Mercredi 12 décembre 8h30-10h30Professeur CarelRonéotypeur : Anne-Claire LouvelRonéolecteur : Diane Brebant

Sémiologie de la puberté, différenciation sexuelle

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PLAN DU COURS :

I. Grandes étapes de la différenciation et du développement sexuel A. La détermination du sexe gonadiqueB. L’organisation de la gonadeC. Le rôle des différentes hormones lors de la différenciation sexuelle

II. Sémiologie des anomalies du développement sexuel A. Les anomalies du développement sexuel B. Techniques de mise en évidence d’un désordre du développement sexuelC. Démarche médicale en cas de désordre

III. Grandes orientations des troubles de la différenciation : A. Homme hypoviriliséB. Femme hypervirilisée

IV. La puberté : A. Développement pubertaire chez les fillesB. Développement pubertaire chez les garçonsC. Facteurs de variabilité de la survenue de la pubertéD. Pathologie de la puberté et mise en évidence de ces pathologies

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I. Grandes étapes de la différenciation et du développement sexuel

a) La détermination du sexe gonadique :

La détermination du sexe gonadique est une étape fondamentale de la différenciation sexuelle. Au cours de cette différenciation, la gonade primitive peut évoluer selon 2 grandes orientations :

L’orientation testiculaire : grâce à l’expression du gène SRY, situé sur le chromosome Y, et le gène SOX9 sur un chromosome autosome. Ce dernier est normalement réprimé. Lors de l’expression de SRY, il est activé et induit une différenciation testiculaire. Dans certaines anomalies, ce gène s’active sans SRY. Il y a donc différenciation de la gonade sans SRY. Cela donne des hommes avec un génotype XX.

Orientation ovarienne : longtemps considérée par défaut (partiellement vrai), on sait aujourd’hui que le gène FOXL2 joue un rôle dans le développement ovarien des gonades. Il permet de maintenir la structure ovarienne. S’il y a défaut de l’expression de ce gène, la gonade régresse et se réoriente vers une différenciation testiculaire.

La détermination du sexe se fait selon une cascade d’événements qui permet la différenciation et le maintien de la gonade mature. La différenciation sexuelle est donc le résultat de l’expression de gènes au cours de la vie fœtale. Au cours de chaque étape de cette différenciation, il peut exister des défauts génétiques.

b) L’organisation gonadique :

Il existe différentes cellules au sein de la gonade :- Cellules sécrétrices stéroïdes- Cellules germinales - Cellules précurseurs de support

Il existe une organisation géographique de la gonade : chaque type de cellules est retrouvé dans un endroit précis de la gonade.

Les gonades s’organisent en un double contingent cellulaire :Chez l’homme : organisation en cordons, tubes séminifères

- Les cellules de Leydig entre les tubes séminifères qui produisent la testostérone- Les cellules de Sertoli parsemées dans les tubes séminifères qui produisent les

hormones anti-mullerienne (AMH ou MIS) et l’inhibine B.Chez la femme : organisation en follicules

- Cellules germinales au centre- Cellules de la thèque autour

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c) Le rôle des différentes hormones lors de la différenciation :

La cellule de Leydig a un rôle essentiel dans la différenciation sexuelle mâle. Elle permet la synthèse de la testostérone. D’abord, une protéine StAR importe du cholestérol dans la cellule. Puis des enzymes stéroidogènes sythétisent des corticoïdes ou de la testostérone. Un défaut de ces enzymes peut donner des maladies qui altèrent la différenciation sexuelle ou la sécrétion hormonale.

La testostérone est sécrétée sous forme d’une pro-hormone, et n’agit pas directement sur les cellules cibles. Elle est transformée par la 5α-réductase en dihydrotestostérone, ce qui lui permet d’avoir une plus forte affinité avec son récepteur. Le récetpeur LH, qui stimule la sécrétion de testéostérone, est un partenaire important de la différenciation sexuelle. Il est exprimé sur les cellules de Leydig et possède une dualité avec l’hCG. En effet, ce récepteur a deux ligands naturels : l’hCG et la LH. Lors de l’évolution, quand la gonade est différenciée, l’hCG active ce récepteur qui stimule la production de testostérone, qui va agir sur les tissus cibles. Puis, lorsqu’il n’y a plus de sécrétion de hCG, la LH prend le relai. Cette dualité du récepteur est utilisée dans plusieurs situations :

- Dans les tumeurs à hCG, formée au cours de la vie embryonnaire. Ces tumeurs sécrétent de l’hCG, ce qui provoque chez l’homme, une puberté précoce.

- En thérapeutique : l’hCG (1/2vie longue) stimule les cellules de Leydig et permet de traiter l’hypogonadisme.

Une fois produite, la testostérone exerce plusieurs actions sur les organes génitaux (OG). Elle agit sur des récepteurs nucléaires. Les récepteurs fixent en majorité la DHT. Exemples de pathologies : l’absence de récepteurs aux androgènes provoque un désordre de la différenciation sexuelle, une absence de la 5α-réductase également. (Pour ceux que ca intéresse, le prof a conseillé un livre « Middle Sex » qui est un témoignage d’un américain ayant un désordre de différenciation sexuelle).

La testostérone permet un développement des canaux de Wolff, la différenciation du sinus urogénital, la différenciation des organes génitaux externes ainsi que la maturation sexuelle pubertaire.

La gonade existe au départ à l’état indifférencié. Elle présente un double système avec les canaux de Wolff et les canaux de Müller. L’évolution de ce double système est gouvernée par les sécrétions gonadiques. Lors d’une orientation testiculaire, l’AMH fait régresser les canaux de Müller qui disparaissent. L’AMH a une action paracrine : elle est produite par la gonade et agit sur le canal juste à côté. Conséquence: lorsque deux gonades ne se différencient pas de la même façon (avec par exemple une gonade 46XY et une 45X), on peut observer une dysgénésie

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asymétrique avec un testicule fonctionnel et de l’autre côté, une bandelette fibreuse avec un canal de Müller qui ne régresse pas ainsi que la formation d’un hémi-utérus. La testostérone sécrétée permet de différencier les canaux de Wolff en canaux excréteurs, épididyme, vésicules séminales et canal déférent. La dihydrotestostérone différencie le sinus urogénital en pénis et scrotum. La distance ano-génitale, observée en postnatal, est grande.

Lors de l’une orientation ovarienne, l’absence d’AMH permet de différencier les canaux de Müller en trompes, utérus et 2/3 supérieurs du vagin. L’absence de testostérone permet de faire régresser les canaux de Wolff. L’absence de dihydrotestostérone est responsable de la différenciation du sinus urogénital en clitoris et en petites et grandes lèvres. La distance ano-génitale est très courte.

La différenciation sexuelle réalisée, la descente testiculaire nécessite des mécanismes hormonaux . Ces mécanismes s’appuient sur l’intervention des couples ligand-récepteur : Insulin-like factor 3 (INSL3) et son récepteur RXFP2, ainsi que sur le couple Androgènes-Récepteur (Hormone anti-Mullerienne ; Calcitonin gene-related peptide (CGRP) & nerf génitofémoral)Le testicule différencié est accroché par deux ligaments : le ligament suspenseur cranial et le ligament gubernaculum. Les hormones citées plus haut agissent sur ces deux ligaments permettant la descente du testicule. L’INSL3 agit sur le gubernaculum alors que la testostérone agit sur le ligament suspenseur cranial. Un déplacement des forces des ligaments par l’action de ces hormones permet la descente testiculaire.

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Lorsque la descente testiculaire est achevée, le gubernaculum permet de fixer le testicule à la peau. Pathologie : La cryptorchidie est l’absence de descente testiculaire d’un ou deux testicule(s).

II. Sémiologie des anomalies du développement sexuel

a) Les anomalies du développement sexuel variées :

Il existe de nombreuses causes à la présence d’une anomalie de la différenciation sexuelle. Il est d’ailleurs probable que dans quelques années, lorsqu’un médecin constatera une anomalie de cette différenciation, il demande une analyse génique pour connaître la véritable cause du problème. Ce n’est pas encore le cas aujourd’hui.

b) Techniques de mise en évidence d’un désordre de la différenciation sexuelle

Certaines anomalies de la différenciation peuvent être repérées en période antenatale : soit par une analyse du caryotype, soit à l’échographie. En échographie, on observe une discordance entre le sexe chromosomique et celui que l’on observe morphologiquement. Mais le plus fréquent reste de repérer ces anomalies à l’examen postnatal. La couleur et la forme des gonades, la mesure du bougeon génital, le nombre d’orifices, ainsi que la distance anogénitale sont des signes cliniques qui permettent d’orienter vers certains types d’anomalies.

c) La démarche médicale en cas de désordre :

La démarche médicale auprès de ces désordre consiste à évaluer le risque d'insuffisance surrénalienne néonatale (défaut de 21-hydroxylase qui provoque un excès de testostérone et un défaut de cortisol et d’aldostérone). Il faut être très vigilant sur la déclaration d’un sexe qui risque d'être remis en cause ultérieurement. Pour les parents, cela est difficile à comprendre : il faut bannir certains termes (hermaphrodisme, ambiguïté, pénis, clitoris, testicules, ovaires) et utiliser préférentiellement des termes neutres (anomalie de la différenciation sexuelle, bourgeon génital, gonades). Un désordre de différenciation a des implications en termes d'identité de genre : on ne sait pas très bien comment mais il y a un rôle de l'exposition du cerveau à la testostérone en période ante et peri-natale et une sensibilité à l'hormone différente selon le genre de l’individu.

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III. Grandes orientations des troubles de la différenciation :

Il faut toujours palper les gonades pour s’orienter sur une étiologie.

a) A rechercher chez un homme hypovirilisé :

b) A rechercher chez une femme virilisée :

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99% des cas

Echo, IRM Défaut de fabrication

/!\ à l’insuffisance surrénalienne

Se renseigner sur les ATCD coté maternels

Fait l’objet d’un dépistage néo-natal

IV. La puberté

La puberté se définit comme l’ensemble des phénomènes maturatifs amenant l’individu à un stade de développement permettant la reproduction. C’est une période de transition entre l’enfance et l’âge adulte. Elle est marquée par l’apparition des caractères sexuels secondaires, une fertilité acquise, un pic de croissance pubertaire, et une période de transformation psychologique. Petit rappel : la sécrétion des hormones gonadotropes est pulsatile.

a) Développement pubertaire chez les filles :

Le développement pubertaire normal des filles se décrit en :- 5 stades pour le développement pubaire : stade P- 5 stades pour le développement mammaire : stade S

Le début de la puberté clinique est marqué par le stade S2 qui correspond au début du développement des seins. Il faut faire attention car les femmes et jeunes filles ont tendance à donner la date de leurs premières règles quand on leur demande quand elles ont commencé leur puberté, ils faut donc s’assurer de la validité de la date qu’elle renseigne.La puberté normale a lieu entre 8 et 13 ans, la moyenne étant de 10 ans et demi. On parle de puberté précoce si elle survient avant 8 ans et de puberté tardive si elle survient après 13 ans. En général, entre deux stades, il se passe 6 mois. Les premières règles arrivent le plus souvent 2 à 3 ans après le début du stade S2. On parle de premières règles avancées si les règles débutent avant 10ans et de premières règles retardées si elles surviennent après 15,5 ans. Les stades P décrivant la pilosité pubienne évoluent, le plus souvent, en parallèle des stades S, ou sont légèrement en retard. La pilosité se développe sous l’effet des androgènes surrénaliens et ovariens. L’évolution de la puberté est dépendante de la LH. Même à un stade pubertaire précoce, la sécrétion de LH suit un rythme nyctéméral. Puis, au fur et à mesure de la puberté, il y a amplification de cette sécrétion.

b) Développement pubertaire normal : garçons

Le développement pubertaire normal des garçons se décrit en :- 5 stades pour le développement des testicules : stades G- 5 stades pour le développement de la pilosité : stades P

Le début de la puberté clinique est marqué par le stade G2, correspondant au début du développement des testicules. On dit que la puberté a commencé si la taille des testicules excède 25x15 mm, soit 3 ml. La puberté normale a lieu entre 9,5 et 14 ans, la moyenne étant de 11,5 ans. On parle de puberté précoce si la puberté commence avant 9,5 ans et de puberté tardive si elle survient après 14 ans. En général, entre deux stades, il se passe 6 mois. Les stades P évoluent en

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général en retard par rapport aux stades G. La pilosité pubienne se développe sous l’effet des androgènes surrénaliens et testiculaires. Le pic de croissance pubertaire permet un gain statural total. Il est de :

- 20 - 25 cm chez les filles soit 7 cm / an. - 25 - 28 cm chez les garçons soit 9 cm / an.

Le pic de croissance pubertaire d'autant plus important que la puberté est précoce. Les gens ayant eu une puberté précoce et ceux ayant eu une puberté plutôt tardive ont donc une taille relativement proche. Chez les garçons, le pic de croissance est relativement tardif dans la puberté : il survient en majorité lors du stade III ou IV tandis que chez les filles il survient plus lors des stades II ou III. La croissance pubertaire commence d'abord par les membres puis le tronc, puis les pieds s’arrêtent de grandir avant que l’individu prenne sa taille définitive.

c) Facteurs de variabilité de la survenue de la puberté :

La survenue de la puberté est régie par des facteurs intrinsèques et des facteurs extrinsèques. Ces facteurs modulent le timing de la puberté.

Causes extérieures : dépôt adipeux, croissance précoce, adoption, lésion hypothalamique, stéroïdes sexuels, perturbations endocrines, présence du père biologique à la maison pour les filles.

Causes propres au sujet : dépôt adipeux (surtout chez la fille), croissance précoce, gènes

d) Pathologies de la puberté & mise en évidence de ces pathologies:

Aménorrhée primaire = pas de règles à 15,5 ansA l’interrogatoire, se renseigner sur une éventuelle consanguinité ou des antécédents familiaux similaires.Questionner la patiente sur la présence ou non de puberté :

impubérisme (S1 ou S2) défaut de développement de la puberté Développement pubertaire normal (S4 ou S5) Anomalie de développement de

l'utérus? Retard pubertaire simple ?

A l’examen, qui doit être systématique lors d’une aménorrhée primaire : examen clinique général : recueil systématique de signes concernant la croissance et

le développement depuis la naissance analyse de la courbe de croissance, poids taille, IMC examen clinique général par appareil (recherche de signes morphologiques en

particulier)Ces différentes observations peuvent orienter vers un syndrome de Turner, par exemple.

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Du point de vue biologique, il faut doser la FSH, la LH, et l’estradiol. Le résultat du dosage est à interpréter selon l’âge de la patiente.

Si le dosage est normal pour l’âge, cela oriente vers un défaut du développement de l’appareil génital

Si la FSH est élevée et l’estradiol bas, avec une LH variable, on s’orientera plus vers un trouble périphérique : l’insuffisance ovarienne primitive, dont le diagnostic n °1 est le syndrome de Turner (caryotype 45, X)

Si la FSH est normale ou basse, avec une LH normale ou basse et des estradiol bas, cela indique davantage un hypogonadisme central. De nombreux diagnostics sont alors possibles : en général ce sont des pathologies génétiques, le syndrome de Kallmann, parfois une tumeur hypothalamique ou alors une pathologie générale, une anorexie…

Enfin, du point de vue radiologique, l’échographie pelvienne est surtout utile en cas de suspicion de défaut de développement de l'appareil génital (aplasie utérine, syndrome de Rokitansky ou de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser). Sinon, on mesure le développement utérin. L’échographie a peu de valeur pour analyser le développement ovarien. L’IRM cérébrale peut être utile si on suspecte une pathologie hypothalamo-hypophysaire en lien avec un trouble de la puberté.

Puberté précoce Retard pubertaire

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