tout le stock est concerné (excursion de température)

procédure de mise en quarantaine solide


LA DÉTENTION

Etiquetage et Ré-étiquetages demandés par le promoteur

Extension de péremption

Etiquetage (produit livré directement du fabricant)

Etiquetage : tout ME doit être étiqueté

Demander fourniture étiquettes

Voir mentions arrêté du 24 mai 2006 (8)

Faire un certificat d’étiquetage avec modèle d’étiquette +

signature du pharmacien responsable (double contrôle)


(8) Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l'étiquetage des médicaments expérimentaux

LA PRÉPARATION

Circuit de la préparation défini à la mise en place entre le

promoteur, le pharmacien, le service :

• Mise à disposition du produit,

• Mise à disposition du matériel (poches, seringues, aiguilles…)

• Modalités de fabrication

• Créneaux horaires, jours de fabrication

• Modalités de transport


LA PRÉPARATION

Rédaction d’un mode opératoire par le pharmacien suite à la mise en place, au regard des informations du manuel pharmacie, du protocole et de la présentation de mise en place

MO spécifique à chaque étude

Lu et signé par l’ensemble des intervenants dans le process

Ordonnance reçue à la pharmacie

Analyse de la prescription par rapport au protocole et au MO de préparation

Fiche de préparation remplie par le PPH ou l’interne

Validation des calculs, produits et matériel par le pharmacien

Validation des étiquettes


LA PRÉPARATION


Exemple étiquette

LA PRÉPARATION

Fiche de préparation

formatée par le pharmacien

(standardisée, évite les erreurs)

Préparation réalisée par

interne ou PPH (personnel

habilité au préalable)

Double contrôle par un autre

membre habilité du secteur

(interne, PPH, externe)


Fiche de préparation

LA PRÉPARATION

Libération de la

préparation par

un pharmacien

Exemple de grille


LA DISPENSATION

Aucune dispensation ne peut être effectuée sans que l’EC ne soit

ouvert (convention signée, mise en place effectuée, autorisations

règlementaires obtenues)

Dispensation nominative ou semi globale (dotation)


LA DISPENSATION

Dispensation nominative

Suite à la mise en place le pharmacien prépare une ordonnance

(standardisation) ou utilise celle proposée par le sponsor

Diffusion de l’ordonnance au TEC et PI de l’étude + modalités

spécifiques (délais, particularités de manipulation du produit…)


LA DISPENSATION


Patient hospitalisé ou ambulatoire

Directement au patient si accueil du public possible, avec conseil

pharmaceutique

Traitement remis au service contre signature (TEC, IDE,

Investigateur) + horodatage

Analyse de la conformité de l’ordonnance et validation de la

prescription par un membre habilité (interne, PPH, pharmacien)

Conformité par rapport au protocole

Conformité par rapport aux bonnes pratiques (cliniques, pharmacie

hospitalière)


LA DISPENSATION

Exemple de modèle

d’ordonnance


Protocole << --------------------------------------------------------------------------------------------------

>> PROMOTEUR N° Pharmacie :

LA DISPENSATION


Une fois la validation pharmaceutique effectuée, le personnel

habilité du secteur EC va récupérer le ou les traitement(s) à délivrer,

correspondant à la durée prescrite, dans le stock pharmacie.

Vérification que la quantité est suffisante

Et que la péremption est suffisamment longue pour couvrir la

période de dispensation + décalage autorisé par le protocole avant

la visite suivante


LA DISPENSATION


Inscription de la dispensation sur l’ordonnancier spécifique (ou

gestion logiciel informatique)

Partie pharmacie de l’ordonnance complétée

Identification des UT (numéro patient, visite, date de dispensation à

minima)

Double contrôle par un pharmacien / interne habilité

La personne qui récupère le traitement s’identifie + heure de

dispensation


LA DISPENSATION


Cas particulier d’utilisation d’un logiciel de prescription

(chimiothérapies)

• Saisie du protocole par le pharmacien sur le logiciel, validation par

un investigateur

• Vérification en + des annexes, hydratations

• Respect des RCP des différents produits si AMM

• Périodes de repos entre 2 administrations

• Administration tracée

• Anonymisation peut être demandée par le promoteur


LA DISPENSATION


Formulaire de comptabilité complété


Si réappro non auto : colonne balance + commande si besoin

LA DISPENSATION

Dispensation semi globale

= dotation pour besoins urgents

Peu d’études concernées

Réa, bloc opératoire

Mise en dotation d’une partie du stock

Renouvellement sur prescription nominative rétrospective

Vérifier que le produit administré correspond au produit mis en

dotation

Dispensation globale


RETOURS

Les retours doivent être stockés séparément du stock afin d’éviter les

erreurs

Attente monitoring ou clôture

Retours =retour patient ou retour = périmés, non utilisés (fin d’étude)


RETOURS

Retour d’un traitement périmé ou non utilisé

Sortie du stock et de la zone de température contrôlée

Comptabilité et traçabilité de la quantité, lot, DP

Commande si appro non automatique

Attention aux périmés de milieu de mois, gestion plus difficile


RETOURS

Retour d’un traitement per os par le patient

Le patient doit ramener lors de la visite tous les traitements qui lui ont

été remis à la visite précédente

Blisters, boites vides + UT restantes non prises

Remplissage carnet patient

Retour au plus tard lors de la dispensation suivante

Si possible contrôle avant la dispensation

Comptabilité par la pharmacie : vérification de l’observance

Classiquement 80 à 120 % observance acceptée


RETOURS

Retour d’un traitement injectable administré au patient

Permet de vérifier de la bonne administration du traitement

Pas de retours des cytotoxiques / cytostatiques utilisés : destruction

circuit spécifique en sortie d’isolateur

Pas de retour des aiguilles, seringues, poches : uniquement des

flacons

Permet également au moniteur de vérifier que le bon traitement a été

dispensé (étiquettes collées sur formulaire spécifique si pas de retour)

: surtout pour les essais en double aveugle


RETOURS

Formulaire de comptabilité complété


RETOUR PROMOTEUR

Monitoring de l’ARC promoteur ou clôture

Vérification des retours

Listing établi avec les traitements à retourner

Contrôle par le pharmacien

Colis préparé lors de la visite

Contact d’un transport par l’ARC promoteur

Paiement directement par le promoteur


RETOUR PROMOTEUR

Attention, établir un suivi des colis (date de dépôt, date de départ)

Le pharmacien est responsable des produits jusqu’à livraison au

destinataire

Rarement confirmation de la réception du colis

Peut être demandé en cas d’audit sponsor / inspection


RETOUR PROMOTEUR

Formulaire de comptabilité complété lors du départ du colis


DESTRUCTION SUR SITE

Destruction organisée par l’établissement

Prestataire

Incinération à 1200°C

Paiement en surcoûts (pas de surcout pour le retour promoteur)

Changement de prestataire fréquent (marchés publics) : mettre à jour

les documents



Après monitoring ou clôture, une autorisation de destruction écrite est

établie par l’ARC

Souvent longue à obtenir : stockage des retours en attente dans

l’espace de travail

Autorisation détaillée : produits, quantités, visites, lot, DP

L’autorisation doit être vérifiée avant de mettre en destruction :

nombreuses erreurs

Mise en tonnelet des produits (conteneurs homologués)

Ramassage planifié ou à la demande



Emission d’un certificat de mise en destruction par le pharmacien

• Inconvénient : traçabilité incomplète

• Avantage : rapide, fait immédiatement

Ou d’un certificat de destruction après confirmation de la

destruction

• Inconvénient : délai > 2 mois, relances fréquentes des promoteurs,

suivi nécessaire

• Avantage : traçabilité complète

Conserver des dossiers de destruction pour savoir quel produit

de quelle étude a été détruit dans quelle campagne



Formulaire de comptabilité complété avec la date de mise en tonnelet ou la date réelle de mise en destruction


CONCLUSION

Pharmacien

• Lien service, patient, promoteur, instances, DRCI

• Partenaire incontournable

• Expertise

• Rôle primordial dans les essais cliniques

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MERCI POUR VOTRE ATTENTION

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Documents

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