REGULATION DE LA GLYCEMIE1ère partie

Hélène CavéDépartement de Génétique, Hôpital Robert Debré

FACULTE DE MEDECINE

L2 – UE8Nutrition

REGULATION DE LA GLYCEMIEREGULATION DE LA GLYCEMIE

PROCESSUS GENERAUX DE CONVERSION D’ENERGIE

TRANSPORTEURS DU GLUCOSE

REGULATION HORMONALE DE LA GLYCEMIEL’insulineLe glucagonL’adrénaline

ROLE DU SYSTEME DIGESTIF

� > 90 % de de l’énergie est utilisée par les organes principaux

– Muscles squelettiques 30%

– Organes abdominaux (Foie) 25%

– Cerveau 20%

– Cœur 11%

� Augmentation locale pour circonstances physiologiques spécifiques

– Croissance (enfant)

– Absorption et digestion (appareil digestif, foie…)

– Exercice musculaire

LES BESOINS ENERGETIQUESLES BESOINS ENERGETIQUES

Cycle de

Krebs

RECUPERATION DE L’ENERGIE A PARTIR DES ALIMENTSRECUPERATION DE L’ENERGIE A PARTIR DES ALIMENTS

Aliments

Protéines LipidesSucres

(polysaccharides)

Acides aminés Glucose et autres sucres

Acides gras et glycérol

AcétylCoA

CoA

2 CO2

8 e-

Phosphorylationoxydative

O2

H20

ATPATP

Stade 1

Stade 2

Stade 3

LES RESOURCES ENERGETIQUES ENDOGENESLES RESOURCES ENERGETIQUES ENDOGENESRéserves d’un homme normal de 70 kgRéserves d’un homme normal de 70 kg

0

1672

0

100320

167

188

1880

0

1880

564300

250

1672

33

5016

334

Sang

Foie

Cerveau

Muscle

Tissu adipeux

Protéines mobilisables

TriglycéridesGlucose ou glycogène

Organes Énergie disponible (kJ)

HOMEOSTASIEHOMEOSTASIE

Etat d'équilibre intérieur d'un organisme face à des modifications du milieu extérieur

1er principe de dynamique du vivant = principe d'homéostasie

« un être vivant est un système homéostatique ou en homéostase »

ou

« les fonctions du vivant sont STABLES (résistantes à de petites perturbations) »

à jeun 0,7 à 1,1 g/l 4 à 6 mmol/l

en post prandial (2h) < 1,4 g/l < 8 mmol/l

LA GLYCEMIE NORMALELA GLYCEMIE NORMALE

[1 g/l = 5,5 mmol/l]

LES ENJEUXLES ENJEUX

� Limiter en per-prandial l’augmentation brutale du taux de glucose en favorisant capture, utilisation et stockage

� Maintenir en post-prandial un apport suffisant en glucose pour les tissus utilisant quasi exclusivement le glucose (Cerveau, érythrocytes

� S’adapter à des besoins énergétiques accrus (effort musculaire)

ABSORPTION(intestin)

� Sources exogènes(amidon,

diholosides)

PRODUCTION(foie)

�Sources endogènes glycogène,

néoglucogénèse(alanine, lactate,

glycérol)

CAPTURE et UTILISATION

(tissus périphériques)(rôle quantitatif

majeur du muscle)

LES EQUILIBRESLES EQUILIBRES

Hormone hypoglycémiante / Hormones hyperglycémiantes Insuline / Glucagon, Adrénaline

Glycolyse

Glycogénolyse

Néoglucogénèse

Glycogénogénèse

BESOIN D’ENERGIE

HYPOGLYCEMIEHYPERGLYCEMIE

LES VOIES METABOLIQUESLES VOIES METABOLIQUES

LE GLUCOSELE GLUCOSE

Echanges métaboliques entre muscle et foieEchanges métaboliques entre muscle et foie

ROLE CENTRAL DU FOIEROLE CENTRAL DU FOIE

GlucoseGlucose-6PGlycogène

Pyruvate

Lactate

Alanine

Glucose-6P

Alanine

Lactate

Pyruvate

Dégradation des protéines

Glycogène

Glucose-6 Phosphatase

LE GLUCOSELE GLUCOSE

LES TRANSPORTEURS DU GLUCOSELES TRANSPORTEURS DU GLUCOSE

� SGLT (Sodium Glucose Transporter)

� GLUTn (GLUcose transporter 1 à 5)

GLUT2

SGLT1

Enterocyte SangLumière intestinale

Glucose ���� G6P

Hexokinase (ubiquitaire), Km = 0.1 mM Glucokinase (Foie et Pancréas), Km = 10 mM

Transporteur Principale localisation tissulaire affinité/glucose ose transporté

GLUT1 ubiquitaire forte Glu, Gal

GLUT2 foie, pancréas, intestin, rein faible Glu, Gal, Fru

GLUT3 ubiquitaire forte Glu, Gal

GLUT4 muscle strié, tissus adipeux forte Glu

GLUT5 intestin très faible Fru

LES TRANSPORTEURS GLUTLES TRANSPORTEURS GLUT

REGULATION HORMONALE DE LA GLYCEMIEREGULATION HORMONALE DE LA GLYCEMIEInsuline et GlucagonInsuline et Glucagon

Le Pancréas Ilôts de Langherans

Anabolisme Catabolisme

Vésicule biliaire

Pancréas

Duodenum

Pancréasexocrine

Pancréas endocrine

Cellules βInsuline

Cellules αGlucagon

L’INSULINEL’INSULINE

Chromosome 11p15

NT NT B C C A NT

NT B C A NT

Gène

ARNm

Pré-pro-insuline

NT Région non traduite

intron

Séquence

signal

STRUCTURE DE L’INSULINESTRUCTURE DE L’INSULINE

STRUCTURE DE L’INSULINESTRUCTURE DE L’INSULINE

Pre-proinsuline

STRUCTURE DE L’INSULINESTRUCTURE DE L’INSULINE

Proinsuline

STRUCTURE DE L’INSULINESTRUCTURE DE L’INSULINE

Insuline

STRUCTURE DE L’INSULINESTRUCTURE DE L’INSULINE

Mutations observées dans des cas de diabète de la petite enfance

Stoy et al., PNAS 2007

SECRETION DSECRETION D’’INSULINEINSULINE

Le canal KLe canal K++ ATPATP--ddéépendantpendant

KIR6.2SUR1

Cellule ββββ du pancréas

SECRETION DSECRETION D’’INSULINEINSULINE

Le canal KLe canal K++ ATPATP--ddéépendantpendant

K+

ATPADP

Cellule ββββ du pancréas

LA SECRETION DLA SECRETION D’’INSULINE EST REGULEE PAR DIFFERENTS SUBSTRATSINSULINE EST REGULEE PAR DIFFERENTS SUBSTRATS

K+ATPADP

Glucose(>6mM)

GLUT2

Glucose

Glucose 6-PGlucokinase

Métabolisme

INSULINE

Ca++

Cellule ββββ du pancréas

Dépolarisation membranaire

Exocytose

canaux calciques dépendant du voltage

DIABETE PAR MUTATION DU CANAL KDIABETE PAR MUTATION DU CANAL K++

K+

ATPADP

Glucose(>6mM)

GLUT2

Glucose

Glucose 6-PGlucokinase

Métabolisme

INSULINE

Ca++

Cellule ββββ du pancréas

canaux calciques dépendant du voltage

X

ABCC8 (code SUR-1) c.4570 G>A (Val1523Met)

NBD: nucleotide binding domain

K+ATPADP

Glucose(>6mM)

GLUT2

Glucose

Glucose 6-PGlucokinase

Métabolisme

INSULINE

Ca++

Cellule ββββ du pancréas

Dépolarisation membranaire

Exocytose

canaux calciques dépendant du voltage

Sulfamides hypoglycémiants

DIABETE PAR MUTATION DU CANAL KDIABETE PAR MUTATION DU CANAL K++

Insuline � Sulfamides hypoglycémiants

Diabète mieux équilibré

DIABETE PAR MUTATION DU CANAL KDIABETE PAR MUTATION DU CANAL K++

L’INSULINE A DES EFFETS PLEIOTROPES L’INSULINE A DES EFFETS PLEIOTROPES

Effets sur la glycémieEffets sur la glycémie

Hyperglycémie

Insuline

Capture du glucoseLipogénèse

Arrêt de production du glucose

Glycogénogénèse

EFFETS PLEIOTROPES DE L’INSULINEEFFETS PLEIOTROPES DE L’INSULINE

Rôle de facteur de croissanceRôle de facteur de croissance

Hyperglycémie

Insuline

Toutescellules

Synthèse Protéique ����

Apoptose ����Expression

des gènes ���� ou ����

RECEPTEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASERECEPTEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE

Imgt.cines.fr

Domaine extra-cellulaireTrès glycosyléHomologies partielles

Domaine transmembranaire

Domaine intra-cytoplasmique

Domaines riches en Cys

Domaines TK

Environ 60 récepteurs - 20 sous-familles

Classe I Classe II Classe III(NB :quelques cas de Ser/Thr kinase)

Ligands polypeptidiques

Taniguchi et al., Nature reviews Molecular cell Biol 2006

RECEPTEUR DE L’INSULINERECEPTEUR DE L’INSULINE

IRS (IRS (InsulinInsulin--ReceptorReceptor substratessubstrates) )

Liaison Tyr-P

Régulation positive

Régulation négative

p85 P110

PKB/AKT

IRSIRS PP

INSINS

PPPP

PI3K

METABOLISME DU GLUCOSEBIOSYNTHESES (GLYCOGENE, LIPIDES, PROTEINES)EXPRESSION DES GENES

RECEPTEUR DE L’INSULINERECEPTEUR DE L’INSULINE

P

Insuline

VOIE DE LA PI3K/AKT

pip2pip3

PI3K

PDK1 PDK2

ProtProtééineine

P

ProtProtééineine

Cibles cellulaires

PDK : Phosphoinositide-dependent kinase

PKB/AKTP P

p85 P110IRSIRS PP

P

SIGNALISATION PI3KSIGNALISATION PI3K

PEPCKG6Pase

FASLP27KIP1

PI3KPI3K

PIP2

PIP3

PTEN

PKB/AKT GLUT4

translocation

Glycogène synthaseGSK3

MycCycline D1

FOXO

mdm2 BAD

METABOLISME

SURVIE CELLULAIRECYCLE CELLULAIRE

S6K4EBP

SYNTHESE PROTEIQUE

mTOR

PKB/AKT

PEPCKG6Pase

SIGNALISATION PI3KSIGNALISATION PI3K

PI3KPI3K

PIP2

PIP3

Insuline

Actif Inactif

IRE

(Insulin response element)

FOXO

IRE

FOXO

P

X

Néoglucogénèse Néoglucogénèse

X

Arrêt de production du glucose

14.3.3

PKB/AKT

SIGNALISATION PI3KSIGNALISATION PI3K

PI3KPI3K

PIP2

PIP3

Insuline

Active Inactive

P

Glycogénogénèse Glycogénogénèse

X

Glycogénogénèse

GSK3 GSK3

Glycogène synthase

Glycogène synthase Inactive (état basal)Active

P

Sos Grb2

p110

IRSIRSPP

PKB/AKT

IRSIRS PP

INSINS

PPPP

p85

PI3K

RAS

MAP-kinases

METABOLISME DU GLUCOSEBIOSYNTHESES (GLYCOGENE, LIPIDES, PROTEINES)EXPRESSION DES GENES

CROISSANCE ET DIFFERENTIATION CELLULAIRE

EXPRESSION DES GENES

RECEPTEUR DE L’INSULINERECEPTEUR DE L’INSULINE

RAF

SosGrb2

RECEPTEURS A INSULINERECEPTEURS A INSULINE

Voies relayant le signal : voie RAS

RASGTP

GDP

RAS GTP

MEK

ERK

ELK

RAS GDP

RAS GAP

Pi

Ny

Cycle de RAS

Cascade des MAP Kinases

MAPK

MAPKKK

MAPKK

Myc, …

Protéine

P

Protéine

P

IRS-1

INSINS

PP

Sos Grb2

p110

IRSIRSPP

PKB/AKT

translocationIRSIRS PP

INSINS

PP

GLUT4

PP

p85

PI3K

RAS

MAP-kinases

Glucose

METABOLISME DU GLUCOSEBIOSYNTHESES (GLYCOGENE, LIPIDES, PROTEINES)EXPRESSION DES GENES

CROISSANCE ET DIFFERENTIATION CELLULAIRE

TRANSPORT DU GLUCOSE

EXPRESSION DES GENES

RECEPTEUR DE L’INSULINERECEPTEUR DE L’INSULINE

ROLE DE L’INSULINEROLE DE L’INSULINE

L’insuline stimule la translocation de GLUT4 en surface de la cellule���� Transport de glucose augmenté dans le tissu adipeux et le muscle

Saltiel & Kahn, Nature 2001

Transport du glucoseTransport du glucose(tissu adipeux et muscle)(tissu adipeux et muscle)

Adipocytes transfectés par le gène GLUT4 fusionné à un gène codant pour une protéine fluorescente. Image en microscopie confocale

+ insuline

INSINS

INHIBITION DU RECEPTEUR A L’INSULINEINHIBITION DU RECEPTEUR A L’INSULINEDécouplage récepteur/IRSDécouplage récepteur/IRS

D’après Capeau, MS, 2003

IRSIRS P

PI3K

MAPK

Y-P

PP

Actions de l’insuline

INSINS

PP

IKKββββ

JNK

Sérine kinases

Y-OH

IRSIRS

PP

S-P

S-P

X

Actions de l’insuline

Tyrosine phosphatase

PTP1ββββ

IKKβ : IκB kinase catalytic subunit β

LE GLUCAGONLE GLUCAGON

PROGLUCAGON ET PEPTIDES DERIVESPROGLUCAGON ET PEPTIDES DERIVES

LE GLUCAGONLE GLUCAGONUne action sUne action séélective sur le foielective sur le foie

Augmente la production hépatique de glucoseDiminue la consommation hépatique du glucose

Pancréas (Cellules αααα)

GLUCAGON

Protéine kinase A (PKA)

Protéine kinase A (PKA)

Phosphorylase kinase A

Phosphorylase b

Phosphorylase kinase A

Phosphorylasea

GLYCOGENE � GLUCOSE

Production de glucose

Adenylatecyclase

AMPc

ααααββββγγγγ

GlucagonGlucagon

LE GLUCAGONLE GLUCAGONActivation de la glycogActivation de la glycogéénolyse hnolyse héépatiquepatique

LE GLUCAGONLE GLUCAGONInhibition de la glycolyse hInhibition de la glycolyse héépatiquepatique

Abondance de glucose

Manque de glucose

Fructose 6-phosphate(pas de PFK stimulée)

Fructose 6-phosphate

Fructose 2,6-bi phosphate

(Stimule la PFK)

Protéine kinase A (PKA)

Phosphoprotéine Phosphatase

Fructose 2,6-bi phosphate

GLYCOLYSE

PFK1

Arrêt de consommation

du glucose

Adenylatecyclase

AMPc

ααααββββγγγγ

GlucagonGlucagon

GLYCOLYSEINACTIVE

Production de glucose

Adenylatecyclase

AMPc

ααααββββγγγγ

GlucagonGlucagon

Noyau

CRE

(cAMP Response Element)

CREB

P

CREB

PKA

PEPCKG6Pase

LE GLUCAGONLE GLUCAGONRRéégulation gulation transcriptionnelletranscriptionnelle des gdes gèènes nes de la nde la nééoglucogenoglucogenèèse au cours du se au cours du jeunjeun